何 昕

河南安陽市安陽地區(qū)醫(yī)院神經內科 安陽 455000

急性缺血性腦梗死作為神經內科常見及危重病，近年來一直是研究熱點。據國內外文獻報道，發(fā)病率不斷上升。目前鹽酸法舒地爾作為一種RHO 激酶抑制劑，其對急性腦梗死臨床作用逐漸受到重視。2010-07—2011-07 我院應用鹽酸法舒地爾治療48例急性缺血性腦梗死患者，取得較好效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2010-07—2011-07收治急性缺血性腦梗死患者96例，隨機分為對照組與治療組。對照組48 例，男28例，女20例；年齡40～80歲，平均（60.16±14）歲。治療組48例，男26例，女22例；年齡41～79歲，平均（62.76±15）歲。2組在發(fā)病38～72h內就診，均經頭顱CT 或MRI確診，排除短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血，均符合全國第4屆腦血管病學術會議關于腦梗死的診斷標準［1］。2組年齡、性別及病變程度等比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組應用丹參20mL 加0.9%生理鹽水250mL靜滴，1次／d；胞二磷膽堿針1.0g加入5%葡萄糖250mL靜滴；拜阿司匹林腸溶片100mg，1次／d。治療組在常規(guī)組基礎上加用鹽酸法舒地爾（天津紅日藥業(yè)股份有限公司）30mg加入0.9%生理鹽水100mL中靜滴，2次／d。14d為1個療程，2組均根據病情適當應用降脂、降糖藥及各種對癥用藥。

1.3 療效標準 依據《神經功能缺損程度評分標準》（全國第4屆腦血管病會議修訂）進行療效觀察［2］。評價標準：基本治愈：神經功能缺損評分減少91%～100%；顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%；進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；無效：神經功能缺損評分減少17%以下；惡化：神經功能缺損評分增加18%以上；死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料數據以均數±標準差（±s）表示；計數資料采用χ2檢驗；組間比較采用t檢驗；檢驗水準：α＝0.05。

2 結果

表1 2組治療前后神經功能缺損程度評分比較 （±s）

表1 2組治療前后神經功能缺損程度評分比較 （±s）

注：與對照組比較，＃P＜0.05；與治療組前比較，＊P＜0.05

?

表2 2組療效比較

2.1 2組治療前后神經功能缺損程度評分比較 2組治療前后神經功能缺損評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組的療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05。見表1。

2.2 2組治療結果比較 治療總有效率治療組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 不良反應 治療組4例患者輕微頭痛，1例頭暈，1例面部潮紅均在用藥結束后癥狀消失，未出現(xiàn)消化道系統(tǒng)出血、血尿及顱內出血等。對照組和治療組治療前后均復查血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查，未見明顯異常。

3 討論

腦血管疾病是神經系統(tǒng)的常見病及多發(fā)病，是目前導致人類死亡的三大主要疾病之一，且存活者中50%～70%患者遺留嚴重殘疾，給社會和家庭帶來沉重負擔。腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指各種原因所致腦部血液供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應神經功能缺損。腦梗死占全部腦血管疾病的70%，主要臨床表現(xiàn)為突發(fā)的口眼歪斜、言語、感覺障礙或肢體活動障礙等，嚴重者甚至出現(xiàn)意識障礙，危及生命。急性腦梗死治療的關鍵是依據疾病的類型、發(fā)病后的治療時間窗、疾病嚴重程度、軀體的基礎疾病及并發(fā)癥的不同進行選擇，實施個體化治療方案，盡快恢復腦血供以減輕缺血引起的腦損傷。急性腦梗死治療的方法有一般治療如對癥治療（包括維持生命體征和處理并發(fā)癥）和特殊治療（包括超早期溶栓、抗血小板治療、血管內治療、抗凝治療、細胞保護治療和外科治療等）。

急性腦梗死病灶由中心壞死區(qū)（Central necrosis）和其周圍的缺血半暗帶（Ischemic penumbra）構成。腦細胞對缺血、缺氧性損害非常敏感，腦血流中斷30s即發(fā)生腦代謝改變，1 min后神經元功能停止活動，超過5min即可造成腦組織死亡。不同神經元缺血性損傷耐受程度不一樣，輕度缺血時僅有某些神經元壞死，完全持久缺血將導致缺血區(qū)各種神經元、膠質細胞及內皮細胞全部壞死。壞死區(qū)中腦細胞死亡，但缺血半暗帶由于存在側支循環(huán)，尚有大量存活神經元。如果能在短時間內迅速恢復缺血半暗帶血流，該區(qū)腦組織損傷是可逆的，神經細胞可存活并恢復功能。缺血半暗帶腦細胞損傷的可逆性是缺血性腦卒中患者急診溶栓的病理學基礎。如早期血流恢復，損傷為可逆性，腦細胞可存活并恢復功能；如腦血流的再通時間超過了再灌注時間窗的時限，則腦損傷可進一步繼續(xù)惡化，此現(xiàn)象稱之為再灌注損傷。此損傷主要通過乳酸堆積、鈣超載、自由基的作用、無再流現(xiàn)象等作用于腦細胞，造成腦細胞壞死。Akopov SE 等［3］報道指出，腦卒中發(fā)生6～12h后，中性白細胞出現(xiàn)聚集，6～9d后觀察仍處于較高水平，腦組織損傷的嚴重程度及神經功能惡化與中性白細胞的聚集現(xiàn)象密切相關。

鹽酸法舒地爾的分子結構為5-異喹啉磺酰胺衍生物，屬于Rho激酶抑制劑，通過阻斷炎性因子抑制炎性細胞，抑制單核細胞、巨噬細胞及中性白細胞的聚集、變形、浸潤和吞噬從而直接發(fā)揮作用，結果表明其作用強于常規(guī)劑量的甲基強的松龍［4］；鹽酸法舒地爾可通過減少乳酸的生成，從而抑制自由基生成，細胞內Ca2＋的恢復加快，維持線粒體正常功能，從而防止Ca2＋相關性細胞損傷以減輕腦缺血損傷［4］；鹽酸法舒地爾可減輕對肌球蛋白輕鏈磷酸酶的抑制作用，這是通過抑制Rho激酶活性實現(xiàn)的，最終抑制鈣敏化效應，從而拮抗多種物質誘導的血管收縮，通過降低血管細胞內皮的張力，擴張血管，增加腦組織微循環(huán)；鹽酸法舒地爾對痙攣的腦血管有較好的選擇性擴張，從而降低血管阻力，改善腦細胞缺血狀態(tài)［5］；鹽酸法舒地爾能拮抗谷氨酸鹽對神經細胞的興奮性毒性，降低腦缺血后過高血液黏滯度，影響腦內神經遞質多巴胺、5-羥色胺代謝［6］；鹽酸法舒地爾可促進神經再生，研究發(fā)現(xiàn)半暗帶區(qū)存在大量的神經再生抑制因子，而這些因子可通過激活Rho激酶，抑制神經元細胞的再生，所以Rho激酶抑制劑可改善腦缺血神經功能的康復。鹽酸法舒地爾有神經保護及抗凋亡作用［7］，研究發(fā)現(xiàn)其可通過抑制氧自由基、細胞骨架蛋白的分解及增加NADPH 的形成三個方面起到抗凋亡作用。通過抑制JNK 的活性，阻止c-Jun的磷酸化和磷酸化c-Jun生成，從而阻斷依賴JNK 通路的細胞凋亡而保護細胞［8-9］。鹽酸法舒地爾通過以上各種途徑達到保護神經元細胞，促進神經功能恢復的作用。

本研究表明，鹽酸法舒地爾作為Rho激酶抑制劑，存在相對較少的不良反應，偶有患者在用藥過程中出現(xiàn)程度不同的頭暈、頭痛及面部潮紅，尚未出現(xiàn)與藥物本身有關的嚴重不良反應，國內也曾見類似報道［10］。這些均表明鹽酸法舒地爾對于急性腦梗死是安全和有效的，臨床耐受性相對較好，不良反應少，值得臨床推廣應用。

［1］中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點［J］.中華神經科雜志，1996，42（6）：60-61.

［2］中華醫(yī)學會神經科學會、全國第四界腦血管病學術會議.腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準（1995）［J］.中華神經科雜志，1996，29（6）：381.

［3］Akopov SE，Simonian NA，Grigorian GS.Dynamics of polymorphonu clear leukocyte accumulation in acute accumulation in acute cerebral infarction and their correlation with brain tissue damage［J］.Stroke，1996，27：1 739-1 743.

［4］羅潔，閔蘇.新型腦、心血管活性藥-法舒地爾［J］.中國新藥與臨床雜志，2006，25（12）：941-945.

［5］黃琳，李琴，王維亭，等.鹽酸法舒地爾對血管舒縮功能的調節(jié)作用［J］.中國藥理學通報，2007，23（2）：251-256.

［6］時國兵，朱政鳴，唐文淵.Rho／Rho激酶信號通路與軸突導向和再生的研究進展［J］.重慶醫(yī)學，2006，35（24）：2 285-2 287.

［7］Satoh S，Toshima Y，Ikegaki I，et al.Wide therapeutic time window for fasudil neuroprotection against ischemia-induced delayed neuronal death in gerbils［J］.Brain Res，2007，1 128（1）：175-180.

［8］Han Z，Boyle DL，Chang L，et al.c-Jun N-terminal kinase is required for metalloproteinase expression and joint destruction in inflammatory arthritis［J］.J Clin Invest，2001，108（1）：73-81.

［9］West JD，Ji C，Marnett LJ.Modulation of DNA fragmentation factor 40nuclease activity by poly（ADP-ribose）polymerase-1［J］.J Biol Chem，2005，280（15）：15 141-15 147.

［10］馬景鎰，楊樹源，魏源，等.鹽酸法舒地爾治療蛛網膜下腔出血所致腦血管痙攣的臨床Ⅱ期試驗研究［J］.中華神經外科雜志，2006，22（1）：36-40.