王亞楠，鄭鵬遠(yuǎn)

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 河南鄭州 450014)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種微需氧、呈S型或弧形彎曲的革蘭氏陰性桿菌，由Marshall和Warren［1］二人于1982年首次發(fā)現(xiàn)。幽門螺桿菌是慢性胃炎、消化性潰瘍［2］、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT)［3］的主要致病因子，是胃癌的一類致病因子，并且還與胃腸道外疾病如缺鐵性貧血(IDA)［4］、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)［5］等相關(guān)。Hp在口腔中很早就被檢測(cè)出，因?qū)ζ渥饔靡恢贝嬖跔?zhēng)議，未受到重視。當(dāng)前全球推薦的一線及常用的胃內(nèi)Hp治療方案常不能獲得滿意的根除效果，口腔Hp再次受到重視，但是其對(duì)胃內(nèi)Hp的影響仍存在爭(zhēng)議。

1 口腔Hp的分離及證實(shí)

1989年，Krajden等［6］從一位胃內(nèi)Hp陽(yáng)性患者的牙菌斑中分離培養(yǎng)出Hp，這是首次從口腔中證實(shí)幽門螺桿菌的存在，F(xiàn)erguson等［7］通過(guò)分離培養(yǎng)的方法首次證實(shí)在唾液中具有生存能力的Hp，為Hp的口-口傳播提供了依據(jù)。Suzuki［8］使用電子顯微鏡、PCR、尿素酶試驗(yàn)等方法檢測(cè)牙髓根管內(nèi)組織發(fā)現(xiàn)Hp，提出被感染的牙髓根管可能是Hp的定植地及潛在傳染源，即Hp是長(zhǎng)期定植口腔并導(dǎo)致口腔疾病(如口臭、齲齒、牙周炎等)，而并不是單純的“過(guò)路菌”;但 Al-Ahmad等［9］通過(guò)PCR技術(shù)檢測(cè)15名胃部感染Hp的患者口腔牙菌斑中Hp，僅在一名患者牙菌斑中檢測(cè)到Hp，但通過(guò)培養(yǎng)技術(shù)并未在此陽(yáng)性樣本中培養(yǎng)出Hp，提示Hp可能是一種獨(dú)立于口腔狀態(tài)的“暫居菌”;2010年，Song等通過(guò)PCR［10］檢測(cè)42名患者胃內(nèi)及口腔多部位Hp，胃內(nèi)Hp陽(yáng)性率為26.2%，牙菌斑、磨牙、前磨牙、切牙、唾液中 Hp陽(yáng)性率分別為:97%、82%、64%、59%、55%，提示Hp在口腔內(nèi)存在并呈一定的分布規(guī)律;雖已證實(shí)口腔中存在Hp，但它所扮演的角色還未被完全證實(shí)。

2 口腔內(nèi)Hp與胃內(nèi)Hp的同源性

自口腔Hp被發(fā)現(xiàn)至今，眾多的研究從分子水平證實(shí)口腔與胃內(nèi)Hp的同源性。1989年，Shames等［11］對(duì)8名患者胃部和牙菌斑的Hp進(jìn)行了分離培養(yǎng)和限制性內(nèi)切酶分析，發(fā)現(xiàn)三個(gè)牙菌斑菌落中的一個(gè)其限制性內(nèi)切酶實(shí)驗(yàn)的帶型與胃組織切片培養(yǎng)菌落的帶型一致;2005年，侯海玲等人［12］證實(shí)口腔Hp與胃內(nèi)Hp呈現(xiàn)相同的單鏈構(gòu)象，且兩處的Hp16SrDNAV1區(qū)基因型一致率高達(dá)95.8%～100%，提示口腔與胃內(nèi)Hp有一定同源性;Momtaz［13］通過(guò)PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者口腔，胃內(nèi)及糞中的Hp基因有很大的相似性，提示糞-口傳播可能是Hp傳播的一個(gè)主要途徑，并且口腔可以作為Hp的儲(chǔ)蓄地。然而，Lukesˇ等［14］用 PCR 檢測(cè)同一患者口咽部和胃內(nèi)Hp的CagA和VacA基因發(fā)現(xiàn)，兩部位Hp屬于不同的菌株，可能是在同一個(gè)患者體內(nèi)存在多種基因型的Hp或口腔內(nèi)Hp與胃內(nèi)Hp不存在同源性。所以口腔內(nèi)與胃內(nèi)Hp是否屬于同一菌株目前存在爭(zhēng)議。

3 口腔Hp對(duì)胃內(nèi)Hp的影響

3.1 口腔Hp感染與胃內(nèi)Hp感染的相關(guān)性 Zou等人［15］對(duì)近2年的研究進(jìn)行Meta分析，提示口腔內(nèi)Hp陽(yáng)性率在胃內(nèi)Hp陽(yáng)性組為45.0%，比胃內(nèi)Hp陰性組的23.9%高，有胃腸道疾病的患者與無(wú)胃腸道疾病的患者口腔 Hp陽(yáng)性率分別為44.8%，13.2%;Agarwal［16］與Morales-Espinosa 等人［17］通過(guò)研究得出類似的結(jié)果，提示Hp相關(guān)的胃腸道疾病的患者口腔中可能存在Hp定植，有必要對(duì)有胃食管癥狀并且口腔內(nèi)Hp陽(yáng)性患者及時(shí)進(jìn)行根除Hp治療;推測(cè)口腔內(nèi)Hp與胃內(nèi)Hp相關(guān)性的原因是口腔中的Hp可通過(guò)吞咽運(yùn)動(dòng)隨唾液和食物不斷地送入胃中并定植，胃和食管的逆蠕動(dòng)亦可將胃內(nèi)Hp伴隨脫落的胃上皮不斷地反流入口腔，胃和口腔兩個(gè)Hp定居地的細(xì)菌可存在交叉感染，所以正規(guī)的抗Hp治療有必要聯(lián)合口腔潔治。Zou等［15］研究發(fā)現(xiàn)雖然不同的Hp檢測(cè)方法敏感性有差異，因?yàn)榭谇粌?nèi)微生物種類繁多，有些微生物的基因型與Hp的檢測(cè)基因型相似，因交叉反應(yīng)使PCR在檢測(cè)口腔Hp時(shí)敏感性較高，但是并不影響口腔Hp陽(yáng)性率在胃內(nèi)Hp陽(yáng)性患者均高于在胃部Hp陰性患者的結(jié)果。鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科使用HPS法(幽門螺旋桿菌唾液測(cè)定試劑盒)對(duì)初次來(lái)院內(nèi)進(jìn)行尿素呼氣試驗(yàn)的98名患者，使用13C-或14C-UBT對(duì)胃內(nèi)Hp檢測(cè)，用HPS板進(jìn)行口腔唾液中 Hp的檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組患者口腔Hp陽(yáng)性率比較(n，%)

表1結(jié)果提示胃內(nèi)Hp的感染與口腔Hp的感染存在一定的相關(guān)性，但是有些胃內(nèi)Hp陽(yáng)性患者口腔中卻未檢測(cè)到Hp，而胃內(nèi)Hp陰性患者口中有檢測(cè)到Hp的現(xiàn)象，可能口腔與胃內(nèi)Hp的感染是獨(dú)立存在的，口腔僅是作為一個(gè)傳播通路，或口腔中Hp是由胃內(nèi)Hp反流入口。而Chitsazi［18］用RUT方法檢測(cè)胃內(nèi)Hp陽(yáng)性患者口腔內(nèi)Hp陽(yáng)性率為31.8%，而胃內(nèi)陰性者為36.4%，提示口腔與胃內(nèi)Hp感染狀態(tài)不存在相關(guān)性，口腔Hp的檢測(cè)不能作為診斷胃內(nèi)Hp感染的初步輔助診斷?？梢钥闯觯谇粌?nèi)Hp感染與胃內(nèi)Hp感染關(guān)系存在爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 口腔Hp對(duì)根除胃內(nèi)Hp的影響 Miyabayashi等［19］人研究發(fā)現(xiàn)，口腔內(nèi)Hp陰性及陽(yáng)性兩組均經(jīng)正規(guī)抗Hp治療4周后的胃內(nèi)Hp根除率分別為91.6%、52.1%，而2年后胃內(nèi)根除率分別是 95.8%、69.5%;2011年，胡伏蓮等［20］人對(duì)Hp根除治療失敗至少2次或以上的104例患者研究發(fā)現(xiàn)，加用口腔潔治的患者組比僅使用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)的患者組胃內(nèi)Hp根除率提高13.4%，提示口腔內(nèi)Hp的存在對(duì)胃內(nèi)Hp的根除率存在一定的影響，但為何對(duì)胃內(nèi)Hp的長(zhǎng)期根除率影響更顯著?所以對(duì)胃內(nèi)Hp陽(yáng)性或者經(jīng)過(guò)多次正規(guī)治療仍根除失敗的患者，檢測(cè)及治療口腔Hp有其重要性及積極的臨床意義。然而，有相反論證［21］提出胃內(nèi)Hp的根除率與正常牙齒、齲齒、牙垢指數(shù)、牙周炎及口腔衛(wèi)生狀況均無(wú)關(guān);Karczewska等［22］發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)Hp被根除后的口腔Hp陽(yáng)性患者，六個(gè)月后胃內(nèi)仍未再感染Hp，提示口腔Hp對(duì)胃內(nèi)Hp的根除及再?gòu)?fù)發(fā)意義不大;口腔Hp的清除是否可以提高胃內(nèi)Hp的清除率尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)。

4 口腔幽門螺桿菌的檢測(cè)及治療方法

4.1 口腔幽門螺桿菌的檢測(cè) 臨床上常用的胃內(nèi)Hp的檢測(cè)方法較多，可分為侵入性及非侵入性兩大類;而口腔內(nèi)定植的可產(chǎn)生尿素酶的細(xì)菌種類繁多，所以快速尿素酶試驗(yàn)容易產(chǎn)生假陽(yáng)性;口腔中細(xì)菌群落較多，分離Hp較困難，所以細(xì)菌培養(yǎng)耗時(shí)較長(zhǎng)且陽(yáng)性率低;血清抗體檢測(cè)及糞便抗原檢測(cè)方法均不能反映口腔Hp情況;組織學(xué)檢測(cè)方法陽(yáng)性率低;尿素呼氣試驗(yàn)不宜在口腔操作;PCR檢測(cè)方法價(jià)格較昂貴，敏感性高，易導(dǎo)致假陽(yáng)性。目前臨床常用檢測(cè)口腔中Hp的方法主要是幽門螺桿菌唾液測(cè)定試劑盒(H.Pylori Saliva Test，HPS)，HPS 法［23］是采用干化學(xué)法及膠體金技術(shù)相結(jié)合的原理，自然界中很多細(xì)菌都能合成尿素酶，雖然各種細(xì)菌的尿素酶都是由α，β亞單位組成，但是不同細(xì)菌產(chǎn)生的尿素酶其空間構(gòu)象及位置各不相同［24，25］，HPS利用這個(gè)特點(diǎn)可避免由于口腔內(nèi)其他產(chǎn)尿素酶細(xì)菌的存在而產(chǎn)生假陽(yáng)性的檢測(cè)結(jié)果。Wang等人［26］用13C-UBT和HPS分別檢測(cè)胃內(nèi)及口腔Hp發(fā)現(xiàn)口腔和胃內(nèi)Hp陽(yáng)性狀態(tài)雖不完全一致，但是有較好的符合度(66.92%)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為87.95%，是臨床上值得進(jìn)一步驗(yàn)證的一種新的非侵入性口腔中Hp感染診斷方法。Bago等［27］對(duì)經(jīng)抗Hp治療而未聯(lián)合口腔潔治的患者，用HPS和13C-UBT分別檢測(cè)治療后口腔和胃內(nèi) Hp，檢出率分別為75.97%、34.11%，兩者的符合度較差，提示對(duì)復(fù)查的病人不可使用HPS法代替尿素呼氣試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)胃內(nèi)Hp感染狀態(tài)，但是對(duì)胃內(nèi)仍未根除的患者，有必要同時(shí)檢測(cè)口腔Hp，以提高根除率及降低再感染率。

4.2 口腔幽門螺桿菌的治療方法 Bago等［27］對(duì)56名胃內(nèi)Hp陽(yáng)性的牙周炎患者用PCR檢測(cè)口腔Hp，陽(yáng)性率為41.1%，正規(guī)根除Hp治療后，口腔Hp檢出率為0%，胃內(nèi) Hp 根除率為78.3%;但 Ozel等人［28］對(duì)68名患者行正規(guī)的胃內(nèi)Hp根除治療后，胃內(nèi)Hp根除率為83%，而口腔牙菌斑內(nèi)Hp根除率為0%，兩者得出相反結(jié)論。全身用藥效果不佳的原因［29］可能是牙菌斑微生物具有獨(dú)特的“生物膜”結(jié)構(gòu)，藥物不易侵入，Hp能借此逃避抗生素的殺滅，并且藥物在唾液中的濃度較低，故全身用藥對(duì)其作用甚微，定植于牙菌斑中的Hp可釋放入唾液中，通過(guò)吞咽進(jìn)入胃內(nèi)并導(dǎo)致胃內(nèi)Hp的再感染。鑒于全身用藥效果不佳，口腔局部Hp防治可能是必要的;葉國(guó)欽［30］將研制的多聚賴氨酸與甘油單月硅酸酯的復(fù)合體(L-GMI)配置的漱口液或者口腔噴霧劑用于治療Hp，治療2周結(jié)束后經(jīng)2次HPS檢測(cè)，治療組105例中86例(81.9l%)轉(zhuǎn)陰，對(duì)照組45例中無(wú)1例轉(zhuǎn)陰;口腔Hp防治必須采用綜合處理的方法，包括口腔潔治、牙周基礎(chǔ)治療、口腔局部殺菌、口腔衛(wèi)生保健等，控制牙菌斑的形成及清除口腔中Hp，才有可能達(dá)到根除Hp的目的。但是，何種藥物或者方案才可真正有效地清除口腔內(nèi)Hp，提高胃內(nèi)Hp的根除率并減少其復(fù)發(fā)率?專業(yè)口腔潔治和日?？谇蛔o(hù)理及漱口液是否可以有效清除口腔Hp，還有待進(jìn)行更多研究。

4.3 幽門螺桿菌的家庭聚集現(xiàn)象 Hp的傳播途徑雖然并未完全清楚，但是口-口傳播途徑被更多的人接受，所以周圍環(huán)境及口腔衛(wèi)生對(duì)Hp的傳播起到一定的作用，而這種傳播途徑更容易出現(xiàn)家庭聚集現(xiàn)象。有研究［31］表明，父母雙方均感染Hp、父母雙方一方感染Hp及父母均未感染Hp家庭的孩子Hp的感染率依次為44%、30%、21%，并且同一個(gè)家庭里的成員感染的Hp來(lái)自同一種屬;Rocha等［32］對(duì)66個(gè)家庭研究發(fā)現(xiàn)，感染Hp的兒童的父母胃內(nèi)Hp陽(yáng)性率(90%)比未感染Hp的兒童的父母胃內(nèi)Hp陽(yáng)性率高(61.9%)，父母均未感染Hp的家庭中的兒童無(wú)一例為Hp陽(yáng)性，而感染Hp的母親與兒童感染Hp的相關(guān)性(OR=21.4)最大，這可能是由于母親經(jīng)口喂養(yǎng)嬰兒的方式等因素可使含有Hp的唾液進(jìn)入兒童口腔，加上兒童免疫系統(tǒng)未完全成熟，Hp隨吞咽進(jìn)入胃內(nèi)并定植，所以口腔中Hp在傳播中起到一定作用。因此，口腔內(nèi)Hp快速、簡(jiǎn)便的檢測(cè)方法及有效的治療方案對(duì)預(yù)防家庭成員間的交叉感染以及人群中Hp感染的防治有重要的意義。

5 展望

醫(yī)學(xué)界一直將UBT(尿素呼氣試驗(yàn))作為Hp根除治療后復(fù)查的金標(biāo)準(zhǔn)，UBT陰性即認(rèn)為Hp已經(jīng)被清除，然而卻忽略了口腔中Hp的影響?？谇恢械腍p是“過(guò)路菌”還是可長(zhǎng)期在口腔定植?它是口腔疾病的致病菌，還是口腔中的正常菌群?口腔Hp對(duì)胃內(nèi)Hp感染、根除率及再感染，胃腸道疾病癥狀存在的影響是否與其致病基因有關(guān)?治療口腔中Hp是否可以提高胃內(nèi)Hp根除率和降低Hp根除后的復(fù)發(fā)，以及對(duì)其產(chǎn)生影響的原因是什么?對(duì)幽門螺桿菌的根除治療是否應(yīng)該聯(lián)合口腔潔治?如果需要，如何檢測(cè)和有效治療口腔中Hp?這些疑問(wèn)有待解決，也許口腔Hp對(duì)胃內(nèi)Hp的影響比我們現(xiàn)在了解的更復(fù)雜，還需大樣本多中心研究驗(yàn)證。

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