王小東 劉學(xué)波

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)可引起血小板活化、聚集，粥樣斑塊被擠壓破裂，激活外源性凝血系統(tǒng)，凝血瀑布產(chǎn)生，導(dǎo)致血栓形成。抗凝治療可減少PCI 導(dǎo)致的血栓形成和栓塞。目前常用的抗凝劑有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、直接凝血酶抑制劑(比伐盧定、達(dá)比加群、阿加曲班)、Ⅹ因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)和正在研發(fā)的Ⅸ因子抑制劑等?，F(xiàn)就PCI 圍術(shù)期抗凝藥物的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

一、普通肝素和低分子肝素

UFH 主要通過與抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合，使AT-Ⅲ的抗凝效應(yīng)增加1000 倍，從而抑制凝血酶，發(fā)揮抗凝作用。UFH 是傳統(tǒng)的抗凝藥物，但有很多局限性，如需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，可引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)等。盡管如此，目前在國內(nèi)外大多數(shù)醫(yī)院中UFH 仍作為PCI 術(shù)前和術(shù)中的主要抗凝藥。

LMWH 是UFH 的降解片段，主要抑制X 因子的激活，抗凝強(qiáng)度比較穩(wěn)定，對血小板功能影響小，較少引起HIT，無需常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的LMWH 是依諾肝素。

依諾肝素用于擇期PCI 術(shù)中抗凝的主要證據(jù)來自STEEPLE 研究［1］。該研究入選3528 例擇期PCI 的患者，PCI術(shù)前隨機(jī)接受UFH 和依諾肝素。主要終點(diǎn)分析顯示:無論是否接受血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 抑制劑，兩組48 h 內(nèi)輕微出血的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但依諾肝素嚴(yán)重出血發(fā)生率低于UFH;兩組術(shù)后30 d、1 年隨訪，死亡、非致死性心肌梗死(MI)、靶血管血運(yùn)重建(TVR)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示依諾肝素可替代UFH 用于PCI 術(shù)中抗凝治療。

SYNERGY 研究［2］評(píng)估了依諾肝素用于計(jì)劃接受早期介入治療的高危不穩(wěn)定型心絞痛(UA)或非ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者的療效。結(jié)果顯示:依諾肝素組和UFH組術(shù)后30 d 死亡、非致死性MI 和卒中發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明依諾肝素用于UA/NSTEMI 早期介入患者的抗凝治療和PCI 術(shù)中抗凝，與UFH 療效相當(dāng)。

ExTRACT-TIMI25 PCI 亞組研究［3］在2178 例ST 段抬高心肌梗死(STEMI)患者中比較了UFH 和依諾肝素，結(jié)果顯示:與UFH 相比，依諾肝素顯著降低了術(shù)后30 d 23%的死亡和非致死性MI 發(fā)生率，且未增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。該研究證實(shí)依諾肝素可單獨(dú)作為抗凝劑用于PCI 術(shù)前或術(shù)中，且不需要額外的抗凝劑或更換藥物。

基于以上證據(jù)，2007 年和2012 年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國心臟學(xué)會(huì)(ACCF/AHA)不穩(wěn)定型心絞痛/非ST 段抬高心肌梗死治療指南建議:早期介入治療患者，可選擇依諾肝素或UFH 作為抗凝藥物(Ⅰa 類推薦)［4］。

二、直接凝血酶抑制劑

1.比伐盧定(Bivalirudin)

比伐盧定是由20 個(gè)氨基酸組成的多肽，可短暫抑制凝血酶的活性位點(diǎn)，無論凝血酶處于血循環(huán)中還是與血栓結(jié)合，比伐盧定均可與其催化位點(diǎn)和陰離子結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，從而直接抑制凝血酶活性。

前期研究在接受PCI 的冠心病患者中首先比較了比伐盧定和UFH 的抗凝效果。HAS 研究［5］納入了4098 例不穩(wěn)定型心絞痛和梗死后心絞痛患者，冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前即刻使用比伐盧定和UFH。分析表明:比伐盧定未降低住院死亡率、MI 或TVR 的聯(lián)合終點(diǎn);在704 例梗死后心絞痛患者中，比伐盧定降低了主要終點(diǎn)和出血事件，但6 個(gè)月后該差異消失。REPLACE 系列研究［6-7］在接受PCI，同時(shí)使用血小板GPⅡb/Ⅲa 抑制劑的患者中，比較了比伐盧定和UFH 的抗凝差異。REPLACE-1 研究［6］納入1056 例患者，進(jìn)行開放標(biāo)簽的隊(duì)列研究，結(jié)果顯示:住院期間和48 h 內(nèi)包括死亡、MI 和血運(yùn)重建的聯(lián)合有效終點(diǎn)以及大出血風(fēng)險(xiǎn)兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示比伐盧定可安全用于接受PCI 的患者。REPLACE-2 研究［7］納入6010 例患者，比較比伐盧定聯(lián)合血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑和UFH 聯(lián)合血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn):比伐盧定和UFH 在降低術(shù)后30 d 死亡、MI 和血運(yùn)重建的聯(lián)合終點(diǎn)方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但比伐盧定顯著降低出血發(fā)生率，提示比伐盧定的抗凝效果不劣于UFH，且安全性較好。ARNO 研究［8］在850 例接受PCI、術(shù)后即刻使用魚精蛋白的患者中主要評(píng)價(jià)比伐盧定和UFH 在住院期間的出血并發(fā)癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn):比伐盧定降低了住院時(shí)大出血事件發(fā)生率，在術(shù)后30 d 時(shí)依然存在;比伐盧定降低了死亡、MI 和TVR 的發(fā)生率。該結(jié)果提示，在抗凝有效性和安全性方面，比伐盧定不遜于UFH。

早在2005 年就有Meta 分析［9］比較了比伐盧定和UFH聯(lián)合血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑在PCI 時(shí)主要不良心血管事件(MACE)和出血風(fēng)險(xiǎn)的差異，共納入了4 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，共計(jì)11 638 例患者，發(fā)現(xiàn)比伐盧定降低了包括死亡、MI、再血管化和出血的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率。4 年后包括9個(gè)RCT 的更大規(guī)模的Meta 分析［10］比較了比伐盧定(15 655例)和UFH(13 104 例)在缺血和出血事件方面的差異，發(fā)現(xiàn)比伐盧定并未進(jìn)一步降低死亡終點(diǎn)，而增加了圍術(shù)期MI 風(fēng)險(xiǎn)，但可以肯定的是，比伐盧定仍然降低了50%的大出血并發(fā)癥發(fā)生率。

其次，有大量研究比較了比伐盧定和UFH 聯(lián)合血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑的抗凝差異。NAPLES 研究［11］納入335例接受PCI 的糖尿病患者，結(jié)果表明:比伐盧定顯著降低了術(shù)后30 d 內(nèi)死亡、MI、緊急血運(yùn)重建和出血的聯(lián)合終點(diǎn)，提示對于接受PCI 的糖尿病患者，比伐盧定可以代替UFH。ISAR REACT-4 研究［12］將1721 例患者分為比伐盧定組和UFH+血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑組，兩組患者均予600 mg氯吡格雷負(fù)荷劑量。兩組死亡、再發(fā)MI、TVR 發(fā)生率的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但比伐盧定降低了大出血的發(fā)生率。HORIZONS-AMI 研究［13］是奠定比伐盧定抗凝治療地位里程碑式的RCT，在3602 例接受PCI 的STEMI 患者中隨機(jī)比較了比伐盧定和UFH +血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑的療效，結(jié)果顯示:比伐盧定降低了術(shù)后30 d 主要不良臨床事件發(fā)生率，其中主要降低了大出血風(fēng)險(xiǎn);比伐盧定可增加術(shù)后24 h 內(nèi)急性支架內(nèi)血栓(ST)事件發(fā)生率，但在術(shù)后30 d 時(shí)兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;比伐盧定顯著降低了術(shù)后30 d 的心源性死亡和全因死亡發(fā)生率。提示無論是出血事件還是缺血事件，比伐盧定都具有顯著獲益。

最后，Bertrand 等［14］Meta 分析納入了3 個(gè)RCT、13 個(gè)觀察研究，共13 356 例患者，比較比伐盧定和UFH 在接受經(jīng)股動(dòng)脈PCI 患者中的有效性和安全性。分析表明:兩組MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與UFH 相比，比伐盧定降低了45%的大出血風(fēng)險(xiǎn)。

基于此，在目前冠心病PCI 術(shù)中，比伐盧定可以替代UFH 和血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑，用于PCI 圍術(shù)期的抗凝治療。

2.阿加曲班(Argatroban)

阿加曲班是化學(xué)合成的精氨酸的衍生物，阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點(diǎn)(包括絲氨酸-組氨酸-精氨酸結(jié)構(gòu))結(jié)合，滅活凝血酶。

阿加曲班在PCI 術(shù)中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)非常有限，3 個(gè)前瞻性隊(duì)列研究(ARG 216［15］、ARG 310［16］和ARG 311［17］)的結(jié)果表明，阿加曲班在大多數(shù)患者圍術(shù)期中的療效滿意。包括全因死亡、緊急血運(yùn)重建或24 h 內(nèi)MI 的聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率為6.3%，大出血發(fā)生率為0.9%，此結(jié)果與以往進(jìn)行UFH 治療的報(bào)道相似。在2 個(gè)小規(guī)模的隨機(jī)研究中，將阿加曲班與UFH 在非HIT 患者中進(jìn)行了比較，但均未證實(shí)阿加曲班在此類患者中的有效性和安全性。

3.達(dá)比加群(Dabigatran)

達(dá)比加群酯是藥物前體，在酯酶水解下迅速代謝為達(dá)比加群。達(dá)比加群的生物利用度為6.5%，半衰期為12 ～17 h，大部分通過腎排泄。達(dá)比加群在接受PCI 的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者中研究較少，RE-DEEM 研究［18］在ACS 患者中接受雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上比較了達(dá)比加群和安慰劑的抗凝效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然達(dá)比加群降低了血漿D-二聚體水平，從而使心血管事件聯(lián)合終點(diǎn)有所減少，但顯著增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)比加群尚不能應(yīng)用在ACS 患者PCI 圍術(shù)期的抗凝治療中。

三、X 因子抑制劑

直接X 因子抑制劑的優(yōu)點(diǎn)是可以抑制游離的和與血小板結(jié)合的X 因子，其生物利用度為80% ～100%，血藥高峰時(shí)間為3 h，半衰期為4 ～11 h。已完成臨床研究的X 因子抑制劑有利伐沙班、阿哌沙班和磺達(dá)肝癸鈉。

1.利伐沙班(Rivaroxaban)

利伐沙班是一種新型口服、可逆性直接X 因子抑制劑，可抑制凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶。ATLAS ACS TIMI-46 研究［19］評(píng)價(jià)了在ACS 患者中不同劑量利伐沙班的抗凝效果。與安慰劑相比，利伐沙班降低主要聯(lián)合有效終點(diǎn)(包括死亡、MI、卒中，嚴(yán)重再發(fā)心肌缺血、6 個(gè)月內(nèi)需要再次血運(yùn)重建)效果不顯著，但顯著降低了次要聯(lián)合有效終點(diǎn)(包括死亡、MI 或卒中);出血風(fēng)險(xiǎn)隨著劑量增加而升高。該研究提示，利伐沙班可有效降低MACE 發(fā)生率，但增加了出血風(fēng)險(xiǎn)?；诖耍珹TLAS ACS TIMI-51 研究［20］再次評(píng)價(jià)了利伐沙班的抗凝效果。該研究共納入15 526 例患者，主要有效終點(diǎn)為心血管死亡、MI 或卒中，主要安全終點(diǎn)為與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)無關(guān)的TIMI 出血。結(jié)果提示:利伐沙班顯著降低了主要有效終點(diǎn)，但增加了與CABG 無關(guān)的出血和顱內(nèi)出血，而兩組致命性出血差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在近期ACS患者中，PCI 圍術(shù)期利伐沙班抗凝可減少心血管事件，但增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.阿哌沙班(Apixaban)

阿哌沙班是另一種高選擇性、口服、可逆性直接X 因子抑制劑，口服后吸收快，25%經(jīng)由腎排泄，75%經(jīng)由肝排泄，生物利用度超過50%，血藥高峰時(shí)間為3 ～4 h，半衰期為10～14 h。APPRAISE 研究［21］評(píng)價(jià)了阿哌沙班在ACS 發(fā)病后7 d 內(nèi)患者中的抗凝療效。與安慰劑相比，阿哌沙班在降低缺血性事件的同時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)隨劑量的增加而增加。阿哌沙班的安全性和有效性受基礎(chǔ)抗血小板藥物使用的影響。為了進(jìn)一步探索阿哌沙班的抗凝效果和安全性，APPRAISE-2研究［22］比較了阿哌沙班和安慰劑在降低心血管事件和引起出血方面的差異。該研究由于阿哌沙班顯著增加了出血事件而提前終止，提示在雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上增加阿哌沙班抗凝有害無益。

3.磺達(dá)肝癸鈉(Fondaparinux)

磺達(dá)肝癸鈉是一種合成戊糖，為新型的生物合成X 因子抑制劑，具有半衰期長、應(yīng)用簡便的特點(diǎn)。盡管大規(guī)模的缺血綜合征治療策略評(píng)價(jià)(OASIS-5)［23］結(jié)果表明:在非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTE-ACS)患者中，磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素在MACE 的發(fā)生率方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，磺達(dá)肝癸鈉可降低50%的嚴(yán)重出血。但OASIS-6 研究［24］的PCI 亞組分析顯示:在STEMI 患者中，磺達(dá)肝癸鈉組與UFH組的主要終點(diǎn)事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，磺達(dá)肝癸鈉組PCI 術(shù)中導(dǎo)管內(nèi)血栓和冠狀動(dòng)脈事件高于UFH 組，兩組出血并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于研究尚少，目前磺達(dá)肝癸鈉用于PCI 術(shù)中的抗凝治療還存在爭議。

綜上所述，UFH 使用方便、易于監(jiān)測、價(jià)格低廉，出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)容易處理，正是由于這些原因使其在抗凝治療中的地位無法動(dòng)搖，目前UFH 依然是PCI 術(shù)中首選的抗凝藥物。LMWH 在達(dá)到與UFH 同等抗凝效果的同時(shí)，能減少出血并發(fā)癥，在接受PCI 的ACS 患者中，應(yīng)用LMWH 的效果優(yōu)于UFH。需要注意的是，這一結(jié)果是在患者接受標(biāo)準(zhǔn)LMWH皮下注射(依諾肝素1 mg/kg，那曲肝素0.1 ml/10 kg，達(dá)肝素120 U/kg)后得到的，LMWH 在穩(wěn)定型心絞痛擇期PCI 中的應(yīng)用仍缺乏證據(jù)。雖然比伐盧定在擇期PCI 中取得良好結(jié)果，但應(yīng)用尚在起步階段。達(dá)比加群在我國還未普遍應(yīng)用，缺乏臨床使用經(jīng)驗(yàn)。X 因子抑制劑尚處于臨床研究階段，其療效尚待進(jìn)一步確認(rèn)。我們相信，隨著越來越多的抗凝藥物問世，PCI 圍術(shù)期的抗凝治療會(huì)取得長足進(jìn)步，在平衡缺血和出血的獲益風(fēng)險(xiǎn)比后，進(jìn)一步降低血栓事件發(fā)生率，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

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