李國(guó)梁，曹榮月，顧覺(jué)奮

目前臨床上應(yīng)用的大多數(shù)抗生素只能殺死或抑制指數(shù)方式增長(zhǎng)的細(xì)菌，而對(duì)慢速生長(zhǎng)的菌株沒(méi)有好的效果，因而容易產(chǎn)生二次感染，即疾病感染的持久性。而且大多數(shù)藥物是原有抗生素的衍生物，不能從根本上解決細(xì)菌的耐藥性。另外，臨床上許多致病菌不斷表現(xiàn)出耐藥性與多藥耐藥性（MDR），讓臨床治療微生物感染疾病更加捉襟見(jiàn)肘。致病菌常見(jiàn)的耐藥機(jī)制包括：①阻止藥物進(jìn)入細(xì)胞；②外排泵；③改變或修飾藥物作用的靶位；④產(chǎn)生鈍化酶；⑤形成救護(hù)機(jī)制，即形成新的代謝途徑代替原來(lái)被阻斷的代謝途徑來(lái)合成原來(lái)的代謝產(chǎn)物；⑥快速增長(zhǎng)和緩慢增長(zhǎng)的細(xì)菌，增殖和不增殖的細(xì)菌共存。要成為一種潛在的新穎的抗生素，其作用靶位一般應(yīng)具有如下特點(diǎn)：①靶點(diǎn)在真菌、細(xì)菌等微生物中廣泛存在；②靶點(diǎn)在真核細(xì)胞中不存在，即沒(méi)有毒性作用；③靶點(diǎn)參與真菌、細(xì)菌的致病過(guò)程；④能通過(guò)高通量篩選的方法篩選獲得活性化合物；⑤不產(chǎn)生交叉耐藥性。本綜述主要對(duì)多種潛在的新穎的藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行介紹，希望能為新型抗生素藥物的研發(fā)提供方向。

1 抗真菌藥物的新作用靶點(diǎn)

現(xiàn)階段臨床上應(yīng)用的抗真菌藥物主要有：丙烯胺類（如特比萘芬）、多烯類（兩性霉素 B 及制霉菌素）、唑類（如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等）和嘧啶類（如 5-氟胞嘧啶），它們的功能依次是作用于角鯊烯環(huán)氧化酶、真菌細(xì)胞膜、真菌細(xì)胞 P450 依賴酶以及干擾真菌核酸合成。但是這些抗真菌藥都對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用，比如兩性霉素 B 對(duì)腎有一定的毒性，唑類藥物同時(shí)作用于真菌 P450 依賴酶和哺乳動(dòng)物的 P450 依賴酶，因此會(huì)對(duì)肝有一定的毒性等。新型作用靶點(diǎn)的研究將可以降低藥物毒副作用，目前研究較為集中的有如下幾點(diǎn)。

1.1 真菌細(xì)胞壁

細(xì)胞壁只存在于真菌細(xì)胞，哺乳動(dòng)物細(xì)胞不具有，真菌細(xì)胞壁的代謝在真菌生長(zhǎng)和分裂過(guò)程中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞壁的功能是維持細(xì)胞內(nèi)滲透壓的平衡以及菌體的完整性，一旦遭破壞，菌體將溶解死亡。真菌細(xì)胞壁由幾丁質(zhì)、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白三種成分組成。抑制細(xì)胞壁組分的合成或破壞其結(jié)構(gòu)，可以達(dá)到抑制、殺滅真菌的效果。

尼柯霉素類藥物與棘白菌素類藥物是典型的以真菌細(xì)胞壁為靶點(diǎn)的抗真菌藥[1-2]。尼柯霉素類藥主要抑制真菌細(xì)胞壁專有的幾丁質(zhì)合成酶，干擾幾丁質(zhì)的合成。棘白菌素類藥能特異性抑制真菌細(xì)胞壁 β-(1,3)-D-葡聚糖的合成，是β-(1,3)-D-葡聚糖抑制劑。兩者通過(guò)破壞真菌細(xì)胞壁的完整性與細(xì)胞內(nèi)滲透壓使真菌細(xì)胞溶解死亡[3]。

1.2 延長(zhǎng)因子

延長(zhǎng)因子是蛋白合成時(shí)需要的水溶性蛋白因子，真菌細(xì)胞延長(zhǎng)因子主要包括：延長(zhǎng)因子 EF-1、EF-2 和 EF-3。它們是蛋白質(zhì)合成所必需的，參與 mRNA 核糖體解碼和多肽合成。真菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中只有 EF-1 和 EF-2，并且其結(jié)構(gòu)與真菌細(xì)胞 EF-1 和 EF-2 差異很大，而 EF-3 為真菌所特有（哺乳動(dòng)物細(xì)胞中不存在），說(shuō)明 EF-3 是抗真菌藥物設(shè)計(jì)中的重要靶點(diǎn)。至今還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)選擇性作用于 EF-3的化合物，這暗示選擇性 EF-3 抑制劑將是一類很有潛力的廣譜抗真菌藥物。

目前已研發(fā)出的選擇性 EF-2 抑制劑，作用于蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程，比如糞殼菌素及其衍生物，在念珠菌和新型隱球菌中抑制蛋白合成效果較好[4]。另外研究發(fā)現(xiàn)，新型糞殼菌素及其衍生物 GM2211676、GM2237354 和 GM2193663在小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌模型中有很好的體外抑制活性。

1.3 雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通過(guò)影響相關(guān)基因的表達(dá)，從而間接地參與細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育與致病過(guò)程。雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)主要由組氨酸激酶（HK）和反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白（RR）組成。由于只有細(xì)菌、真菌細(xì)胞編碼 HK 與 RR 基因，而在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中不編碼，所以雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是一種潛在的新型藥物靶位[5]。通過(guò)研發(fā)雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)抑制劑，開(kāi)發(fā)出新型的藥物來(lái)應(yīng)對(duì)臨床常見(jiàn)耐藥菌將成為可能。

雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)作用過(guò)程：細(xì)胞膜的感受器激酶接收刺激信號(hào)后，自動(dòng)磷酸化一個(gè)保守的組氨酸殘基，然后該磷酸基轉(zhuǎn)移到反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白接受域一個(gè)保守的天冬氨酸殘基上，進(jìn)而活化或抑制反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白，最后激活或抑制基因表達(dá)。

目前，雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在白色念珠菌中研究比較清楚，通過(guò)基因敲除技術(shù)，HK 及 RR 的功能已基本被確定，這些雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在菌絲-孢子形態(tài)轉(zhuǎn)換、細(xì)胞適應(yīng)高滲透壓及氧化刺激、細(xì)胞壁生物合成以及毒力方面有著重要作用[6]。分別靶向 HK 與 RR 的藥物，都能很好地抑制雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)功能活性。但是，靶向雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中 HK 感受域由于選擇性較差將被淘汰，而靶向感受器的傳感域（傳出信號(hào)結(jié)構(gòu)）與靶向 RR 因其更加有選擇性與效果而成為研究重點(diǎn)。

2 抗細(xì)菌藥物的新作用靶點(diǎn)

2.1 雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)蛋白

雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)不僅存在于真菌細(xì)胞中，同時(shí)也存在于細(xì)菌細(xì)胞中，其機(jī)制與 1.3 相似。

2.2 細(xì)菌細(xì)胞分裂蛋白

細(xì)菌細(xì)胞分裂蛋白（FtsZ）是細(xì)胞分裂關(guān)鍵的蛋白，廣泛作用于細(xì)菌的細(xì)胞分裂。當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，單體 FtsZ 蛋白依次連接，GTP 結(jié)合位點(diǎn)位于連續(xù)亞基軸連接界面，組裝形成極纖維，進(jìn)而在分裂位點(diǎn)形成與細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)表面鑲嵌的Z-ring（Z 環(huán)），此環(huán)所在的平面恰好平分待分裂母細(xì)胞。在 GTP 水解供能及眾多調(diào)節(jié)蛋白的作用下，Z-ring 參與DNA 的分離和細(xì)胞生長(zhǎng)等重要生理過(guò)程[7]。因此，F(xiàn)tsZ 蛋白為探尋抗菌新靶位提供方向，通過(guò)抑制 FtsZ 蛋白的組裝達(dá)到抗菌作用。

FtsZ 蛋白分子與真核微管蛋白有類似的結(jié)構(gòu)折疊，是結(jié)構(gòu)同族體。FtsZ 多聚體纖維結(jié)構(gòu)，N端擁有 GTPase 活性域和核苷酸連接域，兩者之間是一較長(zhǎng)間隙（cleft），而 C 端沒(méi)有特殊活性區(qū)域，部分序列可以進(jìn)入 cleft，調(diào)節(jié)N 端兩活性區(qū)域。而后形成的 FtsZ-ring 緊密拴住質(zhì)膜內(nèi)側(cè)，經(jīng) GTP 的重復(fù)水解，為質(zhì)膜收縮提供動(dòng)力并順利分裂細(xì)胞。

研究者普遍認(rèn)為，配基若結(jié)合單體蛋白更趨向抑制組裝，而結(jié)合多聚體上則促進(jìn)組裝過(guò)程。所以，可以直接以FtsZ 為靶位，如靶向 N 端的 GTPase 活性域和核苷酸連接域，從而影響或抑制組裝。另外，有研究表明，單體 FtsZ中都植入了啟動(dòng) FtsZ 組裝的開(kāi)關(guān)（switch），而 C 端序列移向 N 端并關(guān)閉兩活性結(jié)構(gòu)域之間的 cleft 是組裝開(kāi)關(guān)啟動(dòng)所必需的[7]。所以，尋找適合的配基，靶向此 cleft，阻止它的關(guān)閉，可達(dá)到抗菌作用。

2.3 氫化酶

氫化酶（hydrogenase）催化可逆氧化反應(yīng)（H22H +2e），在微生物（古生菌與細(xì)菌）生存中起到多種作用。研究表明，H2是一種潛在的抗氧化劑，并且能特異中和 OH·（羥基自由基）。已有研究預(yù)測(cè)，OH· 是抗生素與非特異性免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)的殺菌的主要物質(zhì)[8]。除了靶點(diǎn)抗生素，其他主要的抗生素都能促進(jìn) G–與 G+菌產(chǎn)生高度有毒的OH·，最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞的死亡。OH· 主要通過(guò)改變?nèi)人嵫h(huán)（TCA）與超活化電子傳遞鏈（ETC）系統(tǒng)而殺菌。另外，通過(guò)（超氧陰離子）清除細(xì)菌也是非特異免疫系統(tǒng)抵抗病菌感染的重要機(jī)制。當(dāng)細(xì)菌被相應(yīng)的吞噬細(xì)胞吞沒(méi)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase）就能產(chǎn)生。進(jìn)而破壞鐵硫族，將亞鐵離子進(jìn)行 fenton 反應(yīng)，產(chǎn)生 OH·，OH· 反過(guò)來(lái)?yè)p壞細(xì)菌 DNA、蛋白質(zhì)與脂類，從而殺滅細(xì)菌（圖 1）。但由于細(xì)菌本身氫化酶的存在，產(chǎn)生 H2，中和大部分 OH·，從而產(chǎn)生抗性。因此，靶向抑制氫化酶的生物活性分子有待發(fā)現(xiàn)。

2.4 維生素 H 蛋白連接酶

圖1 OH· 介導(dǎo)細(xì)菌死亡的共同途徑

維生素 H 蛋白連接酶（BPL）普遍存在于金黃色葡萄球菌、大腸桿菌及人體內(nèi)，主要是將輔因子 biotin 連接到依賴 biotin 的酶上，從而啟動(dòng)相應(yīng)酶的活性[9]。另外，BPL是所有 biotin 參與調(diào)節(jié)的生物事件的主要調(diào)節(jié)蛋白。如脂肪酸的生物合成是生物膜不可或缺的，而 BPL 又是脂肪酸的生物合成必不可少的。所以，在抗生素研究中，BPL 是種潛在新穎的藥物靶點(diǎn)。

在轉(zhuǎn)移輔因子 biotin 反應(yīng)中，首先是 biotin 與 ATP作用產(chǎn)生 biotinyl-5'-AMP，然后 biotinyl-5'-AMP 將 biotin轉(zhuǎn)移到依賴 biotin 的某特定賴氨酸殘基上。在這過(guò)程中，biotin 主要是促進(jìn)代謝產(chǎn)物的羧化作用。

2.5 RNA 聚合酶

細(xì)菌 RNA 聚合酶（RNA polymerase）是大部分細(xì)菌RNA 合成的關(guān)鍵酶，且其亞基序列高度保守而在真核RNAP I、RNAP II、RNAP III 的亞基序列中高度不保守。

Switch region，是細(xì)菌 RNAP 中一保守結(jié)構(gòu)域，由switch 1～switch 5 組成。大部分的細(xì)菌都含有此結(jié)構(gòu)域，并且非常保守；在轉(zhuǎn)錄起始時(shí)，RNAP 將 DNA 載入到RNAP 活性中心縫隙結(jié)構(gòu)，在此過(guò)程中，switch region 中的五部分結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列變化，即通過(guò)調(diào)節(jié)信息交換與接觸，RNAP 關(guān)閉復(fù)合物（RPc）構(gòu)型轉(zhuǎn)向 RNAP 開(kāi)放復(fù)合物（RPo），進(jìn)而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。如果一些化合物與 switch region結(jié)合后，可抑制 RNAP RPc 向 Rpo 的異構(gòu)化過(guò)程，使RNAP 失去活性，從而阻止轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抗菌的效果[10]。所以 switch region 是一個(gè)新穎的潛在藥物作用新靶位。另外，switch region 與其他抗菌劑的靶點(diǎn)不同，不會(huì)出現(xiàn)交叉耐藥性，如與利福霉素結(jié)合位點(diǎn)不重疊。圖 2A 為 RPo，B 為RPc。

2.6 RNA 降解

病原菌（G–與 G+菌）或宿主細(xì)胞 mRNA 的周轉(zhuǎn)更替（即降解）過(guò)程均有特異的多蛋白復(fù)合物組成的降解體參與其中，其降解機(jī)制如圖 3[11]所示。

圖2 RNA 聚合酶夾與轉(zhuǎn)換區(qū)構(gòu)象

圖3 G– 菌（A）、G+ 菌（B）與真核（C）細(xì)胞 mRNA 降解的機(jī)制

2.6.1 G–菌 mRNA 降解機(jī)制 G–菌 mRNA 降解體是多蛋白復(fù)合物，由RhlB、enolase、PNPase 和 RNase E 組成（圖 3A）。RNase E 的內(nèi)切作用啟動(dòng) mRNA 的降解，RNase E 靶向切割 5' 端的單磷酸轉(zhuǎn)錄子（由三磷酸化轉(zhuǎn)錄子經(jīng) RppH 水解而得）；mRNA 降解依賴 RNase G、RNase P、RNase I 和 RNase III 4 種內(nèi)切酶，前 3 個(gè)主要切割單鏈 RNA（ssRNA），而 RNase III 識(shí)別并切割雙鏈RNA 的二級(jí)結(jié)構(gòu)（dsRNA）；經(jīng) 4 種內(nèi)切酶酶切而得到的大片段進(jìn)一步被 PNPase 或 3' → 5' 外切酶 RNase R 和RNase II 降解成更小片段；最后 3' → 5' 外切酶 Orn 則將小片段降解成單核苷酸。

2.6.2 G+菌 mRNA 降解機(jī)制 G+菌 mRNA 降解體也是多蛋白復(fù)合物，由 RNase J1、RNase J2、RNase Y、enolase、RNA helicase（CshA）、PNPase、phosphofructokinase（pfk）與 RnpA 構(gòu)成（圖 3B）。RNase J1 的內(nèi)部切割啟動(dòng) mRNA降解，RNase J1 趨向切割 5' 端的單磷酸轉(zhuǎn)錄子（由三磷酸化轉(zhuǎn)錄子經(jīng) RppH 水解而得）；其他降解體中關(guān)鍵內(nèi)切酶有RNase J2、RNase Y、RnpA 與 RNase III，前 3 個(gè)主要切割單鏈 RNA（ssRNA），而 RNase III 識(shí)別并切割雙鏈 RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)（dsRNA）；內(nèi)切酶降解所得片段進(jìn)而被 3' → 5'外切酶 PNPase 與 RNase R 降解成小片段；這些小片段再由 5' → 3' 外切酶 RNase J1 徹底降解成單核苷酸。

表1 抗細(xì)菌潛在新作用靶點(diǎn)的作用機(jī)制及其抑制劑

2.6.3 真核細(xì)胞 mRNA 降解機(jī)制 真核細(xì)胞 mRNA 的降解由外切體介導(dǎo)，此外切體由 Rrp41、Rrp42、Mtr3、OIP2、Rrp46 與 PM-Sc175 依次相接而成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和 Rrp4、Rrp40 與 Cs14 構(gòu)成的帽子結(jié)構(gòu)兩部分組成（圖 3C）。另外，外切體的中心部分連接了 3' → 5' 外切酶 DIS3、PM-Sc1100 和 DIS3L（同時(shí)具有內(nèi)切活性）。多聚腺苷酶水解多聚尾與 Dcp1/Dcp2 復(fù)合物或內(nèi)切酶 DIS3L 脫去5' 端的帽子結(jié)構(gòu)，促進(jìn) mRNA 降解起始；沒(méi)帽子和尾巴的mRNA 極易被 3' → 5' 外切酶 DIS3、PM-Sc1100、DIS3L和 5' → 3' 外切酶 XRN1 或 XRN2 降解。

通過(guò)了解上述 3 種機(jī)制，再考慮每種細(xì)菌降解體中酶的保守性和同源性，經(jīng) ESKAPE 病原體核糖核酸酶實(shí)驗(yàn)，得到結(jié)論：G+菌的 RNase J1、G–菌的 RNase E、G+及 G–菌的 RNase P 與 RnpA 兩者中的蛋白成分均是潛在的抗生素作用的新穎靶位。

2.7 rpoD 基因

rpoD（編碼 RNA 聚合酶起始因子 σ）廣泛存在于耐藥菌與多藥耐藥G–菌（MDR-GNB）等細(xì)菌中，高度保守，且在真核細(xì)胞的基因沒(méi)有同源序列，主要是編碼 DNA 轉(zhuǎn)錄過(guò)程中必不可少的 σ 因子[12]。rpoD 是有義鏈轉(zhuǎn)錄所得mRNA 的一段基因序列，反義鏈轉(zhuǎn)錄的 RNA 能與之完全互補(bǔ)配對(duì)。所以，通過(guò)提取、人為合成一段反義寡核苷酸序列，或再將其修飾，與 rpoD 互補(bǔ)配對(duì)，就可達(dá)到抑制或減弱 rpoD 的表達(dá)，獲得抗菌效應(yīng)，即反義抗生素（反義寡核苷酸序列或其衍生物）。PPNA06 是目前發(fā)現(xiàn)的一種反義肽核酸復(fù)合物，即一段反義 RNA 衍生物，能與 rpoD 互補(bǔ)配對(duì)，能很好地減弱或抑制 rpoD 基因的表達(dá)。

2.8 核糖開(kāi)關(guān)

核糖開(kāi)關(guān)（riboswitches）是 mRNA 中的某區(qū)域，能依據(jù)細(xì)胞內(nèi)各種代謝產(chǎn)物與第二信使的濃度大小調(diào)節(jié)相應(yīng)基因表達(dá)；riboswitches 廣泛存在于細(xì)菌中，而在真核細(xì)胞中幾乎不存在；riboswitches 調(diào)控致病菌中許多重要基因，并且它的配基結(jié)合口袋擁有多種多樣的識(shí)別微型分子機(jī)制[10]。Riboswitches 主要擁有適配區(qū)和表達(dá)平臺(tái)兩區(qū)域。通過(guò)設(shè)計(jì)微型分子與適配區(qū)結(jié)合，改變相應(yīng)核苷酸序列的折疊，從而改變對(duì)應(yīng)的功能活性；而表達(dá)平臺(tái)則是將微型分子與適配區(qū)結(jié)合的信號(hào)傳導(dǎo)至基因表達(dá)系統(tǒng)。兩者協(xié)同調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，通常是抑制或衰減基因的表達(dá)，從而達(dá)到抗菌作用。通過(guò)高通量篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了以核糖開(kāi)關(guān)為靶點(diǎn)的幾種先導(dǎo)化合物，如玫瑰黃色素（roseoflavin）、吡啶硫胺（pyrithiamine，PT）、L-氨乙基半胱氨酸（L-aminoethylcysteine）、DL-4-氧代賴氨酸（DL-4-oxalysine）等[13]。

2.9 NDM-1

β-內(nèi)酰胺 B 類酶 NDM-1 廣泛存在于超級(jí)細(xì)菌中，能分解多種 β-內(nèi)酰胺類抗生素，是人類治療超細(xì)菌感染疾病的挑戰(zhàn)。以 NDM-1 為作用靶點(diǎn)，探尋抑制 NDM-1 酶活性的抗生素越來(lái)越受注視。經(jīng)研究表明，NDM-1 具有多種β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合域，能將 β-內(nèi)酰胺類抗生素充當(dāng)?shù)孜?，并將其分解。這種底物結(jié)合的方式并不導(dǎo)致 NDM-1 的變構(gòu)，即活性不改變。所以，應(yīng)該尋求能與 NDM-1 以抑制劑結(jié)合的方式結(jié)合的微分子配基，并與 β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，達(dá)到抗菌效果。

小結(jié)抗細(xì)菌潛在新作用靶點(diǎn)的作用機(jī)制及其抑制劑，并歸納于表 1 中。

3 抗病毒、抗腫瘤藥物作用新靶點(diǎn)

逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）是 HIV 復(fù)制過(guò)程中不可或缺的，通過(guò)設(shè)計(jì)與 RT 結(jié)合的微型化合物，篩選能抑制 RT 活性的化合物，從而達(dá)到抗病毒的功效[8]。

HIV 復(fù)制期，逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）具有兩種活性：一是相當(dāng)于聚合酶參與病毒 RNA 逆轉(zhuǎn)錄合成DNA；二是相當(dāng)于核糖核酸酶降解親代 RNA 逆轉(zhuǎn)錄合成的 DNA。RT 的這兩種功能活性在 HIV復(fù)制期間是必不可少的。目前已知的RT 抑制劑，大多是抑制 RT 聚合活性，而不是抑制 RT 的降解活性。另外，加上 HIV 的經(jīng)常性變異，RT 的 RNase H 功能區(qū)在抗病毒藥物研究中將是個(gè)誘人的藥物靶點(diǎn)。

4 結(jié)論

由于細(xì)菌表現(xiàn)快速增長(zhǎng)和緩慢增長(zhǎng)、增殖和不增殖等多種生活特性，臨床上許多抗生素對(duì)真菌、細(xì)菌感染疾病的作用持續(xù)下降，并且通常存在一定的毒副作用。真菌、細(xì)菌的耐藥性與抗生素功效的局限性越來(lái)越成為挑戰(zhàn)。探索新的藥物作用靶點(diǎn)，研制新穎的高效、安全的抗菌藥物成了當(dāng)今的迫切要求?？上驳氖?，目前該領(lǐng)域的研究正在持續(xù)深入，相信不久的將來(lái)會(huì)有更多高效低毒的新型抗生素問(wèn)世。

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