陳凌紅，樓忠澤，周文華

(1.寧波大學醫(yī)學院，浙江寧波 315211;2.寧波市第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科，浙江寧波 315010;3.寧波市微循環(huán)與莨菪類藥研究所，浙江寧波 315010)

抑郁癥是以情感障礙為主要特征的一類精神疾病，致殘致死率高，被認為是全球性負擔的第二大疾?。?］。由于對抑郁癥的發(fā)病機制仍不明確，抗抑郁癥藥物存在較多的局限性，如常用的抗抑郁癥藥物起效慢，療效差，且副作用較大，同時約有1/3的患者療效不佳［2］。單胺類假說依然是抑郁癥發(fā)病機制的主要假說，隨著抑郁癥神經(jīng)生物學機制研究的深入，已發(fā)現(xiàn)細胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子和內(nèi)分泌激素等參與了抑郁癥發(fā)病過程［3］，近來認為神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關［4］。本文主要就抑郁癥的神經(jīng)可塑性機制和調(diào)節(jié)進行闡述，揭示抑郁癥病理生理機制，為抑郁癥治療提供新的理論構架。

1 神經(jīng)可塑性與抑郁癥

神經(jīng)可塑性涉及神經(jīng)元、神經(jīng)突觸以及整個神經(jīng)系統(tǒng)結構和功能的調(diào)節(jié)［5］。神經(jīng)元的形成在大腦發(fā)育時期最活躍，而成年后趨于穩(wěn)定。成人大腦中神經(jīng)元的生發(fā)中心主要有2個:海馬齒狀回的顆粒下層和側腦室的室管膜下區(qū)。一方面環(huán)境、體育運動、學習等都可以刺激海馬區(qū)神經(jīng)干細胞的增殖、分化與成熟［5］，環(huán)境因素能誘使新生神經(jīng)元生成絲狀偽足，并在適應環(huán)境的過程中不斷地改變原有的結構和功能，產(chǎn)生神經(jīng)元的差異性［6］。另一方面，某些藥物(如細胞凋亡抑制劑)也可促進海馬區(qū)神經(jīng)元的形成，這有利于形成新的大腦神經(jīng)通路［5］。當神經(jīng)元的形成趨于穩(wěn)定后，大腦的神經(jīng)可塑性主要表現(xiàn)為突觸的可塑性，即軸突樹突的形成及樹突棘功能的調(diào)整。樹突枝上的樹突棘只有接受到合適的突觸信號后才會完善其功能并維持樹突的穩(wěn)定性，沒有接受到合適的突觸信號樹突棘則會被刪減。在成人大腦中，突觸形成只維持在一個較低水平，突觸的刪減同時發(fā)生并維持相對平衡。在海馬區(qū)突觸的刪減多于突觸的形成時，可能與抑郁樣癥狀發(fā)生有關，而抗抑郁藥或電刺激可以促進海馬區(qū)樹突分枝及突觸的形成［7］。

Atwood等［8］發(fā)現(xiàn)，成人大腦中存在著大量所謂的“沉默”突觸，在常態(tài)下這些突觸并不參與生理功能，一旦神經(jīng)元感受到異常豐富的刺激后，它們可轉化為具有生理活性的突觸。通常，在感覺剝奪和慢性應激狀態(tài)下大腦神經(jīng)元萎縮以及“沉默”突觸數(shù)量增加，但給予豐富環(huán)境和增加體育運動可激活“沉默”突觸的功能。使用抗抑郁藥以及一定的電刺激可激活“沉默”突觸。Shen等［9］發(fā)現(xiàn)人工模擬生理θ波刺激突觸前神經(jīng)元，可激活細胞內(nèi)的小G蛋白Cdc-42，并增加突觸末梢骨架蛋白的聚合，從而促進信號轉導。因此，這些結果提示神經(jīng)可塑性改變可能是導致抑郁癥發(fā)生的主要原因。

腦成像研究顯示，抑郁癥患者腦皮質(zhì)和邊緣腦區(qū)前額皮質(zhì)和海馬等的容量減小，且神經(jīng)元萎縮的程度與抑郁癥發(fā)病時間長短以及治療效果之間有相關性［10］。抑郁癥患者前額皮質(zhì)和海馬等腦區(qū)與其他相關腦區(qū)之間的神經(jīng)聯(lián)系明顯減少［10］。對重度抑郁癥患者尸檢發(fā)現(xiàn)背外側前額皮質(zhì)明顯萎縮，而該腦區(qū)的錐體神經(jīng)元數(shù)量并沒有減少［11］。通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的背外側前額皮質(zhì)中突觸的數(shù)量明顯減少［12］，而且重度抑郁癥患者背外側前額皮質(zhì)中的γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的數(shù)量也減少［11，13］。同時，重度抑郁癥患者海馬區(qū)也存在著神經(jīng)元胞體萎縮以及神經(jīng)纖維數(shù)量減少的現(xiàn)象［14］。另外，重度抑郁癥患者背外側前額皮質(zhì)、海馬以及其他前腦區(qū)域中的谷氨酸亞型受體、突觸前神經(jīng)遞質(zhì)囊泡相關蛋白、突觸后結構和功能蛋白等突觸信號蛋白水平明顯減低［12，15－16］。此外，核磁共振研究顯示，重度抑郁癥患者腦內(nèi)γ-氨基丁酸能神經(jīng)元回路和谷氨酸能神經(jīng)元回路的活性下降［17］。值得注意的是，重度抑郁癥患者杏仁核區(qū)域的神經(jīng)聯(lián)系是有所增加的［10］，提示了抑郁癥的發(fā)生對大腦神經(jīng)系統(tǒng)有著極為復雜的影響。

動物在抑郁或應激狀態(tài)下出現(xiàn)神經(jīng)元萎縮、突觸密度下降和神經(jīng)纖維數(shù)量減少的現(xiàn)象［18］。慢性不可預測應激模型是動物抑郁癥模型之一，慢性不可預測應激暴露動物出現(xiàn)行為異常、興趣缺失等抑郁癥的核心癥狀，可引起前額皮質(zhì)中第Ⅴ層錐體神經(jīng)元上樹突頂部長度和分枝數(shù)量的下降，以及樹突棘數(shù)量和功能減退，包括使5-羥色胺和食欲素誘導的興奮性突觸后電位的頻率和振幅減?。?9］。在其他的慢性應激模型中，如束縛應激可導致前額皮質(zhì)神經(jīng)元和海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元樹突結構改變和樹突棘密度減?。?0－22］。此外，慢性應激可使成年大鼠海馬神經(jīng)元形成減少［23］，以及內(nèi)側前額皮質(zhì)中神經(jīng)膠質(zhì)細胞數(shù)量減少［24］。而神經(jīng)膠質(zhì)細胞參與軸突髓鞘的形成，因此，內(nèi)側前額皮質(zhì)中神經(jīng)膠質(zhì)細胞的減少可能直接導致髓鞘無法形成，從而產(chǎn)生神經(jīng)信號在傳遞過程中外泄，甚至消失的現(xiàn)象［25］。因此，這些研究進一步提示神經(jīng)系統(tǒng)結構的改變是抑郁癥發(fā)生的主要生物學基礎。

2 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性與抑郁癥

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)可促進神經(jīng)元的生長發(fā)育，以及維持成年后神經(jīng)元的生存和功能［5］，如維持活動依賴性突觸可塑性的功能，保持神經(jīng)元活力。應激或腎上腺糖皮質(zhì)激素暴露可抑制大鼠前額皮質(zhì)和海馬區(qū)BDNF的表達［26］。尸檢顯示，抑郁癥患者大腦BDNF 的表達下降［24，26］?？挂钟羲幪幚砗?，腦區(qū)的BDNF表達又有所回升，且對BDNF基因缺失小鼠無效［26］。海馬區(qū)BDNF基因缺失小鼠更容易受到應激的影響［27］，并產(chǎn)生抑郁樣行為［28］。BDNF 作為一種活動依賴的神經(jīng)營養(yǎng)因子，還很大程度地影響著樹突的復雜性和樹突棘密度。在BDNF基因缺失雜合突變體小鼠中發(fā)現(xiàn)，其海馬區(qū)神經(jīng)元樹突長度和分枝復雜度下降，且對應激的反應能力也有所減弱［28－29］。同時，小鼠敲入一個人類無功能的BDNF突變基因(Val66Met)，其海馬和(或)前額皮質(zhì)中的樹突長度和樹突棘突觸密度、成熟度、功能強度都呈下降趨勢。這種Met基因阻礙了編碼BDNF的mRNA在突觸內(nèi)的運輸，使其不能到達亞突觸位點，從而影響了突觸的形成與成熟［27，30－32］。腦成像研究顯示，攜帶有Met突變基因的個體，其海馬體積較常人有所減小，同時執(zhí)行能力也有所減弱［30，33］，如果該個體較早地暴露于應激狀態(tài)下，則更易出現(xiàn)抑郁樣癥狀［34］。海馬和(或)前額皮質(zhì)腦區(qū)不僅參與了抑郁癥狀產(chǎn)生的過程，且可能通過BDNF直接或間接地調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性。

應激和抑郁導致突觸信號轉導途徑的紊亂，主要破壞了BDNF介導的原肌球蛋白相關激酶B受體的信號通路功能，包括海馬及前額皮質(zhì)中的下游胞外信號調(diào)節(jié)激酶和蛋白激酶B途徑［26，35］，從而通過抑制突觸蛋白的合成以及谷氨酸受體的再循環(huán)來影響突觸的成熟度和穩(wěn)定性［36－37］。通過動物實驗和重度抑郁癥患者的尸檢結果發(fā)現(xiàn)，腹側被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元蛋白激酶B活性的減弱與社會挫折應激的易感性增加有關，而抗抑郁藥的使用可逆轉這種現(xiàn)象［38］。此外，應激和抑郁可以增加促分裂原活化蛋白激酶磷酸酶1的表達，作為胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路中的一個負向調(diào)節(jié)因子，促分裂原活化蛋白激酶磷酸酶1通過降低BDNF因子下游作用靶標突觸生長素的表達，從而引起行為表達異常并出現(xiàn)抑郁樣癥狀［35，39］。慢性應激還能促使泛素介導的谷氨酸受體的降解，從而抑制前額皮質(zhì)中谷氨酸信號的產(chǎn)生和傳輸，使認知功能障礙［40］。另外，抑郁癥患者大腦前額皮質(zhì)突觸密度和應激反應蛋白表達的降低還與突觸蛋白轉錄抑制因子的表達增高有關［12］。此外，糖原合酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)是另一種受BDNF蛋白激酶B信號調(diào)控并涉及突觸動態(tài)平衡的信號分子。其參與了突觸發(fā)生的“逆反應”，即與谷氨酸受體再循環(huán)調(diào)控機制相關的突觸的消減過程有關［36］。GSK3可以被蛋白激酶B抑制或被蛋白磷酸化酶1激活。在應激和抑郁狀態(tài)下，過度產(chǎn)生的GSK3可導致樹突棘刪減、棘突觸密度減少。同樣，在尸檢報告中也證實重度抑郁癥和雙相抑郁癥患者的GSK3活性增高［41］。同時，大腦伏隔核中GSK3的活性與社會挫敗應激反應有關，GSK3抑制劑減少該腦區(qū)的 GSK3活性可產(chǎn)生抗抑郁作用［41－42］。

經(jīng)典抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑，通過升高突觸內(nèi)的單胺類物質(zhì)濃度，間接調(diào)節(jié)突觸后G蛋白偶聯(lián)受體，進而激活細胞信號通路，如cAMP-蛋白激酶A-cAMP反應序列結合蛋白途徑，促進BDNF-mRNA的合成［26］。由于經(jīng)典抗抑郁藥物對信號通路的調(diào)節(jié)緩慢，抗抑郁作用起效慢，且療效差，因此，尋找快速有效的抗抑郁藥成為新的熱點。

3 氯胺酮抗抑郁作用與神經(jīng)可塑性

臨床資料顯示，單次氯胺酮靜脈注射2 h后能有效地改善抑郁癥患者的癥狀，抗抑郁效果明顯保持至少1周，并有效減弱患者的自殺傾向［43］。氯胺酮可快速增加突觸連接的數(shù)量及其功能，也進一步提示突觸發(fā)生受阻、突觸連接減少可能與抑郁癥的發(fā)生有密切的關系［18］。抑郁動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可在幾小時之內(nèi)快速誘導突觸蛋白的產(chǎn)生并增加前額皮質(zhì)第Ⅴ層錐體神經(jīng)元樹突棘的數(shù)量和功能，從而明顯改善實驗動物的抑郁樣行為［44］。此外，氯胺酮可以快速逆轉因長期慢性應激暴露導致的樹突棘密度降低的現(xiàn)象，從而緩解興趣缺失、焦慮癥狀［19］。而氯胺酮的這些抗抑郁作用可能是通過快速激活哺乳動物西羅莫司(雷帕霉素)靶蛋白〔mammalian target of sirolimus(Rapamycin)，mTOR〕信號通路而介導產(chǎn)生的生理作用，因為其能被mTOR選擇性抑制劑西羅莫司所阻斷［44］。mTOR途徑可作用于樹突和細胞體，調(diào)節(jié)翻譯過程，控制突觸蛋白的合成，進而調(diào)控突觸的發(fā)生并影響抑郁癥狀［37］。

氯胺酮這種快速有效地抗抑郁作用是基于傳統(tǒng)單胺假說完全不同的作用機制。氯胺酮能快速提升前額皮質(zhì)谷氨酸的傳遞，可能是由于氯胺酮抑制了γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元的活性產(chǎn)生的，而大量釋放的谷氨酸可能就是氯胺酮誘導突觸發(fā)生的神經(jīng)生物學基礎［19，44］。氯胺酮的這種誘導突觸發(fā)生的作用在敲入BDNF-Met等位基因的小鼠中被阻斷，同時在BDNF條件突變體小鼠身上也得到了相同的結果［32，45］。此外，體外實驗證實，激活 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA)刺激突觸發(fā)生需要BDNF的釋放，進而刺激原肌球蛋白相關激酶B-mTOR信號的傳遞和突觸蛋白的合成［46］。其次，氯胺酮還能快速增加細胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白的合成［44］，從而促使樹突棘肌動蛋白聚合以及樹突棘膨大［47］。氯胺酮的這種作用可能還需要抑制GSK3的活性［48］。正如前面提到的，GSK3可導致突觸刪減，而在重度抑郁癥患者腦內(nèi)GSK3活性、含量增加，突觸刪減愈加嚴重［41］。因此，氯胺酮的這種促進突觸穩(wěn)定的作用可能還包括了通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體，進而通過抑制蛋白磷酸化酶1降低GSK3活性，從而抑制了GSK3誘導的突觸刪減［36，49］。氯胺酮抗抑郁作用可能還涉及一些皮質(zhì)區(qū)域和邊緣系統(tǒng)，在抑郁癥患者中都曾發(fā)現(xiàn)這些腦區(qū)的谷氨酸傳遞和突觸活性異常的現(xiàn)象。例如，向內(nèi)側前額皮質(zhì)灌注西羅莫司，可以阻斷氯胺酮的治療效果，提示內(nèi)側前額皮質(zhì)參與了氯胺酮的抗抑郁作用［44］。

因此，氯胺酮的抗抑郁作用機制是阻斷NMDA受體功能，降低γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元功能，使錐體神經(jīng)元去抑制釋放大量谷氨酸，進而代償性地激活AMPA受體，使BDNF釋放增加，后者通過激活蛋白激酶B和胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，進而激活下游的mTOR信號通路，促進突觸發(fā)生，增強突觸可塑性［50］。刺激BDNF釋放可能解釋了氯胺酮比傳統(tǒng)抗抑郁藥更快速有效的原因，傳統(tǒng)抗抑郁藥只增加BDNF-mRNA的表達而不是BDNF的合成，而氯胺酮可以通過抑制延伸因子2激酶，直接促進BDNF的合成，從而更快速有效地產(chǎn)生抗抑郁作用［45］。而值得深思的是，氯胺酮在人體內(nèi)的半衰期只有短短的3 h，其產(chǎn)生長時程抗抑郁作用機制仍不得而知。此外，氯胺酮作為一種精神類禁藥，限制了它被作為常規(guī)抗抑郁藥使用的可能。因此，需要通過動物模型、尸檢以及更多的臨床檢測技術來尋求氯胺酮抗抑郁作用的靶點和機制，并以此發(fā)現(xiàn)新的抗抑郁藥。

4 東莨菪堿抗抑郁作用與神經(jīng)可塑性

東莨菪堿是一種M受體阻滯劑，能直接通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制作用。目前，東莨菪堿主要作為鎮(zhèn)靜劑使用，在藥物成癮的治療中研究較多［51－52］。自1972 年Janowsky等［53］提出抑郁癥的膽堿能-腎上腺素能平衡假說之后，研究人員開始在膽堿能藥物中尋找新的抗抑郁藥。1991年，Gillian等［54］首次對10名中度抑郁癥患者連續(xù)3 d肌注0.4 mg東莨菪堿，結果發(fā)現(xiàn)，首次用藥后2 d患者的漢密爾頓抑郁量表抑郁分值有所減少，且較未用藥組有統(tǒng)計學差異，這為東莨菪堿的抗抑郁治療提供了初步證據(jù)。隨后一次偶然的機會，F(xiàn)urey和Drevets等［55］在檢驗東莨菪堿對8名重度抑郁癥和雙相抑郁癥患者認知功能影響的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)靜脈注射不同劑量的東莨菪堿(2，3 和4 μg·kg－1)后均具有明顯的抗抑郁作用，東莨菪堿4 μg·kg－1的療效最佳。為此，他們進一步設計隨機雙盲對照的臨床研究［55］，選取20名重度抑郁癥和雙相抑郁癥患者，隨機先后給予靜脈注射東莨菪堿4 μg·kg－1和生理鹽水，結果顯示，東莨菪堿治療后明顯減輕患者的抑郁癥狀。他們分析認為東莨菪堿的抗抑郁作用可能是通過阻斷中樞M受體間接地作用于NMDA受體而產(chǎn)生作用的。為了明確東莨菪堿對于單一精神癥狀的治療作用，他們選取22名重度抑郁癥患者，給予靜脈注射東莨菪堿4 μg·kg－1，在首次治療后的3～5 d內(nèi)出現(xiàn)明顯的抗抑郁作用，且抗抑郁效果在末次治療后仍可持續(xù)12～16 d［56］。最近，臨床觀察了20名中度到重度抑郁癥患者口服東莨菪堿1.0 mg連續(xù)治療6周，較20名安慰劑組患者抑郁癥狀明顯減輕［57］。小劑量東莨菪堿可產(chǎn)生如嗜睡、口干及視物模糊等不良反應，但臨床觀察并無惡性不良反應，而這些不良反應患者均能忍受［55－57］。上述臨床研究證實，小劑量東莨菪堿對難治性抑郁癥患者可產(chǎn)生快速、有效且持久的抗抑郁作用。

與氯胺酮相比，東莨菪堿抗抑郁機制的基礎研究較少。2004年，本實驗室發(fā)現(xiàn)東莨菪堿處理后抑制大鼠嗎啡戒斷時脊髓和腦干NMDA受體1A和2A亞型mRNA的表達，通過抑制M受體可以減少導水管周圍灰質(zhì)區(qū)的谷氨酸釋放［58］。東莨菪堿對NMDA受體的表達以及谷氨酸釋放的調(diào)節(jié)被認為是其抗抑郁作用的主要分子機制［50，55－56］。Voleti等［59］分析了東莨菪堿抗抑郁作用的機制，觀察了東莨菪堿處理對mTOR復合體1信號通路的影響，結果證實東莨菪堿能快速增加mTOR復合體1信號通路中mTOR蛋白的磷酸化和核糖體蛋白S6激酶的合成，顯著增加mTOR復合體1信號通路上游蛋白激酶B磷酸化水平［59］。同時，東莨菪堿還能促進內(nèi)側前額皮質(zhì)第Ⅴ層錐體神經(jīng)元上樹突棘的數(shù)量增加和功能完善，增加5-羥色胺和食欲素誘導的興奮性突觸后電位的頻率和振幅［59］。另外，微透析研究發(fā)現(xiàn)，東莨菪堿處理后內(nèi)側前額皮質(zhì)神經(jīng)元胞外的谷氨酸水平明顯上升［59］。AMPA受體拮抗劑NBQX和mTOR復合體1抑制劑西羅莫司干預后均可完全阻斷東莨菪堿的抗抑郁作用［59］，這些證據(jù)均提示，東莨菪堿產(chǎn)生的抗抑郁作用可能與氯胺酮抗抑郁作用有著相似的作用機制。

5 展望

綜上所述，腦內(nèi)神經(jīng)元突觸穩(wěn)態(tài)失調(diào)可能是導致抑郁癥發(fā)病的主要機制之一，快速調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性的藥物有望成為新型抗抑郁藥研發(fā)的靶點。NMDA受體2B亞型受體選擇性拮抗劑可促使突觸發(fā)生，并產(chǎn)生抗抑郁作用［26，44］，但這類藥物的臨床抗抑郁效果不像氯胺酮那么快速。調(diào)節(jié)谷氨酸水平以及谷氨酸受體活性的物質(zhì)倍受關注，如藥理學阻斷突觸前代謝型谷氨酸受體2/3亞型受體，能有效增強mTOR信號途徑并產(chǎn)生快速抗抑郁作用［60－61］。AMPA受體激動劑可在抑郁動物模型中產(chǎn)生明顯的抗抑郁作用，同時在細胞培養(yǎng)中還發(fā)現(xiàn)其可刺激mTOR信號的轉導［17，46］。當然，關于 mTOR 信號通路活化與神經(jīng)可塑性以及抗抑郁作用之間的確切關系仍需進一步探索。另外，通過抑制GSK3的功能，也可能產(chǎn)生像氯胺酮一樣的快速抗抑郁作用，亦或能加強個體對氯胺酮處理后的抗抑郁效果。當然其他的一些具有調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元活性的藥物，間接地促進谷氨酸傳遞，理論上也可能產(chǎn)生像氯胺酮一樣的抗抑郁效果。除此之外，抑郁癥表觀遺傳學研究也為藥物開發(fā)提供依據(jù)。近年，國外學者發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者和慢性應激暴露小鼠中伏隔核小G蛋白Rac1的mRNA表達減少，通過操縱小G蛋白Rac1-mRNA的表達可影響小鼠的抑郁樣行為反應［62］，并且通過組蛋白脫乙酰酶抑制劑MS-275逆轉伏隔核中小G蛋白Rac1的減少，可產(chǎn)生明顯的抗抑郁樣效果［62］。因此，氯胺酮和東莨菪堿的快速抗抑郁作用特征將引導新的潛在藥物的研發(fā)，如能深入研究神經(jīng)可塑性變化與抑郁癥之間的確切關系，以及明確前額皮質(zhì)、海馬、伏隔核、杏仁核等調(diào)節(jié)情緒相關的腦區(qū)參與抑郁癥發(fā)病的過程，將有助于發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁作用的靶點藥物。

［1］Murray CJ，Lopez AD.Alternative projections of mortality and disability by cause 1990－2020:Global Burden of Disease Study［J］.Lancet，1997，349(9064):1498-1504.

［2］Trivedi MH，Rush AJ，Wisniewski SR，Nierenberg AA，Warden D，Ritz L，et al.Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D:implications for clinical practice［J］.Am J Psychiatry，2006，163(1):28-40.

［3］Nestler EJ， Barrot M， DiLeone RJ， Eisch AJ，Gold SJ，Monteggia LM.Neurobiology of depression［J］.Neuron，2002，34(1):13-25.

［4］Christoffel DJ，Golden SA，Russo SJ.Structural and synaptic plasticity in stress-related disorders［J］.Rev Neurosci，2011，22(5):535-549.

［5］Castrén E，Hen R.Neuronal plasticity and antidepressant actions［J］.Trends Neurosci，2013，36(5):259-267.

［6］Hirano A，Llena J.Fine structure of neuronal and glial processes in neuropathology［J］.Neuropathology，2006，26(1):1-7.

［7］Hua JY，Smith SJ.Neural activity and the dynamics of central nervous system development［J］.Nat Neurosci，2004，7(4):327-332.

［8］Atwood HL，Wojtowicz JM.Silent synapses in neural plasticity:current evidence［J］.Learn Mem，1999，6(6):542-571.

［9］Shen W，Wu B，Zhang Z，Dou Y，Rao ZR，Chen YR，et al.Activity-induced rapid synaptic maturation mediated by presynaptic cdc42 signaling［J］.Neuron，2006，50(3):401-414.

［10］Price JL，Drevets WC.Neurocircuitry of mood disorders［J］.Neuropsychopharmacology，2010，35(1):192-216.

［11］Stockmeier CA，Rajkowska G.Cellular abnormalities in depression:evidence from postmortem brain tissue［J］.Dialogues Clin Neurosci，2004，6(2):185-197.

［12］Kang HJ， Voleti B， Hajszan T， Rajkowska G，Stockmeier CA，Licznerski P，et al.Decreased expression of synapse-related genes and loss of synapses in major depressive disorder［J］.Nat Med，2012，18(9):1413-1417.

［13］Rajkowska G，O'Dwyer G，Teleki Z，Stockmeier CA，Miguel-Hidalgo JJ.GABAergic neurons immunoreactive for calcium binding proteins are reduced in the prefrontal cortex in major depression［J］.Neuropsychopharmacology，2007，32(2):471-482.

［14］Stockmeier CA，Mahajan GJ，Konick LC，Overholser JC，Jurjus GJ，Meltzer HY，et al.Cellular changes in the postmortem hippocampus in major depression［J］.Biol Psychiatry，2004，56(9):640-650.

［15］Feyissa AM， Chandran A， Stockmeier CA，Karolewicz B.Reduced levels of NR2A and NR2B subunits of NMDA receptor and PSD-95 in the prefrontal cortex in major depression［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2009，33(1):70-75.

［16］Zhao J，Bao AM，Qi XR，Kamphuis W，Luchetti S，Lou JS，et al.Gene expression of GABA and glutamate pathway markers in the prefrontal cortex of non-suicidal elderly depressed patients［J］.J Affect Disord，2012，138(3):494-502.

［17］Sanacora G， Zarate CA， Krystal JH， Manji HK.Targeting the glutamatergic system to develop novel，improved therapeutics for mood disorders［J］.Nat Rev Drug Discov，2008，7(5):426-437.

［18］Duman RS， Aghajanian GK. Synapticdysfunction in depression:potential therapeutic targets［J］.Science，2012，338(6103):68-72.

［19］Li N，Liu RJ，Dwyer JM，Banasr M，Lee B，Son H，et al.Glutamate N-methyl-D-aspartate receptor antagonists rapidly reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stress exposure［J］.Biol Psychiatry，2011，69(8):754-761.

［20］Liu RJ， Aghajanian GK. Stress blunts serotoninand hypocretin-evoked EPSCs in prefrontal cortex:role of corticosterone-mediated apical dendritic atrophy［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(1):359-364.

［21］McEwen BS， Eiland L， Hunter RG， Miller MM.Stress and anxiety:structural plasticity and epigenetic regulation as a consequence of stress［J］.Neuropharmacology，2012，62(1):3-12.

［22］Morrison JH，Baxter MG.The ageing cortical synapse:hallmarks and implications for cognitive decline［J］.Nat Rev Neurosci，2012，13(4):240-250.

［23］Eisch AJ，Petrik D.Depression and hippocampal neurogenesis:a road to remission?［J］.Science，2012，338(6103):72-75.

［24］Krishnan V，Nestler EJ.The molecular neurobiology of depression［J］.Nature，2008，455(7215):894-902.

［25］Kubicki M，Westin CF，McCarley RW，Shenton ME.The application of DTI to investigate white matter abnormalities in schizophrenia［J］.Ann N Y Acad Sci，2005，1064:134-148.

［26］Duman RS，Voleti B.Signaling pathways underlying the pathophysiology and treatment of depression:novel mechanisms for rapid-acting agents［J］.Trends Neurosci，2012，35(1):47-56.

［27］Yu H， Wang DD， Wang Y， Liu T， Lee FS，Chen ZY.Variant brain-derived neurotrophic factor Val66Metpolymorphism alters vulnerability to stress and response to antidepressants［J］.J Neurosci，2012，32(12):4092-4101.

［28］Taliaz D，Stall N，Dar DE，Zangen A.Knockdown of brain-derived neurotrophic factor in specific brain sites precipitates behaviors associated with depression and reduces neurogenesis［J］.Mol Psychiatry，2010，15(1):80-92.

［29］Magari?os AM，Li CJ，Gal Toth J，Bath KG，Jing D，Lee FS，et al.Effect of brain-derived neurotrophic factor haploinsufficiency on stress-induced remodeling of hippocampal neurons［J］.Hippocampus，2011，21(3):253-264.

［30］Chen ZY， Jing D， Bath KG， Ieraci A，Khan T，Siao CJ，et al.Genetic variant BDNF(Val66Met)polymorphism alters anxiety-related behavior［J］.Science，2006，314(5796):140-143.

［31］Chiaruttini C，Vicario A，Li Z，Baj G，Braiuca P，Wu Y，et al.Dendritic trafficking of BDNF mRNA is mediated by translin and blocked by the G196A(Val66Met)mutation［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(38):16481-16486.

［32］Liu RJ，Lee FS，Li XY，Bambico F，Duman RS，Aghajanian GK.Brain-derived neurotrophic factor Val66Met allele impairs basal and ketamine-stimulated synaptogenesis in prefrontal cortex［J］.Biol Psychiatry，2012，71(11):996-1005.

［33］MacQueen G，F(xiàn)rodl T.The hippocampus in major depression:evidence for the convergence of the bench and bedside in psychiatric research?［J］.Mol Psychiatry，2011，16(3):252-264.

［34］Gatt JM，Nemeroff CB，Dobson-Stone C，Paul RH，Bryant RA，Schofield PR，et al.Interactions between BDNF Val66Met polymorphism and early life stress predict brain and arousal pathways to syndromal depression and anxiety［J］.Mol Psychiatry，2009，14(7):681-695.

［35］Duric V， Banasr M， Licznerski P， Schmidt HD，Stockmeier CA，Simen AA，et al.A negative regulator of MAP kinase causes depressive behavior［J］.Nat Med，2010，16(11):1328-1332.

［36］Collingridge GL，Peineau S，Howland JG，Wang YT.Long-term depression in the CNS［J］.Nat Rev Neurosci，2010，11(7):459-473.

［37］Hoeffer CA，Klann E.mTOR signaling:at the crossroads of plasticity，memory and disease［J］.Trends Neurosci，2010，33(2):67-75.

［38］Krishnan V，Han MH，Mazei-Robison M，I?iguez SD，Ables JL，Vialou V，et al.AKT signaling within the ventral tegmental area regulates cellular and behavioralresponses to stressfulstimuli［J］.Biol Psychiatry，2008，64(8):691-700.

［39］Son H，Banasr M，Choi M，Chae SY，Licznerski P，Lee B，et al.Neuritin produces antidepressant actions and blocks the neuronal and behavioral deficits caused by chronic stress［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109(28):11378-11383.

［40］Yuen EY，Wei J，Liu W，Zhong P，Li X，Yan Z.Repeated stress causes cognitive impairment by suppressing glutamate receptor expression and function in prefrontal cortex［J］.Neuron，2012，73(5):962-977.

［41］Li X，Jope RS.Is glycogen synthase kinase-3 a central modulator in mood regulation?［J］.Neuropsychopharmacology，2010，35(11):2143-2154.

［42］Wilkinson MB， Dias C， Magida J， Mazei-Robison M，Lobo M，Kennedy P，et al.A novel role of the WNT-dishevelled-GSK3β signaling cascade in the mouse nucleus accumbens in a social defeat model of depression［J］.J Neurosci，2011，31(25):9084-9092.

［43］Machado-Vieira R，Ibrahim L，Henter ID，Zarate CA Jr.Novel glutamatergic agents for major depressive disorder and bipolar disorder［J］.Pharmacol Biochem Behav，2012，100(4):678-687.

［44］Li N，Lee B，Liu RJ，Banasr M，Dwyer JM，Iwata M，et al.mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists［J］.Science，2010，329(5994):959-964.

［45］Autry AE，Adachi M，Nosyreva E，Na ES，Los MF，Cheng PF，et al.NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioural antidepressant responses［J］.Nature，2011，475(7354):91-95.

［46］Jourdi H， Hsu YT， Zhou M， Qin Q，Bi X，Baudry M.Positive AMPA receptor modulation rapidly stimulates BDNF release and increases dendritic mRNA translation［J］.J Neurosci，2009，29(27):8688-8697.

［47］Bramham CR. Localprotein synthesis，actin dynamics，and LTP consolidation［J］.Curr Opin Neurobiol，2008，18(5):524-531.

［48］Beurel E，Song L，Jope RS.Inhibition of glycogen synthase kinase-3 is necessary for the rapid antidepressant effect of ketamine in mice［J］.Mol Psychiatry，2011，16(11):1068-1070.

［49］Salcedo-Tello P， Ortiz-Matamoros A， Arias C.GSK3 Function in the brain during development，neuronal plasticity，and neurodegeneration［J］.Int J Alzheimers Dis，2011，2011:189728.

［50］Martinowich K，Jimenez DV，Zarate CA Jr，Manji HK.Rapid antidepressant effects:moving right along［J］.Mol Psychiatry，2013，18(8):856-863.

［51］Yang G.Muscarinic receptors:a novel therapeutic target for drug addiction［J］.Trends Pharmacol Sci，2002，23(12):551.

［52］Xiang XH，Wang HL，Wu WR，Guo Y，Cao DY，Wang HS，et al.Ethological analysis of scopolamine treatment or pretreatment in morphine dependent rats［J］.Physiol Behav，2006，88(1-2):183-190.

［53］Janowsky DS，el-Yousef MK，Davis JM，Sekerke HJ.A cholinergic-adrenergic hypothesis of mania and depression［J］.Lancet，1972，2(7778):632-635.

［54］Gillin JC，Sutton L，Ruiz C，Darko D，Golshan S，Risch SC，et al.The effects of scopolamine on sleep and mood in depressed patients with a history of alcoholism and a normal comparison group［J］.Biol Psychiatry，1991，30(2):157-169.

［55］Furey ML，Drevets WC.Antidepressant efficacy of the antimuscarinic drug scopolamine:a randomized，placebo-controlled clinical trial［J］.Arch Gen Psychiatry，2006，63(10):1121-1129.

［56］Drevets WC，F(xiàn)urey ML.Replication of scopolamine＇s antidepressant efficacy in major depressive disorder:a randomized，placebo-controlled clinical trial［J］.Biol Psychiatry，2010，67(5):432-438.

［57］Khajavi D，F(xiàn)arokhnia M，Modabbernia A，Ashrafi M，Abbasi SH，Tabrizi M，et al.Oral scopolamine augmentation in moderate to severe major depressive disorder:a randomized，double-blind，placebo-controlled study［J］.J Clin Psychiatry，2012，73(11):1428-1433.

［58］Liu HF，Zhou WH，Xie XH，Cao JL，Gu J，Yang GD.Muscarinic receptors modulate the mRNA expression of NMDA receptors in brainstem and the release of glutamate in periaqueductal grey during morphine withdrawal in rats［J］.Acta Physiol Sin(生理學報)，2004，56(1):95-100.

［59］Voleti B， Navarria A， Liu RJ， Banasr M，Li N，Terwilliger R，et al.Scopolamine rapidly increases mammalian targetofrapamycin complex 1 signaling， synaptogenesis， and antidepressant behavioral responses［J］.Biol Psychiatry，2013，74(10):742-749

［60］Dwyer JM，Lepack AE，Duman RS.mTOR activation is required for the antidepressant effects of mGluR2/R3blockade［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2012，15(4):429-434.

［61］Koike H， Iijima M， Chaki S. Involvement of the mammalian target of Rapamycin signaling in the antidepressant-like effect of groupⅡmetabotropic glutamate receptor antagonists［J］.Neuropharmacology，2011，61(8):1419-1423.

［62］Golden SA，Christoffel DJ，Heshmati M，Hodes GE，Magida J，Davis K，et al.Epigenetic regulation of RAC1 induces synaptic remodeling in stress disorders and depression［J］.Nat Med，2013，19(3):337-344.