張 洽 綜述，陸建波 審校

（昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病理科，云南昆明650032）

惡性腫瘤信號通路的研究進展

張 洽 綜述，陸建波 審校

（昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病理科，云南昆明650032）

惡性腫瘤；信號通路；作用機制

細胞信號轉(zhuǎn)導通路是指細胞通過位于細胞膜或細胞胞內(nèi)的受體，感受細胞外信號分子的刺激，通過一系列信號轉(zhuǎn)導蛋白的酶促反應，將生物學信息傳遞到細胞核內(nèi)，誘導相應的基因表達，引起相關(guān)生物學效應及細胞應答的過程。目前，信號轉(zhuǎn)導通路的異常活化與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后關(guān)系密切。各信號通路處于復雜的多維調(diào)控中，在腫瘤細胞的增殖、分化及凋亡中發(fā)揮著多種功能。在信號通路中，不同的作用因子、靶基因及不同信號通路相互作用的強弱都將進一步誘導腫瘤細胞的增殖及凋亡。同時，信號轉(zhuǎn)導通路的異常活化與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。目前，干預信號轉(zhuǎn)導通路治療腫瘤已成為生物治療的新興領(lǐng)域，并成功用于臨床。進一步探討各通路的調(diào)節(jié)及其他通路的交聯(lián)，有助于更好地理解腫瘤細胞的惡性行為特征。本文對不同種類信號通路的研究進行綜述，重點探討各信號通路的相互作用及相互關(guān)系，為腫瘤的治療提供新的方法與途徑。

1 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤，隨著人民生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)及習慣的改變，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢。遺傳和內(nèi)外信號網(wǎng)絡(luò)的異常貫穿在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的各個階段［1］。結(jié)直腸癌增殖及分化相關(guān)信號通路主要涉及絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（phosphatei-dylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase，PI3K/AKT）等信號通路。

1.1 MAPK信號通路MAPK 3種亞家族分別為：細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）或應激活化的蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）及P38，參與細胞應激和損傷反應的主要信號通路，可將細胞外刺激信號傳遞給胞核，引起細胞內(nèi)特異蛋白的表達發(fā)生變化，從而影響細胞的代謝過程［2］。MAPK能被各種細胞內(nèi)外刺激所激活，在細胞的增殖、分化及凋亡中起重要作用。近年來，Ras/MEK/ERK信號通路在結(jié)直腸癌的研究中有了新的認識。近30%的結(jié)直腸癌中發(fā)生了Ras突變。Ras原癌基因的升高伴隨著ERK活性的增加［3］。Ki-Ras的激活引起ERK和JNK的平衡發(fā)生紊亂，導致了腫瘤的發(fā)生［4］。近9% ～11%的結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)有BRAF基因突變。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的表達上調(diào)部分激活ERK/MAPK信號，從而導致有絲分裂的增加。下游轉(zhuǎn)錄因子c-JNK磷酸化及其激活在細胞分化和程序性死亡中發(fā)揮重要作用。在結(jié)直腸癌細胞中起增殖調(diào)節(jié)的主要信號途徑是ERK/MAPK，MAPK信號途徑又涉及環(huán)氧化酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）的表達［5］，該酶與腫瘤的預后及其抑制劑的抗腫瘤效果有關(guān)。

1.1.1 JNK信號通路 JNK通過磷酸化JUN和激活AP1引起致癌基因的激活，調(diào)節(jié)JNK/JUN通路的靶基因包括AP1的結(jié)合位點、金屬蛋白酶和核激素受體、控制細胞周期的基因。JNK的促凋亡活性能抑制癌基因的激活，其促凋亡作用不僅依賴刺激和組織特異性，而且還依賴刺激信號的強度。瞬時的JNK活化促進細胞存活，長時間的JNK活化介導腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）依賴的細胞凋亡。結(jié)直腸癌中JNK活化表達增強，說明轉(zhuǎn)錄因子c-JNK的磷酸化激活可能在細胞分化與凋亡中起樞紐作用。在結(jié)直腸癌中，致瘤性的JNK能增強蛋白激酶的活性和腫瘤細胞的增殖。JNK在惡性腫瘤中突變和JNK3功能的缺失共同導致人類各種腫瘤細胞中的AKT活化和JNK活性增強。人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）突變是人類腫瘤中第二常見的腫瘤抑制因子突變。PTEN的缺失可導致人類各種腫瘤細胞中的AKT活化和JNK活性增強。PTEN的缺乏使細胞對JNK的抑制作用增強。因此，JNK是PTEN-PI3K信號通路的關(guān)鍵部位，可作為一個潛在的治療靶點［6］。

1.1.2 P38信號通路 P38介導的磷酸化作用調(diào)節(jié)的主要蛋白是轉(zhuǎn)錄因子（P53、蛋白激酶）。P53能激活轉(zhuǎn)錄因子2、移動增強因子2（migration enhancement factor 2，MEF2）、ELK1等。研究［7］表明，P38α對結(jié)直腸癌的抑制作用是通過負向調(diào)控細胞周期和誘導細胞凋亡來實現(xiàn)的，誘導終末分化也使P38α的腫瘤抑制作用增強。P38α在G1/S和G2/M期負向調(diào)控細胞周期包括下調(diào)細胞周期蛋白，上調(diào)周期素依賴蛋白激酶抑制劑和調(diào)節(jié)腫瘤抑制基因P53。P38γ可通過γ輻射等應激誘導調(diào)節(jié)G2期停滯。應激發(fā)生的誘導可以涉及P38α介導的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機制，這些機制影響B(tài)淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）蛋白、死亡受體和生存通路。并且，P38α可以通過調(diào)節(jié)自吞噬程序和滅活糖原合成蛋白激酶，從而介導轉(zhuǎn)錄因子βcatenin的蓄積［8］。β-catenin一種多功能胞質(zhì)蛋白，存在于細胞膜、細胞質(zhì)及細胞核中，細胞漿中積聚未降解的β-catenin進入細胞核與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF形成β-catenin-TCF/LEF轉(zhuǎn)錄復合體，從而激活一系列靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，P38α還涉及G2/M位點，誘導細胞周期的阻滯和DNA的修復。P38α能直接磷酸化，同時調(diào)節(jié)多個與分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子活性，在結(jié)腸癌細胞中，激活的P38α能觸發(fā)更多的細胞分化。在有關(guān)結(jié)腸癌相關(guān)因子的研究中發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子1（insulin-like growth facter 1，IGF1）的抗凋亡作用除了由PI3K/AKT通路介導外，還可由ERK、P38α及核因子kappa B（nuclear factor kappa B，NF-κB）介導。在環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）通過ERK1/2及P38α活化在內(nèi)的機制誘導凋亡蛋白在結(jié)直腸癌細胞系T84的凋亡抑制作用。

JNK、P38是MAPK通路中2條至關(guān)重要的信號轉(zhuǎn)導通路。JNK在細胞凋亡過程中，除了上調(diào)促凋亡蛋白的表達及激活Caspase-3與凋亡底物結(jié)合，還能影響細胞的生長周期，存在于大多數(shù)的細胞內(nèi)，是真核細胞將細胞外信號轉(zhuǎn)至細胞內(nèi)引起的一類細胞反應的重要信號系統(tǒng)，除了增強c-myc的表達，激活c-jun和c-fos外，還參與其他的信號轉(zhuǎn)導。JNK、P38還受諸多因素的制約及調(diào)控，具體機制需要進一步的研究探討。

1.2 PI3K/AKT信號通路PI3K是一類特異性激酶，AKT為PI3K的下游分子。雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamyoin，mTOR）為下游的一個重要靶基因?；罨腜I3K/AKT通過TSCL-2復合物進一步激活其下游分子mTOR。PI3K/AKT信號通路在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中具有十分重要的作用。此通路的活化可以抑制腫瘤細胞凋亡、促進細胞增殖、參與腫瘤血管的形成。

PI3K/AKT通路激活后促進結(jié)直腸癌細胞增殖，PI3KCA突變常引起該通路的活化。AKT能通過磷酸化mTOR及其下游分子，抑制不依賴P53的細胞凋亡，促進結(jié)直腸癌細胞生存。在結(jié)直腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）通過PI3K/AKT信號通路誘導血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達，促進結(jié)直腸癌血管的生成［9］。也有研究［10］表明，PI3K/AKT通路在結(jié)直腸癌中活化后促進NF-κB和β-catenin的表達，促進腫瘤血管的形成和轉(zhuǎn)移。并且PI3K通過AKT、mTOR將有絲分裂信號傳遞給P70核小體S6激酶，使細胞周期的翻譯上調(diào)，G1期上調(diào)。從而加速細胞的生長周期。在結(jié)直腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，PI3K激活后通過信號轉(zhuǎn)導使P21和Cyclin D1表達增加，促進細胞周期進展，導致結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。同時，PI3K/AKT通路可通過基質(zhì)金屬蛋白酶活化誘導腫瘤細胞的侵襲，增加中立細胞的轉(zhuǎn)移能力［11］。

PI3K/AKT通路與許多信號途徑相互交叉，形成復雜的信號網(wǎng)絡(luò)。在一定的條件下，PI3K/AKT通路能激活NF-κB促生存信號或抑制JNK/P38凋亡信號。PI3K/AKT信號通路和Ras/MAPK通路間在不同的階段有著相互作用。然而，PI3K/AKT通路究竟是對Ras/MAPK通路是正性調(diào)節(jié)還是負性調(diào)節(jié)以及在不同的細胞中何種調(diào)節(jié)方式占優(yōu)勢還有待進一步的研究。

2 肺癌

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，雖然目前的治療方式不斷進步和發(fā)展，但肺癌患者的預后仍不盡人意。早期診斷和早期治療是改善肺癌患者預后和降低其死亡率的關(guān)鍵，針對肺癌的靶向治療也逐漸成為近年來研究的熱點。其中，MAPK及PI3K信號通路在控制基因表達、細胞增殖及細胞凋亡等方面的研究引起人們的關(guān)注。其中，MAPK及PI3K的過度激活與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及侵襲、轉(zhuǎn)移過程密切相關(guān)。

2.1 MAPK信號通路MAPK信號轉(zhuǎn)導通路是通過活化的MAPK經(jīng)核轉(zhuǎn)位進入細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子（c-JNK、c-fos、ELK-1、MEF等），磷酸化調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，再進行基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，進而產(chǎn)生炎癥、細胞生長、增殖、分化及凋亡等廣泛而重要的生物學效應。

2.1.1 ERK途徑 ERK主要作用于細胞的增殖分化，在腫瘤中常被激活。在肺癌的研究中，不同的上游信號，通過激活下游ERK通路，促進肺癌的增殖。其中，煙草中的尼古丁［12］、3，4-苯并芘和強力致癌物質(zhì)NNK都能增加ERK的活性［13］，成為ERK主要的誘發(fā)因素。而山奈酚、糖皮質(zhì)激素、吉菲替尼、漢防己堿卻能降低ERK的活性從而抑制肺癌細胞的生長。ERK1和ERK2是MAPK家族的成員，在不同組織分型的非小細胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)［14］，90%存在ERK通路激活現(xiàn)象，結(jié)果提示在非小細胞肺癌中ERK1/2通路有促進細胞存活和產(chǎn)生耐藥的作用。而且，在轉(zhuǎn)移方面，ERK1/2能促進VEGF的表達，引起血管生成，促進遠處轉(zhuǎn)移［15］。同時，通過糖蛋白聚集素調(diào)節(jié)上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變［16］。

2.1.2 JNK途徑與P38途徑 JNK信號轉(zhuǎn)導途徑在細胞應激反應中起重要作用，又稱為SAPK。應激通路的JNK可被凋亡信號調(diào)節(jié)激酶激活而介導細胞凋亡。P38可被JNK促炎因子、應激以及電離輻射所激活。激活的P38在肺癌組織中呈現(xiàn)高表達，除了引起非小細胞肺癌細胞的增殖，還能參與 COX-2的表達［17-18］，并且能上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的合成進而引起肺癌的轉(zhuǎn)移［19］。

在MAPK級聯(lián)反應中，肺癌的生長、轉(zhuǎn)移和化療耐藥取決于應激信號激活的ERK與JNK、P38三者之間的動態(tài)平衡。在正常生理狀態(tài)下，三者處于相對平衡，當各種誘因誘發(fā)肺癌發(fā)生時，這個平衡立刻被打破。如果誘導凋亡的JNK和P38通路失代償不能平衡ERK通路激活所帶來的過度增殖，或自身的平衡紊亂不能及時準確的誘導凋亡，必將引起肺癌進一步惡化。

2.2 PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導通路肺癌的轉(zhuǎn)移和耐藥都與 PI3K/AKT信號通路密切相關(guān)，其主要包括PI3KCA基因編碼的PI3K擴增［20］，AKT過度活化及PENT的缺失。PI3K/AKT信號通路抑制細胞凋亡涉及的機制如下：1）活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB進入細胞核后，促進細胞增殖、抑制細胞凋亡，從而誘導凋亡基因BCL-2、BCL-XL等相關(guān)基因的表達；2）活化的AKT直接磷酸化cAMP應答元件結(jié)合蛋白的SER位點，誘導BCL-2、BCL-XL等基因的表達；3）PI3K依賴的AKT激活，使促細胞凋亡蛋白BCL-2、BCL-5、BCL-XL解聚，促凋亡蛋白再與抗凋亡結(jié)合蛋白結(jié)合，從而使游離的BCL-2發(fā)揮抗凋亡作用［21］；4）抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶家族成員的活化，活化的AKT直接催化磷酸化Caspase-9的Ser196和Caspase-3，使其失活而抑制Caspase導致的細胞凋亡；5）通過調(diào)節(jié)細胞周期影響細胞增殖，mTOR作為AKT下游的一個重要靶點，被AKT磷酸化而激活，調(diào)節(jié)其相關(guān)mRNA的轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成，影響細胞的增殖。PI3K/AKT的抑制劑在體外可抑制腫瘤細胞的生長，誘導腫瘤細胞進入凋亡程序，其能夠促進化療誘導的腫瘤細胞凋亡，減少化療抵抗，因此，抑制PI3K/AKT信號通路能有效提高藥物誘導肺癌細胞凋亡。

2.3 PI3K/AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導通路在非小細胞肺癌中有2種PI3K/AKT/mTOR通路下游分子的突變。其一是 AKT1同源結(jié)構(gòu)域突變激活，其二是LKB1/STK1的突變失活［22］。由于PI3K/AKT的激活和LKB1突變失活，進而 mTOR也被激活。在對mTOR的調(diào)控中可能有數(shù)個其他途徑的聚合，可能包括LKB1/AMPK、MAPK/RSK和Ⅲ型PI3K等，對于其中mTOR如何激活還有待進一步的研究。mTOR抑制劑在腫瘤的治療中顯示了很好的耐藥性，其毒副反應通常是少見的。多種證據(jù)顯示mTOR抑制劑能緩解病情并延長其穩(wěn)定期?，F(xiàn)已證實雷帕霉素能有效抑制人肺癌細胞生長，與多西他賽聯(lián)用對肺癌細胞生長具有協(xié)同作用［23-25］。研究［26］發(fā)現(xiàn)，對 P13K/mTOR有雙重阻斷作用的BEZ235聯(lián)合放療能使攜帶K-RAS的NSCLC患者受益。Pu等［27］通過對PI3K/PTEN/AKT/ mTOR通路5個核心基因單核苷酸多態(tài)性標簽來識別其相關(guān)的毒副反應和疾病的進展，發(fā)現(xiàn)PI3K/PTEN/ AKT/mTOR通路遺傳變異能預測接受鉑類化療藥的非小細胞肺癌患者藥物毒副反應和腫瘤遠處轉(zhuǎn)移進展情況。由此不難發(fā)現(xiàn)，針對不同信號通路多靶點治療可能是未來非小細胞肺癌治療研究中的新突破和新策略。

3 乳腺癌

乳腺癌是危害女性健康的惡性腫瘤，發(fā)病率居高不下，呈低齡化和肥胖人群高發(fā)展趨勢。NF-κB、Wnt是近年來發(fā)現(xiàn)與乳腺癌關(guān)系密切的信號通路，通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡等多種途徑參與乳腺癌的形成，NF-κB和 Wnt有可能成為乳腺癌治療的新靶點。

3.1 NF-κB信號通路NF-κB是一種能與免疫球蛋白K輕鏈基因增強子kB序列特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)其基因表達的蛋白因子。在正常乳腺癌上皮細胞中，NF-κB/Rel蛋白與特異性的抑制物κB結(jié)合被隔離在細胞漿而不能進入細胞核。在乳腺癌細胞中，發(fā)現(xiàn)NF-κB高水平表達。人乳腺癌組織、細胞系和二甲基苯蒽誘導的鼠模型中都有P50、P65等多種NF-κB蛋白的高表達，并啟動細胞增殖基因c-myc，抑制凋亡基因BCL-2、BCL-XL的轉(zhuǎn)錄［28］。同時，NF-κB也能促進Cyclin D1的過表達［29］，從而導致腫瘤的發(fā)生。NF-κB在乳腺癌中的抗凋亡作用于ER和HER-2的表達狀態(tài)相關(guān)。在ER陰性，HER-2陽性的乳腺癌細胞系中，HER-2過表達時的抗凋亡作用通過AKT調(diào)節(jié)NF-κB的活性并誘導BCL-2的表達而實現(xiàn)［30］。而且，在人乳腺癌MCF-7細胞系中，咖啡酸苯乙醚酯能抑制NF-κB誘導的Fas途徑的凋亡和Bax的表達［31］。同時，NF-κB還與JNK途徑的細胞凋亡過程相關(guān)［32］，可通過其他的一些途徑如鈣調(diào)蛋白激酶誘導的NF-κB及其靶基因BCL-2的過表達而抑制凋亡［33］。

3.2 Wnt信號通路Wnt信號通路通過激活β-catenin入核與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的表達水平，從而影響細胞的增殖和凋亡。Wnt信號的基因改變可能受到其他信號通路基因的調(diào)節(jié)，因此，經(jīng)典途徑的Wnt信號參與乳腺癌的信號轉(zhuǎn)導依據(jù)還不充分［34］。然而，最近研究［35］表明，人乳腺癌中沒有β-catenin和Axin1基因的突變，其中，抑癌基因表達的減弱會導致β-catenin的異位積聚，進而誘導靶基因的Cyclin D1和c-myc的過表達，從而促進細胞的異常增殖。而且，Wnt信號在乳腺癌中的作用也可能與ER和HER-2的狀態(tài)有關(guān)，但具體機制不詳。

NF-κB信號通路和Wnt信號通路兩者相互獨立，又彼此影響。在乳腺癌的研究中，兩者可能調(diào)控一些共同的靶基因如Cyclin D1、c-myc和COX-2，參與乳腺癌的形成和發(fā)展。同時，兩者基因又存在著上下游的關(guān)系。一方面，NF-κB抑制因子與β-catenin相互作用，引起β-catenin的磷酸化；另一方面，β-catenin又與NF-κB形成復合體，使NF-κB的DNA結(jié)合、轉(zhuǎn)錄活性及靶基因的表達減少。

總之，大多數(shù)惡性腫瘤都受多靶點、多環(huán)節(jié)的調(diào)控，其發(fā)生、發(fā)展涉及多種因子、多條信號通路形成的網(wǎng)絡(luò)，這些網(wǎng)絡(luò)之間相互聯(lián)系決定著惡性腫瘤細胞的增殖和分化。隨著對各種信號通路的深入研究，信號通路的所有激酶可能都是治療惡性腫瘤的有效靶點。近年來，腫瘤治療領(lǐng)域受到越來越廣泛的關(guān)注，但各信號通路在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移機制中的作用尚仍不完全清楚。鑒于各信號通路在惡性腫瘤組織中的表達特性及生物學功能，對各信號通路關(guān)鍵分子的進一步研究，有望為腫瘤的臨床診斷提供新的標志，同時也為腫瘤的治療提供新的作用靶點。

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A

1673-5412（2014）02-0178-05

2013-07-24）

張洽（1983-），女，碩士在讀，主要從事腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：58755373@qq.com

陸建波（1957-），男，教授，碩士生導師，主要從事腫瘤病理研究。E-mail：kmlujianbo@163.com