劉欣夢，劉偉麗，錢令嘉

(1.天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072;2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850)

纖維化可發(fā)生于多種器官，主要病理改變?yōu)槠鞴俳M織內(nèi)纖維結(jié)締組織增多，實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少，持續(xù)進(jìn)展可致器官結(jié)構(gòu)破壞和功能減退，乃至衰竭。纖維化可由感染、自身免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)和化學(xué)輻射刺激等因素導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)而引起，其共同途徑是成纖維細(xì)胞激活增殖。細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor－β，TGF－β)、趨化因子〔如單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP－1)〕、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)和過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptors，PPAR)等均可調(diào)節(jié)纖維化，也是抗纖維化的潛在藥物靶標(biāo)。在全世界范圍內(nèi)，組織纖維化是許多疾病致殘、致死的主要原因，據(jù)美國有關(guān)統(tǒng)計(jì)資料證明，該國因各種疾病而致死的患者中，約45%可以歸于組織纖維增生疾病。因此，了解主要臟器的纖維化治療進(jìn)展對于預(yù)防和治療纖維化相關(guān)疾病具有廣泛的意義。不同組織和器官引起纖維化的原因不同，治療藥物也有所區(qū)別。本文主要對重要臟器纖維化治療藥物做以簡要綜述。

1 心臟纖維化治療進(jìn)展

心臟纖維化出現(xiàn)于多種心臟疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中，如病毒性心肌炎、心肌梗死和高血壓心臟病等。過度的心臟纖維化導(dǎo)致心臟功能受損，是多種疾病走向心衰的主要原因，其中抑制和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化已成為治療心血管疾病的重要環(huán)節(jié)。心肌纖維化受多種因素調(diào)控，針對不同的調(diào)控因素有不同的抗纖維化的藥物，下面做以簡要綜述。

1.1 作用于腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的藥物

腎素－血管緊張素－醛固酮的主要效應(yīng)因子是血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)和醛固酮。AngⅡ可收縮心肌和冠脈血管，促進(jìn)兒茶酚胺的釋放和成纖維細(xì)胞的增殖與分泌，進(jìn)而引起心臟纖維化。臨床上常使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)來抑制AngⅡ的作用，從而起到抗纖維化的作用［1］。常用的ACEI包括卡托普利、依那普利、培哚普利等。常用的ARB包括聯(lián)苯四氮唑類(如氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦酯等)和非聯(lián)苯四氮唑類(如依普羅沙坦和替米沙坦等)［2］。ACEI和ARB聯(lián)合用藥具有更好的改善心室重構(gòu)的作用，但仍存在爭議［3］。醛固酮可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原合成，臨床上常用醛固酮受體拮抗劑來抑制醛固酮的作用，如螺內(nèi)酯和坎利酸鉀。

另外，人體左心室約有80%的AngⅡ由糜蛋白途徑合成，糜蛋白抑制劑如H1組胺拮抗劑曲尼司特可通過抑制AngⅡ的合成緩解纖維化的程度［4］。腦鈉肽是壓力負(fù)荷下的心室肌分泌的內(nèi)生性蛋白，能抑制腎素、醛固酮的分泌，也可抑制 AngⅡ活性［5］。內(nèi)皮素是縮血管活性多肽，可促心肌細(xì)胞釋放AngⅡ和腎上腺釋放醛固酮，且可促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞分裂和增殖，故內(nèi)皮素受體阻斷劑BMS182874與內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑FR901533可用于纖維化治療。

1.2 鈣通道阻滯劑

鈣離子作為細(xì)胞內(nèi)第二信使，參與細(xì)胞內(nèi)多種信號的傳遞，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，進(jìn)而參與心臟纖維化的過程。鈣通道阻滯劑能選擇性地阻滯Ca2+內(nèi)流，降低血壓和AngⅡ、內(nèi)皮素及兒茶酚胺等因子的濃度，顯著改善心肌重構(gòu)和左心室肥厚等癥狀。傳統(tǒng)使用的阻滯劑主要包括3類，一是二氫吡啶類，如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平和尼索地平等。這類藥物在降壓的同時(shí)，可激活交感神經(jīng)，導(dǎo)致心動過速。二是苯烷胺類，如維拉帕米、噻帕米、依莫帕米和阿尼帕米等，此類藥物可抑制心肌收縮力，不宜用于心竇房結(jié)功能低下或心傳導(dǎo)阻滯的患者。三是苯并硫氮雜類，如地爾硫(硫氮酮)等。

1.3 腎上腺素能受體阻滯劑

腎上腺素能興奮α受體和β受體，增加兒茶酚胺分泌，促心肌細(xì)胞核糖核酸表達(dá)和心肌總蛋白、非收縮蛋白的合成，進(jìn)而引起心肌纖維化，可通過阻斷腎上腺素受體緩解心臟纖維化［6］。常用的受體阻滯劑有美托洛爾、阿替洛爾、普萘洛爾和卡維地洛等。已有研究表明，美托洛爾和ACEI聯(lián)合使用療效優(yōu)于單一用藥的抗纖維化作用。

1.4 其他藥物

降脂藥他汀類藥物如辛伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、斯伐他汀和匹伐他汀都具有改善心肌纖維化作用，其抑制心室重構(gòu)，改善心功能的作用并不依賴于其調(diào)脂作用，而是通過抗炎癥、改善內(nèi)皮功能、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活等機(jī)制來實(shí)現(xiàn)抑制心臟成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積而發(fā)揮抗纖維化的作用［7］?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，如 CP－471和CP－474，PD166793具有抑制膠原過量合成的作用［8］。磷酸二酯酶抑制劑己酮可可堿、維司力農(nóng)能抑制血小板反應(yīng)素、膜聯(lián)蛋白－1等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的生成［9］。氧化應(yīng)激是心肌纖維化的重要誘導(dǎo)因素，各種致病因素導(dǎo)致心肌組織反應(yīng)性氧系統(tǒng)過度激活、炎性細(xì)胞浸潤和炎性因子水平異常增高，刺激心臟膠原纖維合成增多，最終導(dǎo)致心肌纖維化。噻唑烷二酮類藥物和氯貝丁酸衍生物類藥物可抑制過氧化物酶體增生物激活受體緩解心肌纖維化。

2 肝纖維化的治療進(jìn)展

肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉淀的病理過程。多種因素均可引起肝纖維化，如病毒感染、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和酗酒等。致病因素激活肝星形細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)增殖活化為肌成纖維細(xì)胞。免疫細(xì)胞浸潤及分泌炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子促進(jìn)HSC活化?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白B1(high mobility group Box－1，HMGB1)作為晚期致炎因子，可誘導(dǎo)HSC－T6細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)。傳統(tǒng)認(rèn)為HMGB1是一種非組蛋白核內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白，通過與DNA結(jié)合在DNA修復(fù)和表達(dá)中都起到重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1作為晚期炎癥因子，可進(jìn)一步促進(jìn)其他細(xì)胞因子分泌和影響凝血功能加劇肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是ECM成分之一，可誘導(dǎo)HSC活化，且可增強(qiáng)TGF－β表達(dá)、MAPK通路促進(jìn)HSC活化。NF－κB是OPN引起的膽道閉鎖進(jìn)行性肝纖維化通路中的上游調(diào)控因子，抑制NF－κB活性后，OPN的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平也會相應(yīng)降低。故目前臨床多采用保護(hù)肝臟、抑制HSC增殖及中藥治療等方法開展治療。

2.1 肝保護(hù)類藥物

肝細(xì)胞損傷和壞死是肝纖維化的起因，故抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞是抗纖維化治療的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。前列腺素、多烯磷脂酰膽堿、地諾前列酮、馬洛替酯和甘草酸制劑等可抑制炎癥反應(yīng)和膠原合成。S－腺苷蛋氨酸、西利賓胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、N－乙酰半胱氨酸、大蒜提取液、維甲酸、超氧化物歧化酶、還原型谷胱甘肽和硫氧還原蛋白等可緩解氧化應(yīng)激，保護(hù)肝細(xì)胞［10－12］。部分白細(xì)胞介素能促炎癥反應(yīng)，活化HSC，故可使用相應(yīng)的抑制劑抗肝纖維化，如IL－1受體拮抗劑、IL－13 抑制劑和 IL－8 受體拮抗劑等［13］。另外發(fā)現(xiàn)，HMGB1與其相應(yīng)受體結(jié)合才可發(fā)揮作用。目前已經(jīng)明確的受體包括晚期糖基化終產(chǎn)物受體(advanced glycation end product－specific receptor，RAGE)和 Toll受體 (TLR2，TLR4，TLR9)。使用相應(yīng)的受體拮抗劑可抑制通路的活化。也可構(gòu)建轉(zhuǎn)染有腺病毒(AdIL－18)的細(xì)胞系，將其移植到肝纖維化大鼠體內(nèi)，調(diào)節(jié)免疫，抑制纖維化［14］。使用正丁酸鈉和丙酮酸乙酯等抑制劑或HMGB1 RNAi和HMGB1抗體可緩解晚期炎癥。

2.2 作用于星形細(xì)胞的藥物

肝纖維化直接原因是HSC的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。這一過程受多種信號通路和因子的調(diào)節(jié)［15］。目前對HSC活化抑制劑的研究甚為關(guān)注，其中首推干擾素，其抗纖維化的機(jī)制主要為阻止HSC的增殖和活化減少膠原成分的mRNA轉(zhuǎn)錄，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)成分表達(dá)，也能夠阻止肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展以及減低纖維化水平的作用。

HSC活化后可分泌 TGF－β和 PDGF，TGF－β和PDGF又可促進(jìn)HSC的增殖。甘草酸、溴氟哌喹酮和環(huán)孢素 A類似物 NIM811可抑制 TGF－β/Smad 信號通路，TGF－β1及受體拮抗劑、TGF－β1反義寡核苷酸、抗 TGF－β抗體、可溶性 TGF－βⅡ型受體、基因重組技術(shù)構(gòu)成的反義TGF－β受體和利用腺病毒構(gòu)建的缺失型TGF－βⅡ型受體及選擇性拮抗劑在動物模型中均可改善肝纖維化現(xiàn)象。索拉菲尼、煙曲霉類似物TNP－470和酪氨酸激酶抑制劑(三羥基異黃酮和甲磺酸伊馬替尼等)可抑制PDGF受體［16］。磷酸二酯酶抑制劑己酮可可堿通過Raf/ERK途徑抑制HSC增殖［17］。脯氨酸羥化酶抑制物、山黧豆素、秋水仙堿、金屬蛋白酶組織抑制因子、佛波醇酯和細(xì)胞松弛素B等既可抑制細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生又可促進(jìn)其降解。

2.3 促肝細(xì)胞再生的藥物

肝細(xì)胞的相對體積和絕對數(shù)量顯著減少是肝纖維化發(fā)生的重要原因，故促進(jìn)肝細(xì)胞再生也是防治肝纖維化的主要途徑。促肝細(xì)胞生長的因子包括肝細(xì)胞生長因子，表皮生長因子，角質(zhì)細(xì)胞生長因子和肝再生增強(qiáng)因子等。肝硬變患者肝細(xì)胞的端粒長度比正常肝細(xì)胞明顯縮短，mTR基因的腺病毒重組載體可恢復(fù)肝細(xì)胞端粒酶活性和端粒長度，促進(jìn)肝細(xì)胞再生［18］。間充質(zhì)干細(xì)胞來源于中胚層間充質(zhì)的成體干細(xì)胞，能自我增殖，具有分化潛能。在不同誘導(dǎo)條件下，干細(xì)胞能分化為干細(xì)胞樣細(xì)胞。在肝中植入臍血中分離的干細(xì)胞可改善肝功能，抑制纖維化［19］。

2.4 肝纖維化的中藥治療

肝纖維化是多種慢性病的共同病理基礎(chǔ)，在臨床上采用中藥進(jìn)行治療具有明顯的優(yōu)勢。丹參具有改善肝微循環(huán)和缺血缺氧狀況，促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用。其提取物丹參酮ⅡA是天然抗氧劑。丹酚酸B能抗慢性乙型肝炎纖維化，抑制組織基質(zhì)金屬蛋白酶的活性和TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制HSC活化。鱉甲提取物來自鱉科動物的背甲，可降低Ⅲ型、Ⅳ型膠原的含量而抗肝纖維化，但因來源稀少而限制使用，臨床多使用復(fù)方鱉甲軟肝片。中醫(yī)理論認(rèn)為，黃芪是補(bǔ)氣圣藥，可改善損傷引起的肝纖維化。其提取物主要為黃芪總黃酮、黃芪總皂苷和黃芪多糖，可降低肝組織中羥脯氨酸含量和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性。甘草也有補(bǔ)氣益中的功效，其提取物甘草酸可抗氧化，抑制肝細(xì)胞凋亡。復(fù)方甘草酸苷含有甘草皂苷，抑制 IL－6、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)的活性。甘草酸二銨也可改善肝功能。漢防己甲素是雙芐基異喹啉生物堿，可阻斷胞膜電壓依賴性鈣通道，降低肝內(nèi)門脈壓力，保護(hù)肝細(xì)胞，抗纖維化。其他藥材提取物如苦參堿可抗乙型和丙型肝炎病毒，柴胡皂苷可抑制HSC活化和合成細(xì)胞外基質(zhì)的能力，槲皮素、玉屏風(fēng)多糖和蟲草多糖等具有抗氧化、緩解纖維化的作用。銀杏葉提取物黃酮苷和銀杏內(nèi)酯可抑制TGF－β活性和平滑肌肌動蛋白、Ⅰ型膠原蛋白的含量。為達(dá)到更好效果，臨床多使用復(fù)方藥劑如強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯、扶正化瘀膠囊、復(fù)方861合劑和丹芍化纖膠囊等。

3 肺纖維化治療進(jìn)展

肺纖維化疾病包括特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎、塵肺、藥物和放射線導(dǎo)致的纖維化，以及與膠原血管病有關(guān)的致纖維化肺泡炎等病因各異、范圍廣泛的疾病譜。其主要病理特點(diǎn)包括肺組織間充質(zhì)細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)增生沉積及肺實(shí)質(zhì)的重構(gòu)等［20］。目前主要采用抗炎、抗氧化、抗成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積及肺移植等措施治療肺纖維化。

3.1 抗炎類藥物

炎癥在肺纖維化早期具有重大作用，臨床常使用的抗炎藥物有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素、阿奇霉素)、腎上腺糖皮質(zhì)激素(如潑尼松)和免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素 A和甲氨蝶呤等)［21］。三類藥物聯(lián)合使用也取得明顯效果。三烯受體拮抗劑能預(yù)防和減輕炎癥細(xì)胞浸潤，臨床上常用的有扎魯司特、普侖司特和孟魯司特等［22］。在肺纖維化急性加重期有血栓大量生成，是致死因素之一，故聯(lián)合使用激素和抗凝藥可增大患者生存概率。

3.2 作用于肺泡上皮細(xì)胞的藥物

正常肺組織內(nèi)的氧化/抗氧化失衡可導(dǎo)致纖維化。纖維化發(fā)生時(shí)，活性氧代謝產(chǎn)物增加，可損傷肺上皮細(xì)胞?？寡趸镔|(zhì)主要有?；撬?、煙酸、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、N－乙酰半胱氨酸過氧化氫酶和維生素C等。肺纖維化患者肺泡中氧化劑含量較高，但谷胱甘肽含量較低，N－乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽的前體，故補(bǔ)充N－乙酰半胱氨酸可抑制纖維細(xì)胞增殖［23］。

肺泡上皮細(xì)胞增殖、損傷及修復(fù)與纖維化的發(fā)生直接相關(guān)。血管緊張素在上皮細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，ACEⅠ、AngⅡ受體阻滯劑和血管緊張素反義寡核苷酸等可抑制上皮細(xì)胞的凋亡［24］。腫瘤壞死因子、胰島素樣生長因子2、角化生長因子、TGF－β和肝細(xì)胞生長因子可促進(jìn)細(xì)胞再生。血管新生失衡也可導(dǎo)致持久血管新生和肺纖維化?？赏ㄟ^降低血管生成因子和抑制血管新生因子預(yù)防、緩解肺纖維化。

3.3 抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的藥物

經(jīng)典的抗纖維化藥物如ACEⅠ、他汀類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和松弛素等均能緩解纖維化［25］。細(xì)胞因子在纖維化過程中也發(fā)揮很大作用。干擾素γ可抑制TGF－β和PDGF導(dǎo)致的成纖維細(xì)胞增殖，但對末期特發(fā)性肺纖維化和患者生存率等無顯著效果，聯(lián)合用重組人干擾素γ－1B和潑尼松龍能改善動脈血氧含量。IL－10和IL－12等均能抑制肺纖維化。在平陽霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型上使用含有肝細(xì)胞生長因子基因的腺病毒載體，發(fā)現(xiàn)膠原合成明顯被抑制。舒拉明和西維來司鈉是多種細(xì)胞因子(TGF－β，IGF－1，PDGF，EGF 和 FGF)拮抗劑，具有抗纖維化的效果。TGF－β抗體和TGF－β可溶性受體、過度表達(dá)Smad7、吡啡尼酮均可緩解由TGF－β導(dǎo)致的纖維化，核心蛋白聚糖(decorin)可競爭性地代替抗 TGF－β 抗體［26－28］。CD40－CD40L系統(tǒng)可刺激IL－4/IL－6、干擾素γ、環(huán)氧酶和前列腺素生成。前列腺素促進(jìn)IL－5和IL－10的生成，故可阻斷此系統(tǒng)減緩纖維化，CD－40L單克隆抗體MR1能保護(hù)高氧化肺損傷、輻射誘導(dǎo)的肺損傷及鼠模型肺纖維化［29］。

4 腎纖維化的治療進(jìn)展

腎纖維化表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)和不適當(dāng)結(jié)締組織在腎聚集，導(dǎo)致腎結(jié)構(gòu)改變和功能受損的病理過程，也是幾乎所有腎疾病進(jìn)展到終末期腎衰的共同通路。腎纖維化過程涉及炎癥反應(yīng)，固有細(xì)胞和免疫細(xì)胞的凋亡以及多種調(diào)控纖維化因子失衡等，故可通過抗炎癥、抗凋亡和針對纖維化因子治療等途徑抗腎纖維化。

4.1 抗炎癥藥物

炎癥是慢性腎臟疾病的基本病理改變，能引發(fā)腎纖維化。常用的抗炎藥包括廣譜抗炎藥甾體類藥物、環(huán)氧合酶抑制劑(如羅非昔布和美洛昔康)等。巨噬細(xì)胞的浸潤可導(dǎo)致腎纖維化，浸潤細(xì)胞數(shù)越多，纖維化程度越嚴(yán)重［30－31］。作用于巨噬細(xì)胞的藥物如氯膦酸鹽脂質(zhì)體可以緩解單側(cè)輸尿管阻塞(unilateral ureteral obstruction，UUO)引起的腎纖維化。G蛋白Rho，Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶、黏附分子、選擇素、整合素和趨化因子家族成員也參與到巨噬細(xì)胞引起的纖維化過程中，因此，Rho抑制劑和蛋白激酶抑制劑均可緩解纖維化［32］。相比對照組，黏附分子－OPN缺失的模型小鼠巨噬細(xì)胞浸潤可減少75%［33］。靶向去除OPN受體CD4也能達(dá)到相似的作用。在腎小球基底膜腎炎大鼠中，感染前2周使用黏附分子抗體及淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原抗體，能改善間充質(zhì)纖維化現(xiàn)象。腦苷脂磺酰基轉(zhuǎn)移酶是L－選擇素主要配基硫脂的合成酶，使用轉(zhuǎn)移酶抑制劑能緩解炎癥，抗腎纖維化。

4.2 抑制纖維細(xì)胞增殖的藥物

成纖維細(xì)胞是間充質(zhì)膠原的主要分泌細(xì)胞，在腎纖維化生理病理過程中起著主導(dǎo)作用，因此，抗腎纖維化的另一重要途徑是抑制纖維細(xì)胞活性。纖維細(xì)胞的增殖涉及多個通路和細(xì)胞因子。目前此類藥物主要針對調(diào)控成纖維細(xì)胞活性的重要因子。研究表明，腎損傷可激活腎內(nèi)的腎素－血管緊張素系統(tǒng)，血管緊張素酶抑制劑或AngⅡ受體缺陷基因可抑制AngⅡ?qū)е碌哪I纖維化作用。替米沙坦通過抑制炎癥和下調(diào)TGF－β而減輕UUO所致的腎纖維化。血紅素加氧酶1可通過上調(diào)凋亡蛋白，抑制TGF－β和胱天蛋白酶3活性，抑制腎纖維化［34］。Smad是TGF－β的重要下游信號分子，Smad3的磷酸化水平影響纖維化水平。UUO后的Smad3基因缺陷小鼠的腎間充質(zhì)纖維化的程度低于對照組。Smad7與Smad3作用相反，在5/6腎切除大鼠模型中，Smad7基因治療可抑制腎組織炎癥和 NF－κB活化，緩解細(xì)胞外基質(zhì)沉積現(xiàn)象［35］。表皮生長因子是TGF－β介導(dǎo)的腎纖維化的上游信號，故也可通過抑制其作用緩解纖維化［36］。

TNF－α能促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤至受損的腎間充質(zhì)，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的促纖維化因子釋放增加，加劇腎間充質(zhì)的免疫炎癥反應(yīng)，引起成纖維細(xì)胞增殖及膠原的沉積。故可通過阻斷TNF－α信號來發(fā)揮抗纖維化效果。在UUO致腎纖維化模型中，TNF－α受體基因缺陷小鼠腎小管上皮細(xì)胞凋亡和腎纖維化相比于對照組有明顯的緩解。在UUO大鼠體內(nèi)注入PEG修飾的可溶性TNF－α，可抑制胱天蛋白酶活性，進(jìn)而緩解腎纖維化現(xiàn)象。

維生素D的抗纖維化作用受到了廣泛的關(guān)注。腎小管上皮細(xì)胞可合成維生素D，其代謝產(chǎn)物鈣三醇可抑制I型和III型膠原的合成和外基質(zhì)的沉積［37］。上皮細(xì)胞－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (epithelial－mesenchymal transition，EMT)是成熟上皮細(xì)胞失去上皮細(xì)胞表型而獲得未成熟間充質(zhì)細(xì)胞表型的過程。腎小管上皮細(xì)胞EMT在腎間充質(zhì)纖維化中發(fā)揮著重要作用，可通過抑制EMT減輕腎纖維化。維生素D合成類似物可抑制UUO誘導(dǎo)的EMT關(guān)鍵轉(zhuǎn)化分子Snail的合成和活性，發(fā)揮抗腎纖維化的作用。促紅細(xì)胞生成素能抑制TGF－β導(dǎo)致的EMT和減少TGF－β對Smad2的磷酸化，也可抑制UUO導(dǎo)致的腎間質(zhì)纖維化。黏著斑銜接蛋白 Hic－5可調(diào)節(jié)TGF－β導(dǎo)致的 EMT，可調(diào)節(jié) Hic－5表達(dá)來抑制EMT并抗纖維化。骨形成蛋白7可抑制TGF－β誘導(dǎo)的EMT，也可抑制多種致炎細(xì)胞因子的分泌，逆轉(zhuǎn)EMT和纖維化。西羅莫司(雷帕霉素)和馬替麥考酚酯可抑制腎小管上皮EMT。細(xì)胞趨化因子1拮抗劑BX471可減少粒細(xì)胞的浸潤來抑制EMT［38］。

結(jié)締組織生長因子通過TGF－β誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成，也可刺激系膜細(xì)胞分泌纖連蛋白，與Src募集、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的磷酸化相關(guān)。它也具有誘導(dǎo)系膜細(xì)胞分泌纖連蛋白，細(xì)胞遷移及細(xì)胞骨架重排的作用。抑制蛋白激酶的磷酸化可以阻斷結(jié)締組織生長因子對纖連蛋白的誘導(dǎo)作用［39］。因此，可以通過抑制結(jié)締組織生長因子作用而實(shí)現(xiàn)抗腎纖維化的效果。

4.3 其他藥物

吡非尼酮逆轉(zhuǎn)腎纖維化的作用機(jī)制很廣泛，較重要的機(jī)制之一就是抗氧化。地爾硫艸卓可通過阻斷鈣離子通道來減輕糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激，緩解間質(zhì)纖維化。二十碳五烯酸可抗氧化和TGF－β表達(dá)，緩解腎纖維化。α－硫辛酸可通過抗氧化而發(fā)揮抗纖維化的作用。氟伐他汀可抗氧應(yīng)激，抑制pERK途徑而緩解腎纖維化［40］。柳氮磺吡啶可通過抗氧化和抑制NF－κB活性而緩解UUO導(dǎo)致的纖維化?？寡趸瘎㎞AC可緩解IL－1β的致纖維化作用。番茄紅素也可抗氧化，抑制環(huán)孢素A誘導(dǎo)的纖維化。P38 MAPK信號在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡和EMT過程有重要作用。P38抑制劑 NPC31169能顯著減少UUO導(dǎo)致的腎間充質(zhì)纖維化。

5 展望

纖維化治療藥物已取得巨大進(jìn)展，但多數(shù)方法還處于動物實(shí)驗(yàn)階段，其臨床效果尚未確定。針對目前的研究現(xiàn)狀，提出以下展望:① 基因技術(shù)日益成熟，目前基因技術(shù)和小干擾RNA等技術(shù)已應(yīng)用于纖維化的治療研究中，基因治療將成為今后研究重點(diǎn)方向。②轉(zhuǎn)移性、靶向性藥物或治療方式仍有待研究。采用靶向釋放藥物載體可提高藥物利用率，已有人使用RGD序列環(huán)肽修飾的脂質(zhì)體構(gòu)建了對HSC有靶向性的藥物載體。提示藥物劑型和載體的研究也成為有前景的研究領(lǐng)域。③ 聯(lián)合用藥方法需要進(jìn)一步探索，僅僅通過單一靶點(diǎn)治療很難達(dá)到理想的效果。

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