李 丹 范 哲 張曉威(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 3004)

百草枯(PQ)又名“克無(wú)蹤”、“對(duì)草快”、“敵草快”，是目前世界范圍內(nèi)廣泛使用的有機(jī)雜環(huán)類接觸性脫葉劑及除草劑，在堿性溶液中水解，接觸土壤后較快失去活性，對(duì)人畜有較強(qiáng)的毒性。PQ常用劑型為20%的水溶液，口服致死量10 ml，急性PQ中毒是內(nèi)科常見(jiàn)除草劑急性中毒之一，病死率在50%～80%。PQ經(jīng)胃腸道吸收入血后幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，呈三室模型快速分布至各器官和組織。低濃度PQ可通過(guò)能量依賴性的聚胺類物質(zhì)攝取途徑特異性聚集于肺臟，但在高濃度時(shí)主要通過(guò)彌散途徑進(jìn)入肺細(xì)胞〔1〕，蓄積于肺部，濃度比血漿濃度高10～90倍。大劑量口服PQ中毒者24～48 h迅速出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征;小劑量口服者則在7～28 d遲發(fā)不可逆的肺間質(zhì)纖維化，晚期出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)纖維化。目前PQ中毒的治療上尚缺乏特效解毒劑及有效降低毒物毒性的治療手段，仍然以支持治療為主，療效較差。本文就PQ的中毒機(jī)制和沙利度胺治療的潛能進(jìn)行綜述。

1 中毒機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激 PQ進(jìn)入人體后經(jīng)由NADPH輔助的單電子還原為自由基，然后與氧形成超氧陰離子，后者能誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的活性氧，影響機(jī)體的抗氧化作用，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。PQ能通過(guò)電子傳遞鏈?zhǔn)姑?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)氧化氫(H2O2)，并進(jìn)而破壞細(xì)胞膜，高氧化反應(yīng)和PQ導(dǎo)致的細(xì)胞毒性密切相關(guān)。活性氧對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是急性肺損傷的重要毒性機(jī)制之一〔2〕，氧自由基還能導(dǎo)致蛋白聚集并使其被破壞。尸檢發(fā)現(xiàn)，PQ中毒死亡者的肺、腎氧化固醇含量明顯升高，表明PQ對(duì)人體產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化毒性〔3〕。PQ還通過(guò)耗竭血管內(nèi)皮細(xì)胞中的還原劑，使其抗氧化能力下降，內(nèi)皮細(xì)胞活力下降，通過(guò)氧化應(yīng)激對(duì)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷〔4〕。分子氧在PQ中毒機(jī)制中的重要作用提示肺損傷的嚴(yán)重程度與吸入氣體中的氧含量有直接關(guān)系，氧含量越高則肺損傷越嚴(yán)重，故臨床治療中應(yīng)限制氧療，以PaO2＜40 mmHg(氧合指數(shù)＜200)作為氧療的界限。PQ還刺激大鼠肝臟微粒體中H2O2和超氧化物的產(chǎn)生〔5〕，對(duì)肝臟細(xì)胞造成損傷。在PQ的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中，氧自由基也在肝臟微粒體和 NADPH系統(tǒng)中產(chǎn)生〔6〕。核因子-κB(NF-κB)是一種多效轉(zhuǎn)錄因子，通常與其抑制蛋白IκB形成三聚體以失活狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中，氧化應(yīng)激時(shí)活性氧的大量增加會(huì)導(dǎo)致NF-κB活化。NF-κB作為氧化應(yīng)激敏感型轉(zhuǎn)錄因子會(huì)被 PQ 中毒后產(chǎn)生的活性氧激活〔7〕，Dinis-Oliveira等〔8〕首次將PQ中毒大鼠肺部NF-κB的活化與肺損傷形成聯(lián)系起來(lái)，佟飛等〔9〕也發(fā)現(xiàn)PQ中毒大鼠肺組織NF-κB活性明顯高于對(duì)照組和治療組。研究表明NF-κB活化后可發(fā)揮樞紐作用調(diào)控細(xì)胞因子和其他促炎介質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)〔10〕。一方面它能調(diào)控一系列炎性細(xì)胞因子的基因表達(dá)，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-8及繼發(fā)性炎癥因子等，調(diào)節(jié)誘導(dǎo)型 NO合酶(iNOS)的表達(dá);另一方面NF-κB活化后誘發(fā)眾多致纖維化生長(zhǎng)因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)等基因表達(dá)上調(diào)，間接促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，其中TGF-β1被認(rèn)為是關(guān)鍵因子之一。組織損傷早期TGF-β1作為炎性因子，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的趨化，加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織破壞;組織修復(fù)期TGF-β1發(fā)揮抑制炎癥和促進(jìn)修復(fù)作用，但過(guò)度的TGF-β1表達(dá)則導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。Chen等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)PQ染毒大鼠的肺組織TGF-β1水平逐漸升高，7 d達(dá)到高峰，TGF-β1 mRNA 表達(dá)先于羥脯氨酸和I型膠原的基因表達(dá)，提示TGF-β1在PQ所致肺纖維化的進(jìn)程中具有重要作用。

1.2 炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的參與 Venkatesan〔12〕提出PQ中毒早期有大量炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，分泌多種遞質(zhì)。Satomi等〔13〕證實(shí)PQ中毒引起肺損傷所致的特征性炎性反應(yīng)主要為多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)，且隨中毒劑量增加浸潤(rùn)程度加重。Gregory等〔14〕發(fā)現(xiàn) PQ中毒大鼠肺組織和支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、干擾素-γ(IFN-γ)、單核細(xì)胞炎癥因子-2(MIP-2)水平均比對(duì)照組顯著升高，MIP-2升高水平與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度完全相符。謝東輝等〔15〕發(fā)現(xiàn)PQ中毒后患者可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，血清TNF-α、IL-10在24 h內(nèi)顯著升高;彭曉東等〔16〕報(bào)道急性PQ中毒后多器官功能障礙綜合征患者血清TNF-α、IL-10及TNF-α/IL-10在24 h內(nèi)明顯高于正常水平;賀曉艷等〔17〕證實(shí)PQ中毒大鼠肺組織和肺泡灌洗液中TNF-α、IL-10、高遷移蛋白1(HMGB1)水平較對(duì)照組明顯升高，中毒后3d內(nèi)最顯著。炎癥介質(zhì)、趨化因子等使中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞在肺內(nèi)浸潤(rùn)、聚集、活化，這些細(xì)胞進(jìn)一步釋放氧自由基、蛋白水解酶等加重肺損傷。隋宏等〔18〕證實(shí)TGF-β1、PDGF、IGF-1在PQ急性肺損傷中起了重要作用，且呈時(shí)間-劑量依賴關(guān)系。由此可見(jiàn)，PQ中毒后除自身理化作用外，還有大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與，不僅造成肺損傷，還引起涉及全身各臟器 SIRS〔19〕。

1.3 PQ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 Matsubara等〔20〕證實(shí)PQ導(dǎo)致大鼠肝和肺細(xì)胞分裂周期S期停滯，PQ中毒后伴有髓系細(xì)胞凋亡時(shí)脂質(zhì)過(guò)氧化更顯著〔21〕。Dinis-Oliveira等〔22〕研究發(fā)現(xiàn) PQ 中毒大鼠肺組織細(xì)胞凋亡蛋白酶(caspase)-3、caspase-8及細(xì)胞色素C增加，caspase-1減少，肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(PMVECs)的凋亡可能是PQ所致的急性肺損傷的機(jī)制之一，表明細(xì)胞凋亡與PQ在體內(nèi)氧化損傷及炎癥反應(yīng)有關(guān)，參與PQ誘導(dǎo)的肺損傷。姜文等〔23〕研究表明PQ在體外對(duì)大鼠PMVECs的增殖具有抑制作用并能誘導(dǎo)其凋亡。NF-κB可能通過(guò)調(diào)控Bcl-2蛋白同時(shí)起著促凋亡和抗凋亡的作用〔24〕，它使中性粒細(xì)胞的凋亡延遲，而上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡加強(qiáng)。Takeyama等〔25〕發(fā)現(xiàn)用PQ處理表達(dá)p53的人肺上皮樣細(xì)胞L132，S期細(xì)胞比例明顯減少，說(shuō)明細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期被阻斷，而p53蛋白表達(dá)增加，缺乏p53的人早幼粒細(xì)胞U937對(duì)PQ完全抵抗，表明PQ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡需要p53蛋白參與。

1.4 DNA損傷和基因表達(dá)異常 Tomita等〔26〕研究顯示非致死量PQ中毒大鼠肺組織內(nèi)TGF-β mRNA、α-血影蛋白mRNA、血漿磷脂脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白mRNA等均有不同程度的表達(dá)增加;然而也有學(xué)者認(rèn)為PQ在分子水平上對(duì)細(xì)胞的損傷主要是造成DNA的氧化損傷，而對(duì)RNA無(wú)影響，主要表現(xiàn)為DNA的堿基改變和鏈的斷裂〔27，28〕，引起基因的異常表達(dá)或啟動(dòng)細(xì)胞凋亡途徑〔29〕，甚至認(rèn)為PQ中毒后肺內(nèi)細(xì)胞的死亡原因主要是DNA損害而非由于自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。

1.5 鈣超載 Ruiz等〔30〕通過(guò)體外培養(yǎng)的人肺A549細(xì)胞發(fā)現(xiàn)PQ可誘導(dǎo)其肌動(dòng)蛋白骨架發(fā)生不可逆的破壞，使線粒體內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)換孔的電壓感受器上的一個(gè)主要二巰基化合物氧化，誘導(dǎo)Ca2+依賴的內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)換孔不適當(dāng)打開(kāi)，導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜去極化、解耦聯(lián)和基質(zhì)腫脹。國(guó)內(nèi)學(xué)者曹鈺等〔31〕證實(shí)PQ中毒時(shí)大量氧自由基產(chǎn)生，細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，使細(xì)胞膜通透性增加，鈣通道開(kāi)放，細(xì)胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流，同時(shí)細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶失活，Na+-Ca2+交換增強(qiáng)，從而出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)和線粒體內(nèi)出現(xiàn)鈣超載，進(jìn)而影響細(xì)胞能量代謝，加重細(xì)胞損傷。

1.6 酶失衡 研究表明肺血管內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活力下降〔32〕，膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)之間的不平衡〔30，33〕，過(guò)度的凝膠分解活性和肺泡上皮凋亡共同參與了PQ誘導(dǎo)的肺纖維化的產(chǎn)生。

2 沙利度胺的藥理作用

沙利度胺(TLD)〔N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺〕，又名α-酞胺哌啶酮，俗稱反應(yīng)停，為一種合成的谷氨酸衍生物，1953年首先在西德合成，1957年作為非巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥上市，由德國(guó)的Chemie Grunenthal公司生產(chǎn)，因可引起嬰兒海豹肢畸形而曾被禁用。隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，目前沙利度胺已被證實(shí)具有鎮(zhèn)靜、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成作用。具體作用機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)與多種因子有關(guān)，如TNF-α、IFN-γ、IL-10、IL-12、COX-2 以及 NF-κB。

2.1 免疫調(diào)節(jié)作用 沙利度胺對(duì)細(xì)胞因子的激活和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用，是一種有力的免疫調(diào)節(jié)劑。沙利度胺通過(guò)活化的單核細(xì)胞抑制TNF-α釋放，并通過(guò)促進(jìn)TNF mRNA降解來(lái)抑制TNF-α蛋白的合成〔34〕;還能夠通過(guò)抑制 IκB 激 酶 而 阻 止 轉(zhuǎn) 錄 因 子 NF-κB 的 激 活〔35〕，NF-κB是TNF-α和IL-8重要的調(diào)節(jié)劑。沙利度胺還可調(diào)節(jié)其他一些細(xì)胞因子如COX-2、IL-1β、TGF-β和IL-6，在免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中可能也發(fā)揮著重要作用。沙利度胺抑制IL-12的分泌〔36〕，IL-12主要由抗原呈遞細(xì)胞(APC)生成，IL-12的分泌將促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖，因此具有抗腫瘤活性和抗血管生成的活性，故沙利度胺有望成為腫瘤疫苗和其他免疫療法的有效佐劑。

2.2 抗炎 TLD通過(guò)影響白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及角質(zhì)細(xì)胞等靶細(xì)胞改變黏附分子的濃度，進(jìn)而影響炎癥組織白細(xì)胞外滲并抑制炎癥反應(yīng)〔37〕。TLD可抑制TNF-α產(chǎn)生，而后者在炎癥性疼痛發(fā)生與疼痛應(yīng)答方面起關(guān)鍵作用，是前炎癥細(xì)胞因子和白細(xì)胞黏附分子的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是炎癥細(xì)胞的主要刺激劑。

2.3 抑制新生血管的生成 抑制刺激新生血管生成的調(diào)控因子內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的表達(dá)，促進(jìn)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡〔38〕。Dredge等〔39〕在小鼠淋巴瘤和直腸癌移植模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有減少腫瘤微血管形成的作用，并且對(duì)直腸癌的抗新生血管效應(yīng)同TNF-α的抑制效應(yīng)或內(nèi)皮細(xì)胞的增殖無(wú)關(guān)，表現(xiàn)出劑量或濃度依賴性。

3 沙利度胺治療PQ中毒的可能機(jī)制

從PQ中毒的發(fā)病機(jī)制我們知道氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)和凋亡等可能起到了關(guān)鍵作用，而TLD在抗氧化應(yīng)激、抗炎和免疫調(diào)節(jié)、抑制凋亡和抗纖維化方面有明顯的效果。

3.1 抗氧化應(yīng)激 TLD可通過(guò)以下途徑阻斷NF-κB轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用:抑制TNF-α和H2O2誘導(dǎo)的NF-κB活化;抑制NF-κB抑制因子激酶(IKK)活性;抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄活性;抑制 NF-κB DNA 結(jié)合活性〔40，41〕。

3.2 抗炎和免疫調(diào)節(jié) TNF-α為炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的始動(dòng)因子，因此調(diào)節(jié)TNF-α的水平可作為炎性疾病的治療靶點(diǎn)。TLD可抑制TNF-α mRNA、IL-6 mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)IL-10 mRNA的表達(dá)。TLD對(duì)TNF-α的抑制作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞色素C途徑〔42〕，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞凋亡，使TNF-α mRNA的降解加速;TLD對(duì)IL-6、IL-10的影響可能是通過(guò)改變外周血細(xì)胞表面黏附分子、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA)-1的表達(dá)，影響細(xì)胞間的相互作用，減少淋巴細(xì)胞向炎癥部位的聚集，從而調(diào)節(jié) IL-6、IL-10 的產(chǎn)生〔43〕。Eski等〔44〕證實(shí)TLD能夠降低或抑制燒傷后大鼠的吞噬細(xì)胞分泌TNF從而降低血漿中TNF和IL-1的水平，二者在嚴(yán)重?zé)齻蟮娜砀腥具^(guò)程中發(fā)揮重要作用。Puzik等〔45〕評(píng)估其對(duì)新生兒細(xì)胞因子反應(yīng)和免疫細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)其能抑制新生兒?jiǎn)魏思?xì)胞產(chǎn)生前炎癥細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，加入TLD的上清液中 TNF-α、IL-6、IL-10 及 IFN-γ 的表達(dá)減少，TLD 能減少受刺激的新生淋巴細(xì)胞凋亡的發(fā)生，增加Bcl-2表達(dá);認(rèn)為T(mén)LD在臍帶血免疫細(xì)胞中的抗炎和抗凋亡作用為未來(lái)新生兒感染和免疫缺陷綜合征的治療策略提供基礎(chǔ)。Amirshahrokhi等〔46〕通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)TLD能明顯降低血漿NO和前炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17 和 IFN-γ 水平而增加抗炎因子IL-10水平。

3.3 抑制凋亡 TLD可通過(guò)半胱天冬蛋白酶和細(xì)胞色素C依賴通道降低凋亡抑制蛋白的表達(dá)而誘導(dǎo) T淋巴細(xì)胞的凋亡〔42〕，這可能與TLD 抑制 I-κB 激酶和新蛋白激酶(PKCδ)而減弱NF-κB的活化及抑制TNF-α的分泌有關(guān)。

3.4 抗纖維化 TGF-β1被認(rèn)為是迄今發(fā)現(xiàn)最重要的一種促纖維化因子，在肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，其可能的機(jī)制如下:刺激成纖維細(xì)胞內(nèi)膠原mRNA水平的提高，使膠原蛋白合成增加;誘導(dǎo)MMP合成，抑制TIMP的表達(dá)與激活，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解;促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和聚集，促使成纖維細(xì)胞表型向成肌纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化;刺激巨噬細(xì)胞分泌 TNF-α、IL-1、PDGF 等〔47〕。TNF-α 是一種參與局部損傷和炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，可聚集炎細(xì)胞、進(jìn)而刺激成纖維細(xì)胞增殖并分泌大量膠原。TLD可抑制 TNF-α、IL-1β、IL-6和GM-CSF 的產(chǎn)生，刺激 IL-10 的分泌，增加 IL-2、IL-4 和 IFN-γ〔48〕的合成;而這些細(xì)胞因子均參與肺纖維化的形成，因此認(rèn)為T(mén)LD可能對(duì)肺纖維化具有潛在的治療作用。羅瀟等〔49〕通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察TLD對(duì)博來(lái)霉素所致大鼠肺纖維化的影響，結(jié)果表明沙利度胺通過(guò)下調(diào)TGF-β1及TNF-α在肺內(nèi)的表達(dá)減輕肺泡炎程度，并抑制細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和膠原蛋白的合成，從而達(dá)到抑制肺纖維化的作用，認(rèn)為T(mén)LD可減輕博來(lái)霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化。Knobloch等〔50〕推斷TLD可通過(guò)下調(diào)Bmp信號(hào)，增加Wnt和Akt活性以及抑制凋亡而治療特發(fā)性肺纖維化。Horton等〔51〕認(rèn)為T(mén)LD能緩解特發(fā)性肺纖維化患者咳嗽癥狀，并改善其生活質(zhì)量。

4 結(jié)論

目前PQ中毒機(jī)制雖然尚未完全弄清，但越來(lái)越多的研究顯示PQ中毒所致全身炎癥反應(yīng)和肺損傷與氧化應(yīng)激、NF-κB活化、細(xì)胞因子調(diào)控失衡有密切關(guān)系。TLD這一老藥盡管具有嚴(yán)重的致畸性，但它已成為一種具有廣泛應(yīng)用前景的強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)劑，或可有助于PQ的治療。

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