常鴻菲，冷雪芹

1 GLP－2的生物學(xué)特性

胰高血糖素原（PG）基因主要表達(dá)于哺乳動(dòng)物胰腺α細(xì)胞和腸道L細(xì)胞內(nèi)，其表達(dá)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)不同的翻譯加工修飾過(guò)程，生成不同的肽類(lèi)產(chǎn)物。在胰腺經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶（PC）完成翻譯后加工修飾過(guò)程后生成的是胰高血糖素，在腸道經(jīng)PC1／3翻譯加工修飾則產(chǎn)生胰高血糖素原衍生肽（PGDP）。GLP－2 即是PGDP 家族的成員之一，它是一條由33 個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽［1］。GLP－2主 要 分 子 形 式 有2 種：有 活 性 的GLP－2－（1－33）和無(wú)活性的GLP－2－（3－33）［2］。兩種生物半衰期較短，在人體分別約為7min和27min，GLP－2的半衰期較其降解產(chǎn)物要短得多，因此在循環(huán)中GLP－2的濃度僅為其降解產(chǎn)物的一半。GLP－2的分泌主要因素是腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入，尤其是碳水化合物和脂類(lèi)，同時(shí)還受到神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫等多種因素的調(diào)節(jié)［3］。碳水化合物和脂肪是有效的GLP－2分泌刺激物，蛋白幾乎沒(méi)有刺激作用。液體食物比固體食物的作用好，但營(yíng)養(yǎng)攝入的頻率并不影響GLP－2的分泌［3］。據(jù)報(bào)道［4］，體外直接向小鼠盲腸灌注混合脂肪酸可刺激L細(xì)胞分泌GLP－2，而且多不飽和脂肪酸的刺激作用更強(qiáng)。這可能與L 細(xì)胞含有的腸道脂肪酸結(jié)合蛋白同分異構(gòu)體以及蛋白激酶C（PKC）傳遞脂肪酸信號(hào)有關(guān)［5］。一種腸道近端K 細(xì)胞分泌的GIP，通過(guò)迷走神經(jīng)途徑促進(jìn)胃泌素釋放肽（GRP）生成，進(jìn)而刺激L 細(xì)胞分泌GLP－2［6］。GLP－2的代謝主要通過(guò)腎臟清除和二酰肽肽酶Ⅳ（DPP－Ⅳ）的降解［7］，機(jī)體二酰肽肽酶Ⅳ（DPPⅣ）的活性和腎功能狀況是影響GLP－2代謝水平的重要因素。DPPⅣ是一種表達(dá)在腸道和血管內(nèi)皮的常見(jiàn)蛋白酶，GLP－2 氨基末端第2位的丙氨酸則是DPPⅣ的理想底物。完整的GLP－2，即GLP－2（1－33），經(jīng)DPPⅣ水解氨基末端前兩個(gè)氨基酸殘基后形成的GLP－2（3－33），則GLP－2失去生物學(xué)活性。在體外，DPPⅣ與GLP－2 孵育生成失活的GLP－2（3－33），而在體內(nèi)和體外DPP－Ⅳ的抑制物均能防止GLP－2 的降解。GIP－2R是G 蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于回腸和結(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和腸神經(jīng)元細(xì)胞。GIP－2R 僅僅能與GIP－2相結(jié)合。食管與肝無(wú)GLP－2R 表達(dá)；而胃、小腸（空腸）與大腸（結(jié)腸）有GLP－2R表達(dá)［8］。

2 GLP－2的生物學(xué)作用

2.1 調(diào)節(jié)胃腸道攝食 血液中高水平的活性GLP－2可促進(jìn)腸道上表皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入能力，據(jù)研究證明GLP－2可增加腸道刷狀緣膜中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體1 和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 的表達(dá)［2］。與此同時(shí)，GLP－2也可以改變腸道基底膜對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。GLP－2還上調(diào)空腸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5的表達(dá)［9］。健康人攝食后體內(nèi)GLP－2 的血漿水平明顯升高，但生理水平的GLP－2對(duì)食欲和能量攝取無(wú)明顯影響，外周給予GLP－2不影響健康志愿者的攝食。但也有研究發(fā)現(xiàn)GLP－2能抑制人類(lèi)ghrelin的分泌來(lái)影響人的攝食活動(dòng)。GLP－2大鼠側(cè)腦室插管灌注可以抑制攝食，同時(shí)發(fā)現(xiàn)視丘下部有GLP－2R 的表達(dá)，推測(cè)GLP－2可能是攝食中樞的神經(jīng)遞質(zhì)。GLP－1受體基因敲除小鼠腦室灌注GLP－2可明顯抑制攝食［10］。車(chē)煉強(qiáng)等［11］研究證明免疫應(yīng)激導(dǎo)致的GLP－2分泌下降主要受免疫應(yīng)激本身的效應(yīng)影響。

2.2 促進(jìn)腸道的成熟與發(fā)育 據(jù)報(bào)道［12］，給大鼠注射入GLP－2（hGLP－2）及 豬GLP－2（pGLP－2）均 能 使 小 腸 的 重 量 和 長(zhǎng) 度 增加，近端回腸的橫截面積增加。提示GLP－2 可能對(duì)胃腸道的發(fā)育和成熟有一定作用。Petersen 等［13］發(fā)現(xiàn)，在胎兒和新生期的仔豬腸道檢測(cè)到GLP－2 受體的mRNA 轉(zhuǎn)錄子。Orskov 等［14］給大鼠分別注射GLP－2、GLP－2角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）抗體發(fā)現(xiàn)，KGF 抗體消除了GLP－2 對(duì)大腸的促生長(zhǎng)效應(yīng)。Burri等［15］給新生仔豬注射GLP－2 后發(fā)現(xiàn)小腸重量增加，腸黏膜組織DNA 和蛋白含量增加，腸絨毛增長(zhǎng)，且劑量越高，效果越好，這表明GLP－2的作用效果與劑量有關(guān)。

2.3 GLP－2 與受損傷腸道修復(fù)GLP－2 的作用體現(xiàn)在刺激腸黏膜隱窩細(xì)胞的增殖和抑制與其凋亡，從而促進(jìn)腸黏膜的生長(zhǎng)及損傷后的再生修復(fù)。陳霞等［16］研究顯示給予GLP－2治療后，SPA 大鼠小腸黏膜損傷顯著減輕，黏膜輕度水腫，絨毛較長(zhǎng)數(shù)量較多，上皮細(xì)胞基本，斷裂現(xiàn)象不明顯，絨毛固有層淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等免疫細(xì)胞數(shù)量較多。提示GLP－2可以有效減輕小腸黏膜的損傷，減輕炎癥改變，恢復(fù)小腸絨毛，小腸腺形態(tài)結(jié)構(gòu)完整及腸上皮結(jié)構(gòu)的完整。趙希敏等［17］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠彌漫性腦損傷后腸道黏膜的特異性和非特異性免疫均受損，GLP－2改善了顱腦外傷大鼠腸黏膜的特異性免疫和機(jī)械免疫（非特異性免疫），阻止細(xì)菌易位減輕了顱腦外傷時(shí)的內(nèi)毒血癥。葛鵬磊等［18］通過(guò)結(jié)扎大鼠膽總管制造的腸道菌群移位模型中，模型組和GLP－2治療組門(mén)靜脈血中內(nèi)毒素含量均隨時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增加，但GLP－2治療組的內(nèi)毒素含量在各時(shí)間點(diǎn)上均明顯低于模型組（P＜0.05）。提示GLP－2對(duì)膽總管結(jié)扎大鼠腸道細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥具有抑制作用，從而保護(hù)腸道屏障功能。對(duì)大鼠腹腔注射LPS（5 mg／kg）制造的膿毒癥大鼠模型顯示：微絨毛變細(xì)、變疏、排列紊亂，部分?jǐn)嗔?、脫落；線粒體嚴(yán)重腫脹，嵴腫脹、斷裂甚至消失，呈空泡變性，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張上皮細(xì)胞緊密連接增寬。應(yīng)用GLP－2后，腸黏膜形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)水平均發(fā)生了顯著改變，表現(xiàn)為明顯減輕了腸道細(xì)胞損傷程度，使細(xì)胞器和細(xì)胞間緊密連接的損傷較實(shí)驗(yàn)組減輕，免疫組化和western blot結(jié)果occludin表達(dá)較實(shí)驗(yàn)組明顯增加。而所有這些的直接結(jié)果是使腸黏膜通透性降低，細(xì)菌移位率下降。說(shuō)明GLP－2可以降低腸道屏障功能損傷的程度，減少細(xì)菌移位率，對(duì)膿毒癥的腸道損傷有一定保護(hù)作用［19］。小腸黏膜發(fā)生嚴(yán)重淤血及再灌注損傷，可以導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能的損害，腸道內(nèi)細(xì)菌穿過(guò)腸上皮細(xì)胞侵入，細(xì)菌內(nèi)毒素也能通過(guò)異常的上皮屏障進(jìn)入血液循環(huán)，形成腸源性感染。朱亮等［20］采用無(wú)創(chuàng)顯微血管夾夾閉腸系膜上動(dòng)脈20 min的方法制造淤血－再灌注損傷模型，GLP－2組造模前經(jīng)GLP－2 處理，250mg／kg，2次／日皮下注射，連續(xù)給3d。組織學(xué)觀察GLP－2組腸黏膜絨毛高度，隱窩深度顯著高于淤血－再灌注組。電鏡觀察GLP－2 組微絨毛較整齊，單位橫斷面上的微絨毛數(shù)目較多，且較長(zhǎng)，上皮細(xì)胞間緊密連接、線粒體形態(tài)基本正常；淤血－再灌注組微絨毛排列紊亂、高度明顯低于GLP－2組，上皮細(xì)胞間緊密連接增寬、部分線粒體程空泡狀變性。提示外源性GLP－2 減輕小腸淤血－再灌注損傷。對(duì)燒傷大鼠腸黏膜的研究中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充外源性GLP－2可降低燒傷后腸黏膜細(xì)胞凋亡，維護(hù)腸黏膜功能，其可能系通過(guò)降低Caspase－3活性、增加Bcl－2表達(dá)來(lái)抑制凋亡。此外，GLP－2能對(duì)大量臨床前表現(xiàn)的腸損傷產(chǎn)生治療作用，包括化療引起的黏膜炎、炎癥性腸病的動(dòng)物模型。

2.4 GLP－2 與腸道酶活性 腸外營(yíng)養(yǎng)下用GLP－2處理新生仔豬，可增加麥芽糖－葡萄糖化酶（MGA）和蔗糖－異麥芽糖酶（SI）mRNA 表達(dá)及其酶活性，靜脈灌注GLP－2刺激了豬胎兒氨基肽酶N（AmN）mRNA 表達(dá)及其活性［21］。加入hGLP－2培養(yǎng)細(xì)胞96h后，28日齡斷奶仔豬腸上皮細(xì)胞已具備單層柱狀上皮細(xì)胞的典型特征［9］，各試驗(yàn)組細(xì)胞數(shù)量均顯著多于對(duì)照組（P＜0.05）；各試驗(yàn)組培養(yǎng)液乳酸濃度、總蛋白含量和蛋白質(zhì)沉積量都顯著高于對(duì)照組（P ＜0.05）；各試驗(yàn)組的胞外堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶和肌酸激酶活力都極顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。GLP－2可以促進(jìn)體外培養(yǎng)斷奶仔豬小腸黏膜上皮細(xì)胞增殖，提高酶的活性，抑制細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞形態(tài)的完整性［22］。GLP－2可促進(jìn)移植腸黏膜雙糖酶活性的恢復(fù)，GLP－2 促進(jìn)移植腸黏膜Na＋－K＋ATP 酶活性恢復(fù)，促進(jìn)血清D－木糖水平提前恢復(fù)至正常水平［23］。GLP－2 影響腸道消化酶的機(jī)制目前還不很清楚，推測(cè)GLP－2 增加腸道酶活性可能與腸道上皮組織的生長(zhǎng)發(fā)育狀況有關(guān)。腸道絨毛、隱窩等結(jié)構(gòu)的完整性是腸道刷狀緣正常功能的基礎(chǔ)［24］。

3 GLP－2的作用機(jī)制

GLP－2可能通過(guò)多條途徑最終促進(jìn)正常腸黏膜的生長(zhǎng)和病理腸黏膜的恢復(fù)。一方面GLP－2通過(guò)分布于腸上皮細(xì)胞GLP－2R 直接促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖，抑制其凋亡［25］。另一方面GLP－2通過(guò)分布于腸內(nèi)其他部位的GLP－2R間接發(fā)揮保護(hù)腸道細(xì)胞、促進(jìn)腸功能恢復(fù)的作用［26］。Koehler等［27］利用Hela細(xì)胞分析GLP－2R 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)，GLP－2激活Ras／MAPK 途徑，并且GLP－2刺激的ERK1和ERK2的激活至少部分由p亞基所介導(dǎo)。Jasleen等［28］用Caco－2細(xì)胞模型研究表明，在酪氨酸激 酶、PI－3K 和MAPK 三 條 信 號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 通 路 中，GLP－2通 過(guò) 激 活ERK1和ERK2途徑，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖，并可通過(guò)增加細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白E 和細(xì)胞周期蛋A（cyclins D1、E、A）的表達(dá)來(lái)發(fā)揮協(xié)同作用。Yusta等［29］還測(cè)得GLP－2抑制BHK－GLP－2R細(xì)胞中ERK1和ERK2的活性，在磷脂酰肌醇－3－激酶（PI3K）抑制劑LY294002和ERK 抑制劑PD98059存在的條 件 下， GLP－2 作 用 不 能 被 阻斷。另一方面，GLP－2可抑制放線菌酮誘導(dǎo)的BHK－GLP－2R細(xì)胞的凋亡，通過(guò)減少線粒體細(xì)胞色素C 釋放，減少原癌基因Bax的表達(dá)，抑制了半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白－3（caspase－3）、caspase－8、caspase－9酶活性，減 少DNA 斷 裂、提 高 細(xì) 胞 的 存 活率，這證明GLP－2抑制了線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。以上3種模型對(duì)于GLP－2生物學(xué)功能的研究，其結(jié)果有矛盾之處，這是細(xì)胞模型的缺陷所致，因?yàn)镚LP－2具有組織特異性，對(duì)于腸道細(xì)胞的保護(hù)作用極其明顯，而B(niǎo)HK 細(xì)胞和Hela細(xì)胞均不是腸道來(lái)源的細(xì)胞，Caco－2細(xì)胞雖然是腸上皮細(xì)胞，但細(xì)胞本身并不表達(dá)GLP－2R。因此，對(duì)于GLP－2生物學(xué)功能最好的研究模型應(yīng)該是腸道細(xì)胞且能表達(dá)GLP－2R，才能真正揭示GLP－2的分子作用機(jī)制。目前表達(dá)內(nèi)源性GLP－2R的腸上皮細(xì)胞還未分離，腸上皮原代培養(yǎng)可能是最好的選擇，這還需要以后進(jìn)一步研究、探討。GLP－2通過(guò)腸道廣泛分布的GLP－2R，直接或間接地發(fā)揮促進(jìn)腸上皮增殖、抑制腸上皮凋亡、增加腸道血供、抑制胃排空和胃酸分泌、促進(jìn)腸黏膜吸收功能和屏障功能改善等多方面的生物學(xué)功能。

4 GLP－2與結(jié)腸息肉及腫瘤的關(guān)系

國(guó)內(nèi)外關(guān)于GLP－2與結(jié)腸息肉及腫瘤的相關(guān)研究較少，國(guó)外許多研究只是基于結(jié)腸癌細(xì)胞株和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Masur等［30］發(fā)現(xiàn)10nM GLP－2 使HT29 細(xì)胞的遷移率從11.4%增加至18.7%，HT29細(xì)胞的倍增時(shí)間從1.1d減少至0.94d。整體實(shí)驗(yàn)中，Koehler等［31］完成的一項(xiàng)最新研究表明，無(wú)論是體外培養(yǎng)的轉(zhuǎn)染GLP－2 受體的DLD－1、SW480 和HT29 細(xì)胞株，還是將上述細(xì)胞株移植到裸鼠體內(nèi)，外源性GLP－2 均不會(huì)刺激其生長(zhǎng)，而且給予外源性GLP－2連續(xù)7周，未影響Apc小鼠腸道息肉的大小和數(shù)量。Lakoubov等［32］認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用GLP－2治療可引起結(jié)腸癌的發(fā)生，而拮抗GLP－2R 可減少發(fā)育異常。在給予小鼠甲基化致癌物1，2－二甲肼處理之前，長(zhǎng)期給予Teduglutide可明顯促進(jìn)大的結(jié)腸新生物的發(fā)生。而當(dāng)給予全胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持的荷瘤大鼠GLP－2時(shí)，腫瘤的大小或生長(zhǎng)無(wú)變化。

5 結(jié) 語(yǔ)

目前GLP－2對(duì)小腸、結(jié)腸黏膜上皮的促細(xì)胞生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)吸收、抑制凋亡等作用已得到大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持。雖然尚無(wú)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所顯示對(duì)腸道作用的特異性、對(duì)于腸黏膜損傷的修復(fù)、腸屏障功能的增強(qiáng)使其在炎性腸病的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。GLP－2作為一種腸上皮特異性生長(zhǎng)因子，有強(qiáng)大的促進(jìn)損傷腸上皮恢復(fù)的作用，且強(qiáng)于其他非特異性腸上皮生長(zhǎng)因子，這些優(yōu)點(diǎn)顯示了GLP－2良好的臨床應(yīng)用前景。然而，GLP－2強(qiáng)大的特異性促腸生長(zhǎng)特性，是否也有可能促進(jìn)腸道腫瘤的發(fā)生和已有腸道腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，這對(duì)于GLP－2的臨床應(yīng)用（特別是長(zhǎng)期使用）和患者的選擇至關(guān)重要，相關(guān)研究很少，也是今后基礎(chǔ)和臨床研究需共同解決的問(wèn)題。

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