李 碩

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制臨床醫(yī)學(xué)系，遼寧 沈陽(yáng) 110001）

Stat3信號(hào)通路與惡性腫瘤發(fā)生 發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

李 碩

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制臨床醫(yī)學(xué)系，遼寧 沈陽(yáng) 110001）

Stat3是一種存在于細(xì)胞漿中與酪氨酸磷酸化信號(hào)通道相耦聯(lián)、激活后能夠轉(zhuǎn)入核內(nèi)并與DNA相結(jié)合的蛋白，具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控雙重功能，與促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)腫瘤免疫逃逸能力密切相關(guān)。有效阻斷Stat3信號(hào)通路，將為腫瘤的臨床治療開(kāi)辟新的途徑。本文結(jié)合文獻(xiàn)，綜述Stat3信號(hào)通路與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展。

Stat3；信號(hào)通路；腫瘤；進(jìn)展

Stat3是Stat蛋白家族的重要成員，可通過(guò)多條通路被激活，并介導(dǎo)多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的信號(hào)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)導(dǎo)，在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮重要的生理功能，與惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。本文結(jié)合文獻(xiàn)，綜述Stat3信號(hào)通路與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 Stat家族的結(jié)構(gòu)和功能

1994年，在正常的IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)一種可以在外界信號(hào)刺激下激活并直接轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)引發(fā)相應(yīng)靶基因轉(zhuǎn)錄的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子，即Stat蛋白[1]。目前發(fā)現(xiàn)，Stat家族，包括7個(gè)成員，即Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b、Stat6。最初在白介素（IL）-6刺激的肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的Stat3蛋白大約由750～850個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子量為84～113 kDa。Stat3異構(gòu)體目前被發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)域包括：DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、酪氨酸磷酸化位點(diǎn)、Q螺旋連接區(qū)、C端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域及螺旋區(qū)等[2]。

2 Jak-Stat通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)和活化轉(zhuǎn)錄的機(jī)制

正常細(xì)胞內(nèi)有兩大信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：ras-MAPK通路和蛋白酪氨酸激酶（JAK）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物（Stat）。ras-MAPK通路與腫瘤轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)和惡性演變密切相關(guān)。Jak-Stat信號(hào)通路是今年新研究的一條通路，由Jak蛋白家族和Stat蛋白家族組成，在惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。Jak-Stat3可被多種細(xì)胞外蛋白激活，如干擾素α/β、干擾素γ、IL-2、非受體酪氨酸激酶Scr以及受體酪氨酸激酶類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子[3]。

細(xì)胞膜表面的受體與多種細(xì)胞外刺激信號(hào)結(jié)合后，通過(guò)募集并激活JAK家族的途徑，使受體相關(guān)的JAKs自我磷酸化并使胞漿內(nèi)受體尾部的酪氨酸磷酸化而活化。磷酸化后的酪氨酸與Stat3的SH2結(jié)構(gòu)域作用，進(jìn)一步募集非活化的Stat3單體并使Stat3的酪氨酸位點(diǎn)磷酸化而活化（活化后簡(jiǎn)稱(chēng)為p-Stat3）?；罨蟮腟tat3由單體形成同源或異源二聚體后作為轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄，完成信號(hào)由細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。

3 Stat3的生理學(xué)功能

Stat3廣泛存在于不同類(lèi)型的組織和細(xì)胞中，會(huì)導(dǎo)致控制細(xì)胞的一些基本生理功能的基因表達(dá)發(fā)生改變，從而對(duì)細(xì)胞功能發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用。Takeda等[4]研究發(fā)現(xiàn)，Stat3基因敲除小鼠無(wú)原腸胚的形成及早期胚胎死亡。Stat3在炎癥反應(yīng)中起到積極作用，缺乏Stat3的T細(xì)胞失去對(duì)IL-6刺激增殖反應(yīng)，進(jìn)而失去IL-6阻斷T細(xì)胞凋亡的作用[5]。IL-10可以負(fù)向調(diào)節(jié)Stat3表達(dá)，從而減少促炎介質(zhì)的釋放，控制炎癥反應(yīng)[6]。鼠角化細(xì)胞中缺失Stat3會(huì)使皮膚和毛發(fā)產(chǎn)生缺陷，如表皮增生、過(guò)度角化[7]。Barton[8]研究發(fā)現(xiàn)，Stat3的持續(xù)激活可以使樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)弱化，可應(yīng)用于器官移植排斥反應(yīng)的治療。

4 Stat3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

Stat3是IL-6/JAK、Src、EGFI等多個(gè)致癌性酪氨酸激酶信號(hào)通道的匯聚焦點(diǎn)，在多種腫瘤中表現(xiàn)為持續(xù)性的過(guò)度激活，現(xiàn)將Stat3在腫瘤中的作用簡(jiǎn)述為以下3個(gè)方面。

4.1 促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡 Stat3過(guò)度激活后，誘導(dǎo)其下游靶基因如細(xì)胞周期調(diào)控因子、凋亡抑制子等異常高表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，阻礙細(xì)胞凋亡，從而觸發(fā)了腫瘤的形成與發(fā)展。Stat3的持續(xù)高表達(dá)能夠使凋亡抑制子Bcl-xl高表達(dá)，抑制STAT3信號(hào)的同時(shí)能夠抑制細(xì)胞中Bcl-xl的表達(dá)，并使細(xì)胞對(duì)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感性增強(qiáng)。Masuda等[9]發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)Stat3活性與過(guò)表達(dá)，會(huì)使細(xì)胞持續(xù)增殖的細(xì)胞周期調(diào)控因子cyclin D1含量增加，抑制Stat3活化可使細(xì)胞內(nèi)cyclin D1含量顯著下降。p53蛋白能夠抑制細(xì)胞增生并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Stat3負(fù)性調(diào)節(jié)TP53基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡。

4.2 促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移離不開(kāi)從新生血管中獲取氧氣和營(yíng)養(yǎng)成分。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是最重要的血管生成誘導(dǎo)信號(hào)之一，在腫瘤細(xì)胞中高水平表達(dá)。Turkson等[10]首次研究證實(shí)，Stat3可以通過(guò)直接調(diào)控VEGF的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤血管的生成，通過(guò)抑制Stat3的表達(dá)可以抑制VEGF表達(dá)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管發(fā)生。此外，Jung等[11]在腎癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，Stat3可以增加缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1a）的合成并降低其降解水平，間接上調(diào)VEGF的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）由巨噬細(xì)胞、結(jié)締組織及前列腺癌合成分泌，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的功能，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Itoh等[12]在對(duì)T24膀胱癌細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，Stat3可以誘導(dǎo)MMP-1水平升高，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

4.3 增強(qiáng)腫瘤免疫逃逸的能力 激活的Stat3信號(hào)能夠在各種免疫細(xì)胞中抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，從而有助于腫瘤的發(fā)生。在骨髓細(xì)胞中組織特異性敲除Stat3基因會(huì)使骨髓細(xì)胞擴(kuò)增，炎癥因子升高。Cheng等[13]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，阻斷巨噬細(xì)胞內(nèi)Stat3信號(hào)通路可誘導(dǎo)IL-12等細(xì)胞因子的表達(dá)，恢復(fù)T細(xì)胞的免疫功能。此外，Wang等[14]發(fā)現(xiàn)阻斷Stat3信號(hào)活化則可激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子（TNF-a）等“危險(xiǎn)信號(hào)”，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。Nefedova等[15]發(fā)現(xiàn)，激活的Stat3可以誘導(dǎo)腫瘤組織中樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的異常分化，并且激活的Stat3還能夠分泌抑制機(jī)體免疫應(yīng)答的因子，阻止DC的成熟，有助于腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

Stat3是腫瘤多條信號(hào)傳導(dǎo)通路的交匯點(diǎn)，與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)和治療的新靶點(diǎn)。抑制Stat3信號(hào)通路的活性，可以顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步篩選出作用力強(qiáng)、特異性好的Stat3信號(hào)通路抑制劑，并將其與腫瘤治療的傳統(tǒng)方法進(jìn)行分析、綜合，選擇低價(jià)、高效、易于實(shí)施的治療藥物和方法，將為腫瘤的治療開(kāi)辟新的途徑。

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