賈治偉 李 威 王德利 何阮狄克

. 綜述 Review .

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中干細(xì)胞衰老及其機(jī)制研究進(jìn)展

干細(xì)胞 ( stem cell ) 是一種具有自我更新和多向分化潛能的未成熟細(xì)胞。根據(jù)干細(xì)胞來(lái)源不同，通常分為 3 類：胚胎干細(xì)胞 ( embryonic stem cell )、成體干細(xì)胞 ( adult stem cell ) 及多能誘導(dǎo)干細(xì)胞 ( induced pluripotent stem cell )[1]。幾乎在所有成體組織和器官中均發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞的存在。這些干細(xì)胞在參與組織修復(fù)與再生，維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[2]。隨著干細(xì)胞移植治療研究的進(jìn)展，干細(xì)胞衰老 ( stem cell aging ) 現(xiàn)象逐漸引起廣泛重視[2-3]。這一發(fā)現(xiàn)徹底顛覆了人們對(duì)干細(xì)胞的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)。既往被認(rèn)為“無(wú)限活力”和“無(wú)所不能”的干細(xì)胞，同成熟細(xì)胞一樣也面臨著衰老問題，從而限制了干細(xì)胞移植治療的應(yīng)用。目前認(rèn)為干細(xì)胞衰老是機(jī)體衰老的主要原因，是疾病發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制，也是干細(xì)胞治療領(lǐng)域迫切需要面對(duì)的問題[4]。本研究?jī)H就運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中干細(xì)胞衰老現(xiàn)象及其相關(guān)機(jī)制做如下綜述。

對(duì)干細(xì)胞和衰老的認(rèn)識(shí)

一、干細(xì)胞的定義

雖然目前對(duì)干細(xì)胞研究較為廣泛和深入，但是對(duì)于干細(xì)胞的定義仍比較模糊，甚至存在爭(zhēng)議[5-6]。干細(xì)胞雖然在形態(tài)結(jié)構(gòu)或分子水平上有一定的特殊性，但因其功能強(qiáng)大，通常從功能方面來(lái)定義干細(xì)胞。干細(xì)胞是指處在細(xì)胞譜系最頂端的具有全能性和自我更新能力的細(xì)胞，并且在體內(nèi)能夠擴(kuò)增形成特定組織的細(xì)胞。為了與有限自我更新能力的祖細(xì)胞 ( progenitor cells ) 相區(qū)別，尤其將干細(xì)胞定義為終生具有自我更新能力[6]。由于干細(xì)胞通常處在不同功能功能狀態(tài)，是具有明顯異質(zhì)性的細(xì)胞群[7-8]，加之干細(xì)胞和祖細(xì)胞本質(zhì)很難區(qū)別[5]，故我們統(tǒng)一采用干細(xì)胞來(lái)描述。

二、衰老的定義

如果說干細(xì)胞定義存在爭(zhēng)議，那么定義衰老則更加困難。通常認(rèn)為衰老是指多細(xì)胞有機(jī)體的再生機(jī)制的總體受限[3]，體現(xiàn)為所有組織器官穩(wěn)態(tài)和再生能力的下降[9]。這一定義強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞對(duì)組織和器官細(xì)胞再補(bǔ)充的作用。與衰老概念易混淆的老化 ( senescence ) 是指體細(xì)胞復(fù)制一定次數(shù)后生長(zhǎng)緩慢、活力減低失去分裂增殖能力，功能減退。與細(xì)胞凋亡不同，老化細(xì)胞仍然存活，但停滯在 G1期，不能順利進(jìn)入 S 期，可合成分泌基質(zhì)，但表現(xiàn)出表型改變和基因表達(dá)模式的改變[10]。目前多數(shù)學(xué)者使用衰老來(lái)描述干細(xì)胞，而使用老化來(lái)描述成熟細(xì)胞。

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中干細(xì)胞衰老的證據(jù)

干細(xì)胞衰老因其來(lái)源組織不同、獲取個(gè)體不同以及干細(xì)胞衰老程度不同，表現(xiàn)并不盡相同。然而，目前認(rèn)為衰老的干細(xì)胞具有三個(gè)方面特征性表現(xiàn)：數(shù)量、質(zhì)量 ( 分化 / 再生能力 ) 以及遷移能力的改變[3]。來(lái)自衰老機(jī)體的干細(xì)胞通常數(shù)量減少；衰老的干細(xì)胞形態(tài)學(xué)出現(xiàn)體積變大、細(xì)胞扁平、細(xì)胞核變大；增殖能力則表現(xiàn)為傳代次數(shù)減少，傳代時(shí)間間隔延長(zhǎng)，集落形成減少；多向分化潛能仍然存在，但向特定組織分化能力 ( 如成軟骨分化、成骨分化、成脂分化等 ) 存在差異性變化；遷移能力出現(xiàn)遷移速度變慢，定向遷移性減弱，遷移運(yùn)動(dòng)方式改變等[3,9,11]。

一、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衰老

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞因其具有取材方便、易于體外培養(yǎng)、低免疫原性和高增殖潛能，成為早期開展干細(xì)胞治療和組織工程修復(fù)的種子細(xì)胞，其良好的應(yīng)用前景得到廣泛認(rèn)可。近年來(lái)，由于老年患者干細(xì)胞治療效果不佳以及體外擴(kuò)增后出現(xiàn)干細(xì)胞功能下降等現(xiàn)象，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老引起廣泛重視，成為限制其臨床應(yīng)用效果的重要因素[3,12]。

Asumda 等[13]發(fā)現(xiàn)年輕鼠的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)干性基因 Oct-4、Sox-2 和 Nanog，而老年鼠沒有檢測(cè)到Sox-2 和 Nanog 基因的表達(dá)。此外，老年鼠獲得的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨、成軟骨及成脂分化能力明顯下降，并且向成心肌誘導(dǎo)分化未能成功，而年輕鼠則可行。Han 等[14]研究發(fā)現(xiàn)衰老的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成肌分化能力下降，而通過使用與干細(xì)胞全能性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子 Nanog 能夠逆轉(zhuǎn)。Yu 等[15]在恒河猴的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，干細(xì)胞增殖能力和分化能力下降，并伴有日周期蛋白及 MicroRNA 的差異性表達(dá)。Zaim 等[12]從不同年齡階段志愿者獲取骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行長(zhǎng)期體外培養(yǎng)研究，發(fā)現(xiàn)來(lái)自年老志愿者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞較早出現(xiàn)細(xì)胞體積變大、扁平，并且細(xì)胞增殖率、成脂分化、成骨分化及成神經(jīng)分化能力隨年齡增加均下降，而成軟骨分化能力無(wú)明顯變化。Brohlin 等[16]將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)分化，發(fā)現(xiàn)來(lái)自老年志愿者的干細(xì)胞誘導(dǎo)后表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表型明顯低于年輕者。進(jìn)一步將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與鼠背根神經(jīng)節(jié)共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)老年組干細(xì)胞促進(jìn)軸突生長(zhǎng)的能力明顯低于年輕組。

二、骨骼肌干細(xì)胞衰老

骨骼肌干細(xì)胞，又稱衛(wèi)星細(xì)胞 ( satellite cell )，首先由 Mauro 報(bào)道[17]。這是一種位于肌膜和基底膜之間的梭形單核干細(xì)胞。通常處于靜止?fàn)顟B(tài)。當(dāng)肌肉受到損傷或刺激時(shí)，骨骼肌干細(xì)胞就會(huì)被激活并增殖出新的干細(xì)胞，同時(shí)與原有骨骼肌細(xì)胞相互融合，形成新的肌纖維細(xì)胞[18]。

隨著機(jī)體衰老的進(jìn)展，骨骼肌出現(xiàn)進(jìn)行性萎縮并出現(xiàn)功能下降。早期研究認(rèn)為衰老個(gè)體肌肉中骨骼肌干細(xì)胞數(shù)量減少是出現(xiàn)這一現(xiàn)象主要原因，而 Hikida 等[19]認(rèn)為隨著年齡增加骨骼肌干細(xì)胞數(shù)量的減少并不明顯，即使數(shù)量減少也不會(huì)是肌肉再生受限的原因，因?yàn)楣趋兰「杉?xì)胞通常是處于靜默狀態(tài)，只有激活后才會(huì)增殖及肌肉再生，只要肌肉干細(xì)胞功能得以維持，就可以更新出新的肌肉干細(xì)胞并引起肌肉再生。由此認(rèn)為骨骼肌干細(xì)胞衰老才是直接原因[19-20]。Collins-Hooper 等[11]研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自老年鼠的骨骼肌干細(xì)胞的增殖率及形成的細(xì)胞簇明顯低于年輕組，并且進(jìn)入分化階段延遲。在人肌腱干細(xì)胞的體外研究中，Corbu 等[21]還發(fā)現(xiàn)來(lái)自年老患者的肌腱干細(xì)胞增殖能力及生肌分化能力明顯下降。此外，干細(xì)胞向受損區(qū)域遷移能力是修復(fù)組織損傷的重要功能。Collins-Hooper 等[11]發(fā)現(xiàn)衰老的骨骼肌干細(xì)胞的遷移能力明顯受損，遷移速度不足年輕者一半。衰老干細(xì)胞遷移呈現(xiàn)過度膨脹的趨勢(shì)，出現(xiàn)異常的細(xì)胞膜伸縮特征，并低表達(dá)參與細(xì)胞黏附和遷移的整合素。一氧化氮作為細(xì)胞遷移的重要信號(hào)分子，可以恢復(fù)衰老的骨骼肌干細(xì)胞的遷移能力；而肝細(xì)胞因子作為一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的下游因子，能夠恢復(fù)衰老細(xì)胞的遷移速度缺陷，卻不能糾正遷移的方向性。

三、肌腱干細(xì)胞衰老

肌腱損傷是骨科臨床常見疾病，由于肌腱組織自身再生能力差，再生的肌腱主要由瘢痕組織構(gòu)成，結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度很難滿足患者生理活動(dòng)的需求。Bi 等[22]首先從人和鼠的肌腱組織中成果分離和提取出肌腱干細(xì)胞，并開始將肌腱干細(xì)胞用于修復(fù)肌腱損傷的研究。

Zhou 等[23]發(fā)現(xiàn)鼠肌腱干細(xì)胞隨著年齡的增加，干性基因表達(dá)無(wú)明顯差異，而分離獲取的干細(xì)胞明顯數(shù)量減少，干細(xì)胞自更新能力及損傷修復(fù)能力下降，并出現(xiàn)分化能力改變，同時(shí)表達(dá)肌腱系細(xì)胞的特征性基因減少，而向脂肪分化基因增加。這有助于闡釋年老患者肌腱中脂肪組織比例高的現(xiàn)象。Ruzzini 等[24]從不同年齡階段患者繩肌腱中分離肌腱干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞衰老影響了獲取肌腱干細(xì)胞的數(shù)量和自我更新能力，而多向分化潛能仍然存在。來(lái)自年輕患者的肌腱干細(xì)胞高表達(dá)成骨和成脂基因，而老年患者則高表達(dá)成軟骨基因。將有助于解釋衰老及跟腱病中出現(xiàn)的成軟骨性退變。Kohler 等[25]研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自老年患者的肌腱干細(xì)胞體外擴(kuò)增能力明顯下降，克隆形成單位也明顯減少，還伴有衰老相關(guān)的細(xì)胞周期抑制基因p16INK4a表達(dá)增加。此外，基因芯片分析發(fā)現(xiàn)衰老肌腱干細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、遷移和細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白明顯出現(xiàn)差異性表達(dá)。進(jìn)一步行時(shí)移分析顯示衰老肌腱干細(xì)胞遷移速度和距離明顯下降，并隨著肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維變粗、含量升高而更新減慢以及 ROCK 激酶產(chǎn)物和活性增加，而使用ROCK 激酶抑制劑能夠抑制這些現(xiàn)象，由此提示細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用失調(diào)以及 ROCK 激酶通路可能是肌腱干細(xì)胞衰老的重要機(jī)制。

四、軟骨干細(xì)胞衰老

軟骨因其具有無(wú)血管、無(wú)神經(jīng)的特點(diǎn)，被認(rèn)為是缺少自我修復(fù)能力的組織。近年來(lái)，在關(guān)節(jié)軟骨、纖維軟骨 ( 椎間盤組織 ) 及彈性軟骨組織 ( 耳軟骨組織 ) 中均發(fā)現(xiàn)軟骨干細(xì)胞的存在[26]。最近，Chang 等[27]研究發(fā)現(xiàn)軟骨干細(xì)胞也存在衰老現(xiàn)象。從胎兒、健康成人和老年人股骨髁關(guān)節(jié)軟骨中獲取的軟骨干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)胎兒組細(xì)胞增殖率和成軟骨分化能力明顯高于其它組。成骨分化能力并沒有隨年齡增加而下降，然而在老年組干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)自發(fā)成骨分化現(xiàn)象。以上現(xiàn)象提示衰老的軟骨干細(xì)胞發(fā)生低軟骨分化和自發(fā)成骨分化改變，可能與原發(fā)性骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展有關(guān)。

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中干細(xì)胞衰老的機(jī)制

一、端粒及端粒酶

端粒長(zhǎng)度對(duì)細(xì)胞分裂次數(shù)和細(xì)胞壽命具有決定性作用，而端粒長(zhǎng)度維持主要依賴于端粒酶活性[9,28]。來(lái)自衰老個(gè)體干細(xì)胞的端粒存在明顯縮短現(xiàn)象，并與體外增殖能力的下降相一致[28]。端粒長(zhǎng)度縮短可降低干細(xì)胞的增殖、分化及遷移能力，而增強(qiáng)端粒酶活性則具有提高作用[9,19]。將人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)入干細(xì)胞，顯著延長(zhǎng)干細(xì)胞壽命，增殖能力也明顯活躍，并且可以更好地維持干細(xì)胞的多向分化能力[28]。

二、信號(hào)通路

多種內(nèi)在因素和外在因素均可導(dǎo)致干細(xì)胞衰老。內(nèi)在因素，如干細(xì)胞的自我復(fù)制、端粒酶活性下降等，可引起端粒進(jìn)行性縮短。當(dāng)端粒縮短到一定程度，端粒功能就會(huì)出現(xiàn)障礙，進(jìn)而產(chǎn)生類似于 DNA 損傷的信號(hào)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。這種衰老現(xiàn)象與細(xì)胞復(fù)制增殖明顯相關(guān)，被稱為“復(fù)制性衰老”[9-10]。研究表明 p19Arf/ p53 / p21Cip1/Wafl信號(hào)通路是介導(dǎo)“復(fù)制性衰老”中端?？s短的主要機(jī)制[3,9,29]。外在因素，如微環(huán)境、炎癥因子等，即使端粒沒有縮短至產(chǎn)生損傷信號(hào)的程度，細(xì)胞也會(huì)在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生衰老。這種非端?？s短信號(hào)介導(dǎo)的衰老，被稱為“早熟性衰老”[9-10]。目前認(rèn)為 p16INK4a/Rb信號(hào)通路是介導(dǎo)“早熟性衰老”中應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)的主要機(jī)制[3,9,29]。此外，Wnt 信號(hào)通路在干細(xì)胞衰老過程中也發(fā)揮重要作用[9]。Brack 等[30]發(fā)現(xiàn)骨骼肌衰老伴隨著肌肉組織纖維變性的發(fā)生，其原因是衰老的骨骼肌干細(xì)胞易于從生肌性細(xì)胞向生纖維性細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而 Wnt 信號(hào)通路是介導(dǎo)骨骼肌干細(xì)胞的主要信號(hào)通路。項(xiàng)曉霞等[31]在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的研究中，發(fā)現(xiàn)老年鼠血清培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以激活Wnt 信號(hào)通路，這一通路對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衰老發(fā)揮重要調(diào)控作用。

三、MicroRNA

MicroRNA ( miRNA ) 作為另一種重要的干細(xì)胞衰老調(diào)控機(jī)制，近年來(lái)也引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度重視。Kim等[32]研究發(fā)現(xiàn) miR-27b 和 miR-371 調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，而 miR-204 和 miR-211 則參與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)是近年來(lái)骨科相關(guān)干細(xì)胞研究的重大突破。然而，干細(xì)胞衰老為干細(xì)胞移植治療的基礎(chǔ)及臨床研究提出了新的課題，同時(shí)為骨與肌肉組織疾病的病因?qū)W機(jī)制研究提供了新的思路。目前，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中干細(xì)胞衰老研究仍處在起步階段，存在許多問題需要解決：( 1 ) 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中干細(xì)胞是胚胎期存留下的，還是經(jīng)血液系統(tǒng)動(dòng)員來(lái)的骨髓源性干細(xì)胞；( 2 ) 干細(xì)胞衰老是組織/器官衰老或疾病產(chǎn)生的原因，還是結(jié)果；( 3 ) 干細(xì)胞衰老研究多來(lái)源于體外研究，而其體內(nèi)機(jī)制是否相同；( 4 ) 干細(xì)胞衰老是干細(xì)胞群的表現(xiàn)，其中未衰老干細(xì)胞的分離手段及其未衰老的原因尚待進(jìn)一步研究。相信隨著干細(xì)胞衰老研究的深入，將拓展對(duì)骨科相關(guān)疾病發(fā)生和進(jìn)展的認(rèn)識(shí)，有助于優(yōu)化分離和獲取高活性干細(xì)胞的手段，甚至可以干預(yù)或延緩干細(xì)胞衰老，為干細(xì)胞治療開拓更廣闊的的應(yīng)用前景。

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( 本文編輯：王永剛 )

Research progress on stem cell aging and its mechanism in locomotor system

JIA Zhi-wei, LI Wei, WANG De-li,HE Qing, RUAN Di-ke. Department of Orthopedics, Navy General Hospital, Beijing, 100048, PRC

Stem cells are of self-renewing ability and multi-differentiating potential, with a broad prospect in clinical application. It has been proved that stem cells can be found in almost all adult tissues and organs. A new direction has been inspired in basic and clinical studies of the treatment of musculoskeletal diseases after the discovery of stem cells in locomotor system. However, as the research on stem cell transplantation continues, stem cell aging has been gradually recognized and gaining extensive attention. It is thought that stem cell aging is an important reason for organism aging and diseases, and also a new challenge to stem cell treatment. Recently, the aging of bone-marrow mesenchymal stem cells, skeletal muscle stem cells, tendon stem cells and articular cartilage stem cells have been proved. The manifestations of stem cell aging in locomotor system mainly include the alternations of quality, quantity and migration ability. Stem cell aging is conducted through the telomere and telomerase, p19Arf/ p53 / p21Cip1/Waflpathway, p16INK4a/Rbpathway, Wnt pathway and MicroRNA. The studies on stem cell aging in locomotor system is at the beginning stage and there are still many issues needed to be solved. The research progress on stem cell aging and its mechanism in locomotor system are reviewed in this paper.

Sports medicine; Stem cells; Stem cell research; Cell aging

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.10.011

Q254

100048 北京，海軍總醫(yī)院

阮狄克，Email: ruandikengh@163.com

2013-11-13 )