譚小紅，楊 平，宋新建

（1.湖北民族學(xué)院科技學(xué)院，湖北 恩施445000；2.湖北民族學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 恩施445000）

2－氨基噻吩衍生物是一類重要的有機(jī)中間體，廣泛用于農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料等領(lǐng)域。例如，以取代2－氨基噻吩作為中間體可以合成出各種具有殺蟲［1］、除草［2］、抗氧化［3］以及抗癌［4］等廣泛生物活性的噻吩并嘧啶類化合物［5－6］。因此，研究簡(jiǎn)便高效的方法合成2－氨基噻吩衍生物已引起人們的廣泛關(guān)注。目前研究最集中同時(shí)也被公認(rèn)為最經(jīng)典的方法是通過(guò)Gewald反應(yīng)合成2－氨基噻吩衍生物，其中最常見的是三組分Gewald反應(yīng)［7－8］，即：以有機(jī)堿（如嗎啡啉、哌啶、二乙胺或三乙胺等）作催化劑，由含α－氫的醛或酮、活潑的氰基化合物（如氰基乙酸乙酯、氰基乙酰胺或α－氰基酮類化合物等）與單質(zhì)硫于室溫條件下發(fā)生反應(yīng)，生成2－氨基噻吩衍生物（反應(yīng)如圖1所示）。

圖1 三組分Gewald反應(yīng)Fig.1 Gewald′s three－component reaction

為了拓展Gewald反應(yīng)的適用范圍，研究者嘗試采用各種方法對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)。如Sridhar等［9］和Huang等［10］將微波合成技術(shù)應(yīng)用到Gewald反應(yīng)中，大幅提高了Gewald反應(yīng)的速率，大大縮短反應(yīng)時(shí)間；Castanedo等［11］將固相合成技術(shù)引入Gewald反應(yīng)中以提高合成效率；也有研究者［12－22］通過(guò)改變堿催化劑以改善反應(yīng)效果。非均相固體堿催化劑相對(duì)于均相有機(jī)堿而言，具有產(chǎn)物易分離、過(guò)程易控制、催化劑熱穩(wěn)定性好且易回收再生等優(yōu)點(diǎn)［9，18］。因此，作者以碳酸鉀為非均相固體堿催化劑，通過(guò)三組分Gewald反應(yīng)采用一鍋法簡(jiǎn)易高效合成2－氨基－3－氰基－4，5，6，7－四氫苯并［b］噻吩（反應(yīng)如圖2所示），并考察了催化劑用量、反應(yīng)時(shí)間、溶劑類型對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，優(yōu)化了反應(yīng)條件。

圖2 目標(biāo)化合物的合成反應(yīng)Fig.2 The synthetic reaction of target compound

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

Varian XL－400型超導(dǎo)核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，DMSO－d6為溶劑）；NEXUS 470型傅立葉紅外光譜儀（KBr壓片）；Thermo DSQⅡ型質(zhì)譜儀；X4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（溫度計(jì)未經(jīng)校正）。

1.2 方法

在裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入9.80g（0.10mol）環(huán)己酮、6.61g（0.10mol）丙二腈、3.50g升華硫和30mL溶劑，再加入一定量的碳酸鉀，在78℃下反應(yīng)一段時(shí)間后，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成；過(guò)濾除去碳酸鉀，減壓蒸除溶劑，粗產(chǎn)品先水洗再用乙醇重結(jié)晶，得淡黃色晶體即目標(biāo)化合物。熔點(diǎn)：146℃（文獻(xiàn)［22］值147℃）；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：1.69（s，4H，CH2at 5and 6），2.31（s，2H，CH2at 4），2.39（s，2H，CH2at 7），6.93（s，2H，NH2）；13CNMR（100MHz，DMSO－d6），δ：21.84，22.99，23.50，24.04，83.17，116.23，116.79，131.09，163.77；IR（KBr），ν，cm－1：3446、3328、1618（N－H），2195（C≡N）；EI－MS，m／z，%：178（74.6，M＋），150（100）。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物的IR圖譜中，在3446cm－1、3328 cm－1附近出現(xiàn)2個(gè)N－H伸縮振動(dòng)吸收譜帶，且在1618cm－1處出現(xiàn)較強(qiáng)的N－H剪式振動(dòng)吸收峰，這是伯胺的另一特征吸收，而在2195cm－1處出現(xiàn)C≡N強(qiáng)尖峰；1HNMR圖譜中，2個(gè)氨基活潑質(zhì)子的δ值在6.93左右，重水交換消失，環(huán)己烯基上4個(gè)亞甲基質(zhì)子的化學(xué)位移在1.69～2.39之間；13CNMR圖譜（圖3）中出現(xiàn)9條譜線，化學(xué)位移與理論值相符合；MS圖譜中存在分子離子峰。上述分析結(jié)果印證了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物相符，推測(cè)其分子結(jié)構(gòu)如圖4所示。

圖3 產(chǎn)物的13CNMR圖譜Fig.3 The 13CNMR spectrum of the product

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2.1 催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

以乙醇為反應(yīng)溶劑，回流條件下反應(yīng)3.0h，考察催化劑用量（摩爾分?jǐn)?shù)，下同）對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見圖5。

圖4 產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)Fig.4 Molecular structure of the product

圖5 催化劑用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響Fig.5 The effect of catalyst dosage on the yield of target compound

從圖5可以看出，催化劑用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響比較明顯，當(dāng)催化劑用量為20%時(shí)，產(chǎn)物收率達(dá)到最大值。因此，確定最佳催化劑用量為20%。

2.2.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

以乙醇為反應(yīng)溶劑，催化劑用量為20%，在回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見圖6。

圖6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響Fig.6 The effect of reaction time on the yield of target compound

從圖6可以看出，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)物收率逐漸上升；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)3.0h以后，升幅趨緩。因此，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為3.0h。

2.2.3 溶劑類型對(duì)反應(yīng)的影響

催化劑用量為20%，在78℃下反應(yīng)3h，考察溶劑類型對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表1。

從表1可以看出，所考察的4種溶劑中乙醇的產(chǎn)物收率最高。因此，確定乙醇作為反應(yīng)溶劑。

表1 溶劑類型對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.1 The effect of solvent type on the yield of target compound

2.3 合成方法比較

為了對(duì)本合成方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，將其與部分文獻(xiàn)所載方法予以比較，結(jié)果列于表2。

表2 不同合成方法的比較Tab.2 Comparison of different synthetic methods

從表2可看出：與本研究相比，盡管方法2的收率最高，但其反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、所用催化劑價(jià)格高，分離操作也很繁瑣；采用微波合成技術(shù)雖可提高Gewald反應(yīng)的合成效率，大大縮短反應(yīng)時(shí)間，但微波反應(yīng)器價(jià)格昂貴，且通常僅適用于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模合成。本研究提出的合成方法選用的非均相固體堿催化劑碳酸鉀是一種價(jià)廉高效、無(wú)毒無(wú)害的綠色催化劑，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向，且反應(yīng)時(shí)間短、分離純化操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)物收率高、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，可為利用Gewald反應(yīng)合成其它2－氨基噻吩衍生物提供良好借鑒。

3 結(jié)論

提出了一種以碳酸鉀為非均相固體堿催化劑的通過(guò)三組分Gewald反應(yīng)一鍋法簡(jiǎn)易高效合成2－氨基－3－氰基－4，5，6，7－四氫苯并［b］噻吩的新方法。考察了催化劑用量、反應(yīng)時(shí)間以及溶劑類型對(duì)反應(yīng)的影響，確定最佳反應(yīng)條件如下：催化劑用量為20%（摩爾分?jǐn)?shù)），反應(yīng)時(shí)間為3.0h，溶劑為乙醇。該方法具有催化劑價(jià)廉高效、分離純化簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短以及產(chǎn)物收率高等優(yōu)點(diǎn)。

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