胡紅琳，王長(zhǎng)江

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230022）

肥胖2型糖尿病患者的治療

胡紅琳，王長(zhǎng)江

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230022）

2型糖尿病和肥胖關(guān)系密切，肥胖是2型糖尿病一重要危險(xiǎn)因素。減重也是治療肥胖的2型糖尿病的重要環(huán)節(jié)，減重有助于控制血糖、降低糖尿病發(fā)病率，及降低肥胖和糖尿病的死亡率。但一些治療糖尿病的藥物本身可以導(dǎo)致體重增加，這也是肥胖糖尿病治療的難點(diǎn)。目前應(yīng)用藥物控制肥胖與糖尿病方案依舊有限。本文從肥胖角度對(duì)2型糖尿病的減重治療做一綜述。

1 肥胖與2型糖尿病

肥胖癥是指體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多和（或）分布異常，通常伴有體重增加。肥胖與糖尿病密切相關(guān)，臨床流行病學(xué)研究表明，肥胖與2型糖尿病常合并存在，尤其在2型糖尿病自然病程早期，多數(shù)患者有超重或肥胖的歷史。肥胖者常表現(xiàn)有胰島素抵抗、高胰島素血癥和糖耐量降低。肥胖至少是誘發(fā)和加重糖尿病發(fā)生的因素之一。對(duì)肥胖型糖尿病進(jìn)行減肥是此型糖尿病重要的治療目標(biāo)，特別在早期常常可以收到顯著乃至根治的療效。一般認(rèn)為，肥胖度越大，糖尿病患病率越高。

顧東風(fēng)等采用標(biāo)準(zhǔn)化方案進(jìn)行基線(xiàn)調(diào)查，1999年～2000年對(duì)該人群進(jìn)行了全部死亡原因的隨訪，分析了全國(guó)40歲以上154 736名成年人的資料，在調(diào)整可能相關(guān)因素后，發(fā)現(xiàn)BMI與全因死亡率之間呈“u”型相關(guān)（P＜0.01）。相對(duì)于正常體重者，BMI ＜18.5 kg／m2、27.0～29.9 kg／m2和≥30.0 kg／m2組的全因死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度分別增加了65%、15% 和29%。國(guó)外研究顯示對(duì)來(lái)自美國(guó)19個(gè)中心，5～ 28年不等的隨訪期，共計(jì)146萬(wàn)名成年白種人的研究結(jié)果，顯示BMI與全因死亡率呈J型曲線(xiàn)，尤其BMI≥30.0 kg／m2者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)急劇上升，并獨(dú)立于吸煙等常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。Fujioka的分析顯示體重下降0.45～4 kg對(duì)2型糖尿病患者的代謝控制、心血管風(fēng)險(xiǎn)因子和死亡率均有改善，即使有降低體重的傾向而沒(méi)有成功的患者也能有獲益。

2 控制體質(zhì)量的方法以及對(duì)糖尿病及相關(guān)指標(biāo)的影響

2.1 非藥物治療

2.1.1 生活方式干預(yù) 生活方式是指包括體育運(yùn)動(dòng)、飲食控制，某些情況下還包括行為干預(yù)，是推薦用于指導(dǎo)2型糖尿病患者的減重基本措施。有證據(jù)顯示，生活方式干預(yù)可以預(yù)防、治療甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病。

生活方式干預(yù)可以促進(jìn)2型糖尿病患者有效減重，美國(guó)糖尿病控制和預(yù)防中心網(wǎng)站指出“即使是輕度的體重減輕（5%～10%）就可以在血壓、血糖和血脂方面得到良好的獲益。“Look AHEAD”研究［1］是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心試驗(yàn)，擬了解強(qiáng)化生活方式對(duì)超重或肥胖的2型糖尿病患者心血管事件發(fā)病率和死亡率的影響，研究進(jìn)行1年后，顯示強(qiáng)化生活方式干預(yù)者，體質(zhì)量較入組前下降約8.6%，而常規(guī)干預(yù)者僅下降約0.7%。強(qiáng)化生活干預(yù)組多數(shù)患者降糖藥、降壓藥和降脂藥的劑量下降，身體素質(zhì)改善優(yōu)于對(duì)照組。該組平均HbA1c從7.3%下降至6.6%，而常規(guī)干預(yù)組HbA1c僅從7.3%下降到7.2%，但是LDL兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Unick對(duì)5 145例2型糖尿病患者（BMI≥25 kg／m2）強(qiáng)化生活方式干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)4年后強(qiáng)化組體質(zhì)量下降明顯優(yōu)于對(duì)照組，強(qiáng)化組中重度肥胖組（BMI≥40 kg／m2）體質(zhì)量下降4.9%±8.5%，與輕度肥胖組（30 kg／m2≤BMI＜35 kg／m2）和中度肥胖組（35 kg／m2≤BMI＜40 kg／m2）類(lèi)似，但顯著優(yōu)于超重組，在舒張壓、LDL、三酰甘油和HbA1c、血糖方面亦有良好獲益。Gallagher等對(duì)冠心病和／或2型糖尿病患者（BMI 27～39 kg／m2）分為強(qiáng)化生活方式組和對(duì)照組，進(jìn)行16周治療后，強(qiáng)化組的體重、BMI和腰圍、運(yùn)動(dòng)耐力改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且體重下降＞5%者比例更高。有研究顯示，采用生活方式干預(yù)減重是有效的，但在2型糖尿病患者中長(zhǎng)期維持很難。

2.1.2 手術(shù)治療 近年來(lái)，國(guó)外通過(guò)手術(shù)治療肥胖癥時(shí)發(fā)現(xiàn)肥胖癥患者接受胃腸手術(shù)后，不僅體質(zhì)量顯著下降，而且其并發(fā)的2型糖尿病病情得到意想不到的緩解，國(guó)內(nèi)已有類(lèi)似報(bào)道。手術(shù)可以降低肥胖糖尿病的總死亡率，并可降低2型糖尿病患者心肌梗死事件。外科減肥手術(shù)的方式主要包括：膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)（BPG），十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)（DS）、腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)（LAGB）、腹腔鏡胃袖套狀切除術(shù)（LSG）、胃旁路術(shù)（GBP）、Roux-en-Y胃分流術(shù)（RYGB），垂直胃捆綁術(shù)（VGB）。

Ferchak等的前瞻性對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，合并有2型糖尿病的肥胖癥患者在接受胃旁路手術(shù)（GBP）后，不需要藥物治療并能維持血糖長(zhǎng)期正常者遠(yuǎn)高于非手術(shù)治療的對(duì)照組，且與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率顯著下降。Arterburn等還發(fā)現(xiàn)手術(shù)后出現(xiàn)收縮壓降低、血脂異常改善、心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減低等可喜變化。Ikramuddin等［2］對(duì)美國(guó)和臺(tái)灣的120例肥胖糖尿病患者（BMI 30.0～39.9 kg／m2，HbA1c＞8%，病程≥6個(gè)月）給予12個(gè)月強(qiáng)化生活方式干預(yù)，其中60個(gè)隨機(jī)進(jìn)入Roux-en-Y胃腸分流術(shù)組，1年后，手術(shù)組28人、生活方式組11人達(dá)到主要終點(diǎn)，體質(zhì)量下降分別是26.1%和7.9%，手術(shù)組營(yíng)養(yǎng)丟失甚于生活方式組，回歸分析顯示達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)（HbA1c＜7%，LDL＜100 mg／dl，SBP＜130 mm Hg）主要?dú)w因于體質(zhì)量的下降，故建議對(duì)肥胖糖尿病患者生活方式干預(yù)聯(lián)合手術(shù)治療更有效。

外科減肥手術(shù)控制血糖機(jī)制復(fù)雜，尚未被人們熟知。有研究表明術(shù)后胃腸道激素的改變可能對(duì)食欲產(chǎn)生重要的影響，并改善我們所監(jiān)測(cè)到的血糖。長(zhǎng)期觀察顯示，體質(zhì)量下降和隨之帶來(lái)的胰島素抵抗減輕對(duì)血糖改善有持久影響。

根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）、英國(guó)國(guó)立健康與臨床規(guī)范研究所（NICE）和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）建議減肥手術(shù)適用于BMI≥35 kg／m2的2型糖尿病患者，我國(guó)指南亦制定了手術(shù)治療2型糖尿病的適應(yīng)證。代謝手術(shù)已經(jīng)成為治療2型糖尿病的方法之一，但代謝手術(shù)也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，外科手術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，手術(shù)成本昂貴，需要專(zhuān)業(yè)的外科設(shè)備和技術(shù)團(tuán)隊(duì)。鑒于外科手術(shù)的特點(diǎn)，許多事情無(wú)法逆轉(zhuǎn)。術(shù)后，若不合理服用降糖藥易發(fā)生低血糖，體重嚴(yán)重下降的患者有抑郁情緒。如何使手術(shù)治療更為規(guī)范，在規(guī)范治療的基礎(chǔ)上使患者受益更多，是值得關(guān)注的問(wèn)題。

2.2 減重藥物對(duì)肥胖2型糖尿病的影響和前景目前歐洲僅有一種藥物--奧利司他，被批準(zhǔn)用于治療肥胖。在美國(guó)，有安非拉酮、芐非他明、苯丁胺、苯甲曲秦等幾種藥物用于短期內(nèi)緩解肥胖，而可用于長(zhǎng)期治療肥胖的幾種藥物：包括奧利司他、芬特明／托吡酯緩釋劑、氯卡色林，以及尚未批準(zhǔn)的納曲酮／苯丙胺。2013年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）推薦這些已上市的減重藥物用于治療肥胖的2型糖尿病。

2.2.1 奧利司他 奧利司他是脂肪酶抑制劑，能有效且溫和的降低糖尿病患者體質(zhì)量，阻止高危人群進(jìn)展為糖尿病，改善心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)因素，如膽固醇、血壓。在美國(guó)陸軍士兵的研究表明在同時(shí)進(jìn)行6個(gè)月的生活方式教育干預(yù)后，安慰劑組與240 mg／d的奧利司他組體質(zhì)量均有明顯下降［（3.0± 5.2）kg和（3.2±4.7）kg（P＜0.01）］，但是奧利司他組體脂下降（2.5±3.9）kg（P＜0.01），而安慰劑組非脂肪組織下降（1.4±2.7）kg（P＜0.01）。Derosa的研究納入254例肥胖的2型糖尿病患者，隨機(jī)進(jìn)入安慰劑組和奧利司他組（360 mg／d）治療1年，結(jié)果顯示奧利司他組體重、BMI、腰圍血脂、RB P-4和visfatin明顯下降，而安慰劑組無(wú)此現(xiàn)象，奧利司他組的HbA1c、餐后血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、抵抗素和超敏C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)的改善優(yōu)于安慰劑組，兩組空腹血糖均有下降。

一項(xiàng)對(duì)長(zhǎng)期服用一種磺脲類(lèi)降糖藥的2型糖尿病患者多中心的RCT研究［3］，比較低熱卡飲食＋奧利司他或低熱卡飲食＋安慰劑的效果，奧利司他組1年之后的體質(zhì)量較基線(xiàn)平均下降6.2%±0.5%，而對(duì)照組僅下降4.3%±0.5%；在血糖控制方面，奧利司他組的HbA1c下降為0.28%±0.09%，而安慰劑組為0.18%±0.11%，同時(shí)奧利司他組具有更低的空腹血糖和血脂譜。

奧利司他的不良反應(yīng)主要為胃腸道癥狀，有脂肪瀉、脂肪斑和排便緊迫，也減少脂溶性維生素的吸收。罕見(jiàn)的肝功能損害等不良事件亦有所報(bào)道。Lazic報(bào)道一例使用奧利司他后出現(xiàn)皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎。

2.2.2 氯卡色林 2012年6月27日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了Arena制藥公司的新減重藥氯卡色林上市。該藥獲準(zhǔn)用于成人BMI≥27 kg／m2的肥胖患者，或超重且患者至少有一項(xiàng)與體質(zhì)量相關(guān)的疾?。ㄈ绺哐獕骸?型糖尿病或高脂血癥）患者。

氯卡色林是一種選擇性5-羥色胺2C受體激動(dòng)劑，可抑制食欲，增強(qiáng)飽腹感。3項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了氯卡色林的安全性和有效性，共納入近8 000例有或者無(wú)糖尿病的肥胖或超重患者，對(duì)這些患者治療52～104周。所有患者均接受飲食和運(yùn)動(dòng)鍛煉的生活方式治療，與安慰劑相比，氯卡色林治療1年可使患者體質(zhì)量平均下降3.0%～3.7%；在非糖尿病的受試者中，氯卡色林治療組有47%的受試者減重≥5%，而安慰劑組僅23%；在2型糖尿病的受試者中，氯卡色林治療組有38%、安慰劑組有16%減重≥5%。

氯卡色林的長(zhǎng)期不良事件主要有：惡心、眩暈和頭痛。其他的不良事件在高劑量組中更為常見(jiàn)，如5-羥色胺綜合征、精神異常以及記憶受損、注意力分散的認(rèn)知功能障礙。氯卡色林的Ⅲ期臨床試驗(yàn)病人的心臟彩超提示，氯卡色林組與安慰劑組在心臟瓣膜病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 芬特明／托吡酯控釋劑 芬特明是腎上腺素受體激動(dòng)劑，被FDA批準(zhǔn)用于短期治療肥胖癥。該藥減重主要通過(guò)興奮中樞和交感神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)抑制食欲減少攝食，增加能量消耗。托吡酯單藥治療被FDA批準(zhǔn)用于抗驚厥和偏頭痛的預(yù)防。理論上，上述2種藥物低劑量混合后控釋劑型能明顯減重，但不良反應(yīng)可能大大減弱。Qysmia為這2種藥物混合后的控釋劑，于2012年7月通過(guò)FDA批準(zhǔn)。

為期56周的CONQUER III期臨床試驗(yàn)研究［4］，2487例超重或肥胖的成人，有著≥2個(gè)的合并癥（如高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病、糖尿病前期或腹型肥胖），隨機(jī)進(jìn)入安慰劑組、每天一次芬特明／托吡酯7.5 mg／46 mg、每天一次芬特明／托吡酯15 mg／92 mg；1年后，三組體質(zhì)量分別下降1.4 kg、8.1 kg和10.2 kg；收縮壓下降2.4 mm Hg、4.7 mm Hg、5.6 mm Hg，在血脂和腰圍方面亦有明顯改善；這組人群中共計(jì)16%的受試者合并2型糖尿病，2個(gè)試驗(yàn)組HbA1c均下降了0.4%，而安慰劑組只下降了0.1%。繼上述研究1年后，芬特明／托吡酯仍有持久而良好的臨床效果，提示混合劑能持久的降低2型糖尿病患者9%的體質(zhì)量，而安慰劑組僅為2%。

最常見(jiàn)的副作用方面是口干和感覺(jué)異常。孕期禁用。托吡酯抑制碳酸酐酶易引發(fā)代謝性酸中毒，同時(shí)還有青光眼、精神異常及認(rèn)知功能障礙，有不穩(wěn)定的心臟疾病和中風(fēng)的患者慎用。FDA指出，高劑量應(yīng)用12周后仍不能減重5%的患者應(yīng)停止該藥的治療。

2.2.4 納曲酮／苯丙胺（NB） 每天1次的納曲酮／苯丙胺緩釋劑最近被用于治療肥胖癥的研究。苯丙胺是多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，它通過(guò)激活下丘腦POMC神經(jīng)元減重，機(jī)制可能是促黑素激活黑皮質(zhì)素受體-4，最終減少攝食并增加能量支出。納曲酮一種類(lèi)鴉片活性肽拮抗劑，被FDA批準(zhǔn)用于治療阿片成癮、乙醇中毒。

NB的III期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)［5］納入1742例無(wú)合并癥的BMI 30～45kg／m2或27 kg／m2≤BMI≤45 kg／m2有合并癥的人群（包括高血壓、高脂血癥）。隨機(jī)接受每天1次的安慰劑、NB，治療52周后，體質(zhì)量平均下降1.3%、5.0%和6.1%，NB組在包括三酰甘油、HDL、腰圍、空腹血糖等代謝指標(biāo)方面有顯著獲益。COR-Diabetes是為期56周的RCT研究，納入505例肥胖／超重的2型糖尿病患者，納曲酮32 mg＋苯丙胺360 mg的干預(yù)后，試驗(yàn)組體質(zhì)量較基線(xiàn)平均下降了3.3%；試驗(yàn)組HbA1c下降了0.6%，而對(duì)照組僅下降了0.1%。同時(shí)試驗(yàn)組在腰圍、三酰甘油和HDL方面有明顯的改善。

該藥主要的不良反應(yīng)有：惡心、嘔吐、頭痛、眩暈、便秘、口腔干澀。涉及到心血管方面的安全性，NB仍有待于FDA、EMA的批準(zhǔn)。其致精神病的作用亦令人憂(yōu)心忡忡。和對(duì)照組相比，服用合劑的高劑量組存在睡眠障礙、焦慮等精神異常和記憶力下降、注意力分散等認(rèn)知功能障礙。

2.3 以控制體質(zhì)量為中心的糖尿病藥物治療 體質(zhì)量增加是一些常用降糖藥物（如磺脲類(lèi)、胰島素、TZD類(lèi)）的重要副作用，多數(shù)患者在使用這些藥物后體質(zhì)量會(huì)有所增加，嚴(yán)重者體質(zhì)量可增加10 kg以上。ACCORD研究中，強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組死亡率增加而導(dǎo)致被迫中止，其中主要原因之一可能是強(qiáng)化組體質(zhì)量增加更明顯。因而，治療肥胖2型糖尿病時(shí)，避免體質(zhì)量增加是設(shè)定治療方案時(shí)必須考慮的因素之一。反之，體質(zhì)量減輕，即使是輕度減輕，也能顯著改善多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素，如血壓、血脂指標(biāo)等。

2.3.1 二甲雙胍 二甲雙胍作為ADA、EASD（歐洲糖尿病協(xié)會(huì)）和我國(guó)指南推薦的、治療2型糖尿病的一線(xiàn)藥物，具有良好的安全記錄。

DPP研究對(duì)3 234個(gè)超重的糖尿病前期患者分別予生活方式干預(yù)、安慰劑和二甲雙胍（850mg，2次／d），平均隨訪2.8年，二甲雙胍組減少進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)31%；每年二甲雙胍組和安慰劑組平均體質(zhì)量下降2.1 kg和0.1 kg。對(duì)66個(gè)肥胖非糖尿病兒童分別予飲食／運(yùn)動(dòng)或飲食／運(yùn)動(dòng)聯(lián)合二甲雙胍治療6個(gè)月，42個(gè)兒童完成試驗(yàn)，加用二甲雙胍組體質(zhì)量下降明顯優(yōu)于單用飲食／運(yùn)動(dòng)組［（4.9± 1.0）kg和（1.7±1.1）kg，P＜0.03）［6］。但，多數(shù)臨床試驗(yàn)顯示二甲雙胍對(duì)體質(zhì)量影響是中性結(jié)果。

2.3.2 GLP-1受體激動(dòng)劑 GLP-1是一種胃腸道激素。GLP-1不僅促進(jìn)胰島素分泌，還抑制胰高血糖素分泌、減緩胃排空、促進(jìn)早期飽脹感、減少胃酸分泌頻率。重要的是，GLP-1以血糖依賴(lài)的方式促進(jìn)胰島素分泌，因此引發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)很低。GLP-1因?yàn)槠溲獫{半衰期僅幾分鐘，便被DPP-4降解，不能用于臨床。因此，新研發(fā)的GLP-1受體激動(dòng)劑具有更長(zhǎng)的半衰期，能有效的減重和控制血糖。目前這類(lèi)藥物包括艾塞那肽（exenatide）、lixisenatide、艾塞那肽緩釋劑型（exenatide long-acting release）和利拉魯肽（（liraglutide）、阿必魯泰（albiglutide）、dulaglutide。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)232例糖尿病患者進(jìn)行24周治療，隨機(jī)進(jìn)入艾塞那肽5 μg，2次／d、艾塞那肽10 μg，2次／d和安慰劑，結(jié)果顯示體質(zhì)量下降分別為2.8 kg、3.1 kg和1.4 kg。而每周一次的長(zhǎng)效艾塞那肽（ExQW）的臨床試驗(yàn)［7］已經(jīng)完成，患者隨機(jī)進(jìn)入每日兩次的艾塞那肽或每周一次的艾塞那肽緩釋劑，24周治療后，兩組HbA1c分別下降1.6%±0.1%和0.9%±0.1%（P＜0.01），空腹血糖分別下降（1.9±0.3）mmol／L和（0.7± 0.3）mmol／L（P＝0.0008），兩組體質(zhì)量下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（2.3±0.4）kg和（1.4±0.4）kg］。

利拉魯肽是長(zhǎng)效的GLP-1受體激動(dòng)劑，可以每天注射1次。國(guó)外已完成利拉魯肽作為減重藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)單純性肥胖患者減重效果明顯。

2013年歐洲批準(zhǔn)另一個(gè)GLP-1類(lèi)似物lixisenatide上市。而GetGoal-L研究表明在單用甘精胰島素血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用lixisenatide，可以更好的改善HbA1c和餐后血糖而不增加體質(zhì)量。

GLP-1受體激動(dòng)劑的主要副作用是胃腸道癥狀，最常見(jiàn)的是惡心、嘔吐，亦有少見(jiàn)的低血糖。

2.3.3 DPP-4抑制劑 該藥通過(guò)抑制DPP-4酶，升高內(nèi)源性GLP-1水平、促進(jìn)胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌。與GLP-1激動(dòng)劑不同，該藥既不延緩胃排空也不增加飽脹感。目前全世界共有5種DPP-4抑制劑（西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列?。┍慌鷾?zhǔn)上市銷(xiāo)售。

薈萃分析比較6 280例2型糖尿病患者接受艾塞那肽，5 861例患者接受西格列汀，32 398例患者接受胰島素治療，結(jié)果顯示艾塞那肽組體質(zhì)量下降（3.0±7.33）kg，西格列汀組體質(zhì)量下降（1.1± 5.39）kg，胰島素組體質(zhì)量增加（0.6±9.49）kg。另一項(xiàng)回顧性研究［8］顯示單藥治療西格列汀降低HbA1c的作用稍遜于二甲雙胍，但耐受性良好；降低HbA1c的作用與TZD類(lèi)似，不增加體質(zhì)量；在單用二甲雙胍控制不佳的患者，加用格列汀類(lèi)與加用磺脲類(lèi)降糖療效類(lèi)似，但不增加體質(zhì)量，低血糖發(fā)生率低；與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用可更好控制血糖，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)?？傮w評(píng)價(jià)DPP-4抑制劑對(duì)體重的影響是中性的，或可輕度減重。

常見(jiàn)的不良事件是輕微的感染和頭痛。DPP-4分布廣泛，包括淋巴細(xì)胞，參與T細(xì)胞活化。鑒于此，DPP-4抑制劑對(duì)免疫功能的影響令人有所顧慮。2.3.4 鈉-糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 該藥通過(guò)鈉-糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制腎小管重吸收，促進(jìn)尿糖排泄。dapaglilozin（達(dá)格列凈）最近被歐洲批準(zhǔn)，但尚未獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。此類(lèi)藥物用于飲食＋運(yùn)動(dòng)＋降糖藥物（包括胰島素）的附屬治療，或者作為二甲雙胍不耐受的單藥治療。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究顯示對(duì)單用二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用達(dá)格列凈或格列吡嗪，治療52周后，在兩組平均HbA1c均下降0.52%時(shí)，達(dá)格列凈組體質(zhì)量下降3.2 kg，格列吡嗪組體質(zhì)量增加1.2 kg，較基線(xiàn)體質(zhì)量下降＞5%的比例分別是33.3%和2.5%，低血糖事件發(fā)生率為3.5%和40.8%。另一項(xiàng)研究［9］是在已經(jīng)使用胰島素聯(lián)合或不聯(lián)合2種口服降糖藥的2型糖尿病患者，隨機(jī)分入安慰劑組、2.5 mg達(dá)格列凈、5 mg達(dá)格列凈、10 mg達(dá)格列凈，治療24周后，HbA1c下降達(dá)格列凈組為0.79%～0.96%，安慰劑組0.39%，達(dá)格列凈組每日胰島素劑量減少0.63～1.95 u，安慰劑組增加5.95 u，達(dá)格列凈組體質(zhì)量下降0.92～1.61 kg，安慰劑組增加0.43 kg。在單用格列美脲4 mg控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)加用安慰劑或達(dá)格列凈2.5 mg／d或5 mg／d或10 mg／d，24周治療后，四組體質(zhì)量下降0.72 kg、1.18 kg、1.56 kg和2.26 kg。

鈉-糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑早期使用時(shí)體質(zhì)量的下降與滲透性利尿有關(guān)；長(zhǎng)期使用后，減重效應(yīng)首先歸因于脂肪組織的減少，其次是通過(guò)尿糖排泄促進(jìn)熱卡消耗。眾多報(bào)道顯示該藥有便秘、腹瀉、惡心、尿頻及泌尿生殖器感染的不良事件。該藥仍缺乏長(zhǎng)期安全有效的臨床數(shù)據(jù)。

2.3.5 普蘭林肽 普蘭林肽是胰淀素類(lèi)似物，胰淀素為胰腺β細(xì)胞分泌一種肽類(lèi)物質(zhì)。普蘭林肽已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療1型和2型糖尿病。普蘭林肽可通過(guò)減慢胃排空，增加飽食感，降低餐后胰高糖素分泌，抑制食欲減少能量攝取而起到減輕體質(zhì)量的效果。

Hollander等［10］對(duì)656例使用胰島素（單獨(dú)或聯(lián)合口服降糖藥）的2型糖尿病患者進(jìn)行隨機(jī)研究，分別納入安慰劑組、普蘭林肽90 μg，2次／d組、普蘭林肽120 μg，2次／d組，26周后與安慰劑組相比，普蘭林肽組均獲得顯著的體質(zhì)量下降（90 μg組0.7 kg，120 μg組1.1 kg）。52周后僅普蘭林肽120 μg組可以維持體質(zhì)量的下降1.4 kg，且伴HbA1c顯著下降，而安慰劑組體質(zhì)量增加0.7 kg。

綜上所述，肥胖的2型糖尿病在臨床較為常見(jiàn)，各國(guó)糖尿病診治指南均提出糖尿病患者應(yīng)維持合理體質(zhì)量。對(duì)肥胖的2型糖尿病患者，減重強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)基礎(chǔ)，重度肥胖患者可考慮減肥手術(shù)治療肥胖和糖尿??；減重藥物是治療肥胖2型糖尿病的一種可選方法；在使用降糖藥物治療時(shí)，應(yīng)避免使用可增加體重藥物，優(yōu)先考慮選用可減重的抗糖尿病藥物。

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R587.1

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10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.006

2013-09-10）

專(zhuān)家簡(jiǎn)介：胡紅琳，女，碩士生導(dǎo)師，副主任醫(yī)師，副教授，安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌糖尿病學(xué)分會(huì)青年委員。較熟練地掌握內(nèi)分泌代謝病的診斷和治療。以第一作者發(fā)表論文、綜述和專(zhuān)題講座等20余篇。Email：hhlin1994＠sina.com

王長(zhǎng)江，主任醫(yī)師，Email：chjw82＠126.com