趙曉蕾 蔡 林 鄧洲銘

microRNA 與骨肉瘤的研究進(jìn)展

趙曉蕾 蔡 林 鄧洲銘

骨肉瘤是好發(fā)于兒童和青少年的骨惡性腫瘤，它的第二個好發(fā)高峰是在 70～80 歲的老年人[1]。在美國，每年新發(fā)的骨肉瘤患者約為 900 例[2]。美國癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，骨肉瘤患者的 5 年生存率約為 53.9%[3]。新輔助化療的應(yīng)用使得骨肉瘤的 5 年生存率有了明顯提高，但是仍有一部分患者對化療不敏感，同時腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移一直是治療的難題。雖然骨肉瘤相對于其它腫瘤而言較為少見，但是由于它的高致死率和致殘率，有關(guān)骨肉瘤的基礎(chǔ)研究和臨床治療策略一直是醫(yī)學(xué)界的研究熱點。之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細(xì)胞中存在多種遺傳學(xué)改變，包括染色體結(jié)構(gòu)的異常、缺失等以及腫瘤抑制基因的突變。DNA 的甲基化等表觀遺傳學(xué)的改變也會導(dǎo)致骨肉瘤的發(fā)生。盡管有關(guān)骨肉瘤的基礎(chǔ)研究層出不窮，但是有關(guān) microRNAs ( miRNAs ) 在骨肉瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中所起的作用仍不是十分明確[4]。

miRNAs 是一類長約 22 核苷酸的非編碼的單鏈 RNA分子，它們廣泛存在于從植物、線蟲到人類的細(xì)胞中[5]。1993 年，科學(xué)家們首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)了 miRNA[6-7]，目前在哺乳動物中確認(rèn)的 miRNA 數(shù)目已經(jīng)成千上萬個[8]。以往的研究認(rèn)為 miRNA 通過與靶 mRNA 形成不完成互補(bǔ)雙鏈來阻遏翻譯，但 2006 年 Wu 等[9]的研究發(fā)現(xiàn) miRNA 與靶蛋白不完全互補(bǔ)后，除了阻遏翻譯外還可以引起 mRNA快速脫腺苷酸化而被降解以抑制基因的表達(dá)。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn) miRNA 在許多生物學(xué)過程中都發(fā)揮著重要作用，包括細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞的生長與分化、凋亡以及胚胎發(fā)育等等[8]。miRNA 與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系也是生命科學(xué)研究的熱點，研究者發(fā)現(xiàn) miRNA 在骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用[10]。本研究將近年來miRNA 與骨肉瘤的研究進(jìn)展綜述如下。

骨肉瘤中差異性表達(dá)的 miRNA

以往認(rèn)為骨肉瘤主要來源于分化異常的成骨細(xì)胞，但是最近的研究認(rèn)為骨肉瘤可能起源于多能干細(xì)胞 ( 間質(zhì)干細(xì)胞 )。間質(zhì)干細(xì)胞在向成骨細(xì)胞分化的過程中發(fā)生遺傳學(xué)的改變，從而分化為異常的骨肉瘤細(xì)胞[11]。目前在其它腫瘤中，已有研究提示 miRNA 可能通過參與調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞的分化過程從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，但是這一機(jī)制在骨肉瘤發(fā)生中的作用尚不清楚[12]。miRNA 的異常表達(dá)在腫瘤的發(fā)生中起著重要作用，更重要的是腫瘤的 miRNA 表達(dá)譜具有高度特異性，相對于 mRNA 表達(dá)譜確定腫瘤的分類更具有意義，可以作為診斷腫瘤的新技術(shù)手段[13]。Sarver 等[14]對代表 22 個不同病理類型的肉瘤的 300 個標(biāo)本 ( 包括 15 個骨肉瘤標(biāo)本 ) 的 miRNA 表達(dá)譜進(jìn)行了聚類分析，發(fā)現(xiàn)與其它肉瘤 ( 如滑膜肉瘤、纖維肉瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤 ) 相比，骨肉瘤的 miRNA 表達(dá)譜具有明顯的特異性[14]。研究發(fā)現(xiàn) miRNA 通過直接或者間接地與靶蛋白結(jié)合從而發(fā)揮癌基因或者抑癌基因的作用。例如，miR-373 能夠通過抑制 p53 通路的信號傳導(dǎo)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，而 let-7 和 miR-98 可以通過下調(diào)Ras 和 Myc 癌基因的表達(dá)從而抑制腫瘤的發(fā)生[15]。多項研究采用 miRNA 表達(dá)譜技術(shù)對 miRNA 的在骨肉瘤中的差異性表達(dá)進(jìn)行了分析[4,10,16-18]。

Jones 等[10]使用 miRNA 芯片檢測 18 例骨肉瘤標(biāo)本與正常骨組織中 miRNA 的表達(dá)譜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有 34 個 miRNA表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中 11 個高表達(dá)，23 個低表達(dá)。作者同時對傳統(tǒng)中央型骨肉瘤、毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤、軟骨母細(xì)胞型骨肉瘤以及軟組織肉瘤的 miRNA 表達(dá)譜進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)這些骨肉瘤的 miRNA 表達(dá)譜差異較小，提示 miRNA 可能代表一種共有的致瘤程序而與細(xì)胞分化狀態(tài)無關(guān)[10]。Thayanithy 等[18]對代表 22 種類型肉瘤的 300 多例標(biāo)本進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與其它肉瘤相比，骨肉瘤中位于基因族位點 14q32 的 miRNA 明顯低表達(dá)，而 miR-17-92 族則明顯高表達(dá)。作者進(jìn)一步對骨肉瘤與正常骨組織的 miRNA 表達(dá)譜進(jìn)行了分析，調(diào)整倍數(shù)超過2 的 miRNA 共有 36 個，基因族位點 14q32 的 miRNA 在骨肉瘤中均下調(diào) 5～6 倍，而 miR-17-92 族均明顯上調(diào)。骨肉瘤細(xì)胞系與成骨細(xì)胞系的 miRNA 表達(dá)譜分析結(jié)果與上述內(nèi)容基本一致。魏任雄等[16]提取 7 例骨肉瘤組織和正常骨組織的 miRNA，用 miRNA 芯片進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨肉瘤中上調(diào)的 miRNA 有 28 個，下調(diào)的有 26 個。Maire 等[17]對 7 個骨肉瘤標(biāo)本與正常成骨細(xì)胞的 miRNA表達(dá)譜進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)有 38 個 miRNA 的表達(dá)存在明顯差異性，高表達(dá)的 miRNA 有 10 個，低表達(dá)的有 28 個。其中上調(diào)倍數(shù)最高的 miR-451 和 miR-497，下調(diào)倍數(shù)最高的為 miR-100 和 miR-154。作者認(rèn)為這些表達(dá)失調(diào)的miRNA 主要通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控與骨肉瘤發(fā)生相關(guān)的細(xì)胞通路和基因[17]。Novello 等[19]對骨肉瘤標(biāo)本和正常組織的表達(dá)譜對比發(fā)現(xiàn)，40 個 miRNA 的表達(dá)存在差異，其中 80%的 miRNA 在骨肉瘤標(biāo)本中表達(dá)下降，其中下調(diào)程度最大的分別為 miR206，miR-1，miR-133a 以及 miR-133b。Duan 等[20]發(fā)現(xiàn)，與正常成骨細(xì)胞相比，骨肉瘤中存在差異性表達(dá)的 miRNA 共有 5 個，其中高表達(dá)的為 miR-151-3p 和 miR-191，低表達(dá)的為 miR-199a-3p，miR-127-3p 以及 miR-376c。Hu 等[21]對骨肉瘤細(xì)胞和成骨細(xì)胞系的 miRNA 表達(dá)譜進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)了 268 個 miRNA在兩者之間的表達(dá)存在差異，其中表達(dá)上調(diào)的有 miR-9，miR-99，miR-195，miR-148a 和 miR181a，表達(dá)下調(diào)的有miR-143，miR-145，miR-335 和 miR-539。Lulla 等[4]對骨肉瘤標(biāo)本、骨肉瘤細(xì)胞系以及正常成骨細(xì)胞的 miRNA表達(dá)譜進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)了 22 個表達(dá)差異性的 miRNA，而骨肉瘤標(biāo)本、骨肉瘤細(xì)胞系、成骨細(xì)胞之間的兩兩比較，骨肉瘤 ( 骨肉瘤標(biāo)本與骨肉瘤細(xì)胞系 ) 中均高表達(dá)的共 4 個 miRNA ( miR-135b、miR-150、miR-542-5p 以及 miR-652 )。這其中低表達(dá)的 miR-135b 已經(jīng)被證實在成骨細(xì)胞的正常發(fā)育和礦化過程中起著重要的作用，高表達(dá) miR-135b 會導(dǎo)致不正常的礦化以及成體干細(xì)胞異常分化[22]。這一結(jié)果也許可以解釋 miRNA-135b 在骨肉瘤中高表達(dá)的原因。

骨肉瘤中起著癌基因作用的 miRNA

miRNA 主要通過抑制它的靶基因來起調(diào)控作用，至今尚未發(fā)現(xiàn)具有上調(diào)靶基因能力的 miRNA。如果 miRNA的靶基因是抑癌基因，那么這些 miRNA 可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，因此可以將它們視為癌基因。miR-21 在多種腫瘤中被證實為致癌基因。通過對 8 組骨肉瘤以及正常組織、MG-63 細(xì)胞的對比，Ziyan 等[23]發(fā)現(xiàn) miR-21 在骨肉瘤組織中明顯過表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) miR-21 能夠通過降低RECK 基因 ( 一種腫瘤抑制基因 ) 的表達(dá)，而 RECK 基因能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，從而促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的細(xì)胞侵襲和遷移能力，有研究證實 RECK 基因與骨肉瘤的 5 年生存率、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[24-25]。Montanini等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-93 在 MG-63 ( p53-/-) 和 Saos-2 ( p53-/-) 細(xì)胞系中表達(dá)與成骨細(xì)胞系無明顯差異，而在143B 細(xì)胞系 ( p53+/+) 中則明顯高表達(dá)。上調(diào) miR-93 的表達(dá)后，143B 細(xì)胞系的增殖能力增加，而 MG-63 細(xì)胞系則無明顯變化。作者推測在 p53 陽性表達(dá)的細(xì)胞中，miR-93可能通過調(diào)節(jié) E2F1，從而抑制 p21 轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[26]。

骨肉瘤中起著抑癌基因作用的 miRNA

Jones 等[10]通過實驗證明了 miR-16a 在骨肉瘤的發(fā)生中起著抑癌基因的作用，骨肉瘤細(xì)胞系與正常成骨細(xì)胞系相比，miR-16a 的表達(dá)明顯下降。裸鼠成瘤實驗證實過表達(dá) miR-16a 的骨肉瘤細(xì)胞所形成的腫瘤體積和重量都要明顯小于對照組，同時 caspase-3 的活性要高于對照組。He 等[27]的研究發(fā)現(xiàn) miR-34 在骨肉瘤中表達(dá)明顯降低，miR-34 作為 p53 的下游分子，能夠上調(diào) CDK6、E2F3、CyclinE2 以及 Bcl-2 的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。Wu 等[28]的研究證實 miR-34a 能夠通過下調(diào) Eag1蛋白從而抑制骨肉瘤的增殖。Yan 等[29]通過體內(nèi)外實驗證實，過表達(dá) miR-34a 能夠抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移能力，同樣也能抑制小鼠模型中骨肉瘤的生長和肺部轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。作者發(fā)現(xiàn) c-Met 是 miR-34a 的靶基因之一，miR-34a 可能還通過其它的途徑參與調(diào)節(jié)骨肉瘤的發(fā)生及發(fā)展過程。Zhang 等[30]的研究發(fā)現(xiàn) miR-143 在骨肉瘤組織和細(xì)胞系中低表達(dá)，Bcl-2 為 miR-143 的靶基因之一。提高 miR-143 的表達(dá)能夠降低腫瘤細(xì)胞活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Braun 等[31]發(fā)現(xiàn)在表達(dá)野生型 p53 的骨肉瘤細(xì)胞U2OS 中，p53 能夠誘導(dǎo) miR-192、miR-194 以及 miR-215的表達(dá)，同時 miR-192 以及 miR-215 能夠誘導(dǎo) p21 蛋白( p53 基因的產(chǎn)物 ) 的表達(dá)，轉(zhuǎn)染 miR-192 后能使 U2OS 細(xì)胞的增殖潛能下降。miR-31 也與 p53 通路密切相關(guān)，過表達(dá) miR-31 能夠明顯抑制 U2OS 的增殖[32]。有研究發(fā)現(xiàn)miR-125b 能夠下調(diào) STAT3，而與 miR-199a-3p 能夠下調(diào)mTOR 和 STAT3 的表達(dá)，從而抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖和遷移能力[20,33]。Jin 等[34]的研究證實 miR-376c 能夠下調(diào)TGFA 蛋白的表達(dá)從而抑制骨肉瘤的增殖和侵襲能力。

與骨肉瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的 miRNA

肺部是骨肉瘤轉(zhuǎn)移最常見器官，肺部轉(zhuǎn)移也是骨肉瘤患者的主要死因。約 80% 的骨肉瘤患者，在診斷為骨肉瘤時已經(jīng)發(fā)生了無癥狀的肺部的微小轉(zhuǎn)移灶[35]。骨肉瘤一旦發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，意味著患者的預(yù)后不良，即使采取多種治療手段，其 5 年生存率大約在 25%～30%[36-38]。骨肉瘤肺外轉(zhuǎn)移也是治療的難題之一[35]。

Jones 等[10]對發(fā)生轉(zhuǎn)移的骨肉瘤和未轉(zhuǎn)移的骨肉瘤標(biāo)本的 miRNA 譜進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移的骨肉瘤標(biāo)本中，miR-181c 和 miR-27a 的表達(dá)明顯增加，上調(diào)倍數(shù)分別為 1.75 和 4.53。作者同時通過骨肉瘤細(xì)胞系和動物實驗驗證了 mir-27a 能夠明顯增加骨肉瘤的轉(zhuǎn)移能力。Osaki等[39]使用小鼠肺轉(zhuǎn)移模型中，比較了 HOS 以及 143B 骨肉瘤細(xì)胞的 miRNA 表達(dá)譜 ( 143B 是 HOS 的亞克隆，具有高轉(zhuǎn)移能力 )。結(jié)果發(fā)現(xiàn) 143B 中的 miR-143 的表達(dá)明顯降低，轉(zhuǎn)染 miR-143 的 143B 細(xì)胞的侵襲性明顯下降，但是增殖能力無明顯變化。同時靜脈注射 miR-143 后，能夠明顯抑制 143B 細(xì)胞在小鼠中肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。免疫沉淀反應(yīng)發(fā)現(xiàn) MMP-13 是 miR-143 的靶蛋白，作者認(rèn)為miR-143 的低表達(dá)導(dǎo)致 MMP-13 的上調(diào)，從而促進(jìn)骨肉瘤的轉(zhuǎn)移能力[39]。Huang 等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá) miR-20a會降低骨肉瘤細(xì)胞系 SAOS-2 細(xì)胞系中 Fas 蛋白的表達(dá)，從而增加骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。Yan 等[29]發(fā)現(xiàn) miR-34a能夠下調(diào) c-Met ( 與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的蛋白 ) 的表達(dá)。動物實驗發(fā)現(xiàn)，表達(dá) miR-34a 的小鼠骨肉瘤肺部轉(zhuǎn)移的瘤灶的數(shù)目、體積都要明顯低于對照組，提示 miR-34a能夠抑制骨肉瘤的轉(zhuǎn)移[29]。Mao 等[41]發(fā)現(xiàn) miR-195 能夠通過作用于靶基因 FASN 從而抑制骨肉瘤的遷移和侵襲能力。

與骨肉瘤化療敏感性相關(guān)的 miRNA

目前手術(shù)切除是骨肉瘤患者主要的治療手段，但是輔助化療以及新輔助化療能夠明顯改善骨肉瘤患者的預(yù)后。術(shù)前新輔助化療使得骨肉瘤患者的無病生存率由原來的＜20% 提高到 55%～75%，同時使得 80% 的骨肉瘤患者可以避免截肢手術(shù)[35]。多中心的隨機(jī)對照試驗證實，使用輔助化療的骨肉瘤患者與不接受化療的對照組相比，6 年的無病生存率明顯高于對照組 ( 61% 比 11%，P＜0.001 )[42]?；熋舾行耘c骨肉瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)，但是目前 40% 的骨肉瘤患者仍然對化療不敏感[43]。研究者通過改良輔助化療藥物等方式來提高化療敏感性，但是效果并不理想。目前仍沒有發(fā)現(xiàn)與骨肉瘤化療敏感性確切相關(guān)的標(biāo)記物。多項研究對 miRNA 與化療敏感性之間的關(guān)系進(jìn)行了報道[44-45]。

Jones 等[10]將對化療敏感與不敏感的骨肉瘤的 miRNA表達(dá)譜進(jìn)行了研究，同時通過 RT-PCT 驗證發(fā)現(xiàn) miR-451與 miR-15b 是在化療不敏感的骨肉瘤中表達(dá)倍數(shù)明顯下調(diào)，下調(diào)倍數(shù)為分別 5.26 和 2.38。Song 等[44]通過體外實驗證實 miR-215 能夠通過作用于細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的核蛋白，使骨肉瘤細(xì)胞停滯于 G2 期，從而導(dǎo)致骨肉瘤對甲氨蝶呤和雷替曲塞產(chǎn)生化療抵抗。Song 等[45]的研究發(fā)現(xiàn) miR-140 能夠通過抑制組蛋白去乙酰酶 4 ( HDAC4 ) 的表達(dá)，從而導(dǎo)致骨肉瘤細(xì)胞對甲氨蝶呤和 5-氟尿嘧啶的不敏感性。該研究還發(fā)現(xiàn)過表達(dá) miR-140 能夠誘導(dǎo) U2OS和 MG-63 細(xì)胞發(fā)生 G1 及 G2 期阻滯，抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖。Gougelet 等[46]為了研究與骨肉瘤化療敏感性相關(guān)的miRNA，使用異環(huán)磷酰胺對骨肉瘤標(biāo)本、骨肉瘤細(xì)胞系以及骨肉瘤模型小鼠的樣本進(jìn)行化療，檢測其 miRNA 表達(dá)譜。作者采用監(jiān)督層次聚類算法對結(jié)果進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，共有 5 個 miRNA 與骨肉瘤的化療敏感性密切相關(guān)，化療敏感性好的骨肉瘤中 miR-92a、miR-99b、miR-193a-5p、miR-422a 過表達(dá)，而 miR-132 低表達(dá)。作者進(jìn)一步通過生物信息學(xué)發(fā)現(xiàn)，這 5 個 miRNA 通常都通過 MAP 激酶、TGFβ 以及 Wnt 通路參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞侵襲以及骨吸收等過程。Wang 等[47]發(fā)現(xiàn)，過表達(dá) miR-138 能夠下調(diào)磷酸化的組蛋白 ( γH2AX ) 的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞在 DNA 損傷以后產(chǎn)生染色體不穩(wěn)定，從而提高骨肉瘤細(xì)胞對化療的敏感性。

目前為止，尚不清楚哪一種異常機(jī)制是骨肉瘤發(fā)病的主要原因。骨肉瘤的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，與多種基因和細(xì)胞遺傳學(xué)的異常有關(guān)，包括癌基因和抑癌基因的突變，染色體增加、缺失、異位等，主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)，端粒酶的活性異常等等，主要與染色體 1、9、10、13、17，以及 p53 和 Rb 基因的異常有關(guān)[48]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為骨肉瘤是由于間質(zhì)干細(xì)胞在向成骨分化過程中受阻所致[48-50]。miRNA 參與多種重要生命過程中的調(diào)控，同時也證實在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用[5,15]。有關(guān)骨肉瘤中差異性表達(dá)的 miRNA 的研究發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤中存在特異性表達(dá)的 miRNA 譜，這一特點可以使得 miRNA 表達(dá)譜作為診斷骨肉瘤新的手段。不同的研究結(jié)果差異性表達(dá)的 miRNA 種類存在不一致的情況，但是這些特異性表達(dá)的 miRNA 在骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用[4,10,16,18]。雖然骨肉瘤中 miRNA 的高通量篩查結(jié)果不能直接解釋骨肉瘤的發(fā)生機(jī)理，但是能為將來研究骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制提供很好的平臺。

此外，骨肉瘤中差異性表達(dá)的 miRNA 也可以作為新的治療靶點?；?miRNA 的治療手段為腫瘤的治療提供了新的出路，這些治療手段主要包括以下幾方面：( 1 )使用反義寡核苷酸抑制癌基因 miRNA 的表達(dá)；( 2 ) 使用miRNA 模擬物 ( miRNA mimics ) 促進(jìn)抑癌基因 miRNA 的表達(dá)；( 3 ) 使用鎖定核酸技術(shù) ( Locked nucleis acids ) 來提高 miRNA 與靶基因的親和力；( 4 ) miRNA 海綿，這種表達(dá)載體的功能等同于 miRNA 抑制劑，能夠有效降低細(xì)胞中 miRNA 的含量。miRNA 治療技術(shù)在真正應(yīng)用于臨床之前，仍有一些問題需要解決，如何使作用于 miRNA 的新型治療藥物能夠具備較好的器官特異性，如何提高它們的生物利用度，如何減少副作用，以及給藥途徑的選擇等[51]。

盡管近年來，有關(guān)骨肉瘤與 miRNA 的研究層出不窮，并且也取得了一定的成果。但是我們必須意識到miRNA 與骨肉瘤的研究才剛剛開始，我們?nèi)悦媾R著許多難題。盡管我們發(fā)現(xiàn)了多個 miRNA 與骨肉瘤相關(guān)，但是有直接證據(jù)證明 miRNA 的靶基因及其功能的 miRNA 并不多，很多的 miRNA 的功能及作用途徑仍不明確。此外miRNA 與靶基因之間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，miRNA 之間的相互調(diào)控，miRNA 與間質(zhì)干細(xì)胞分化的關(guān)系，miRNA 與骨肉瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及化療敏感性的關(guān)系也是需要進(jìn)一步研究的內(nèi)容。

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( 本文編輯：王永剛 )

Research progress on the role of micro-ribonucleic acid in osteosarcoma

ZHAO Xiao-lei, CAI Lin, DENG Zhou-ming. Department of Orthopedics, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei, 430071, PRC

Primary malignant tumors of bone are extremely rare, accounting for about 0.2% of all cancers.Osteosarcoma is the most common form of primary malignant tumors of bone and accounts for approximately 19% of all malignant tumors of bone. It is the 3rd most common malignant tumor in teenagers, after leukemia and cerebral cancer. Current treatment methods of osteosarcoma mainly include surgical resection, chemotherapy and radiotherapy. The disease-free survival rate has been escalated from ＜20% prior to the introduction of neoadjuvant chemotherapy to around 60%, and the overall survival rate reaches to 60%-70%. However, tumor metastases frequently occur, which will result in poor prognosis. The pathogenesis of osteosarcoma has not been clearly understood until now. It is important to further study the occurrence and metastasis mechanisms of osteosarcoma and continue searching for therapeutic targets for the improvement of treatment effects. During the last decade, there is a major discovery of small ribonucleic acid ( RNA ) in bioscience, including microRNA ( miRNA ). MiRNA is noncoding small RNA of 18-25 nucleotides that represses translation and cleaves messenger RNA ( mRNA ) by base-pairing to the 3’ untranslated region ( UTR ) of the target genes, so as to regulate the growth, development and differentiation of the organism. Accordingly, miRNA infuences numerous cancer-relevant processes such as proliferation, cell cycle control, apoptosis, differentiation, migration, invasion and metabolism. The expressions of most mRNAs may be regulated by miRNAs, and the cancer-related signaling pathways may be profoundly infuenced. MiRNAs can function as tumor suppressors and oncogenes. In recent years, the role of miRNA in the pathogenesis and development of osteosarcoma has been gradually revealed by the scholars. A novel approach for investigating the pathogenesis of osteosarcoma has been provided, and meanwhile new hope has been brought for the treatment of osteosarcoma.

Osteosarcoma; Gene expression regulation, neoplastic; Oncogenes; MicroRNA

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.10.012

R738.1

武漢大學(xué)研究生資助科研項目 ( 2012303020207 )；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項基金資助

430071 湖北，武漢大學(xué)中南醫(yī)院骨科

蔡林，Email: guke3559@aliyun.com

2013-06-06 )