秦婷婷 洪 帆 徐 洋 車 瑾 夏 俊

鴉膽子油乳注射液聯(lián)合卡培他濱治療晚期結(jié)腸癌的療效分析

秦婷婷 洪 帆 徐 洋 車 瑾 夏 俊

目的研究鴉膽子油乳注射液聯(lián)合卡培他濱治療晚期結(jié)腸癌的臨床療效及毒副作用，為延長晚期結(jié)腸癌患者的生存時間提供指導。方法將36例晚期結(jié)腸癌患者隨機分為治療組和對照組，對照組患者采用卡培他濱（1 250 mg/m2，bid，口服，共14 d）進行化療，治療組在對照組基礎(chǔ)上再加用鴉膽子油乳注射液（30 mL靜脈注射，qd，共7 d）進行聯(lián)合治療，3周為一個療程，共8個療程。對兩組患者進行24個月的隨訪觀察，比較兩組的療效及毒副作用和生存時間。結(jié)果治療組的受益率顯著高于對照組（P< 0.05），但兩組總有效率比較差異不顯著（P>0.05）；對兩組患者的治療效果進行24個月隨訪觀察，觀察組的DFS（%）為16（66.67%），OFS（%）為11（45.83）均高于對照組的7（58.33%）、5（41.67%），但是差異不具有統(tǒng)計學意義（P>0.05）；中性粒細胞減少、血小板減少在兩組間差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），對照組的發(fā)生率明顯高于治療組。其他不良反應(yīng)在兩組間比較差異不具有統(tǒng)計學意義（P>0.05）；采用壽命表法計算兩組中位生存期（治療組為12個月、對照組9個月），兩組比較差異不具有統(tǒng)計學意義（Z=2.688，P=0.101>0.05）。結(jié)論鴉膽子油聯(lián)合卡培他濱治療晚期結(jié)腸癌雖然對患者生存時間和療效上差別不大，但是可以提高總體受益率，并且可以降低患者化療的不良反應(yīng)。

鴉膽子油；卡陪他濱；結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，多發(fā)于中老年人，30～69歲占絕大多數(shù)，約占惡性腫瘤的10%～15%，男性多于女性。多數(shù)結(jié)腸癌患者早期癥狀不明顯，患者就診時已經(jīng)處于晚期，失去了手術(shù)治療時機[1]，因此化療是主要的治療方法。很長一段時間內(nèi)靜脈持續(xù)滴注5-FU是治療晚期結(jié)腸癌的首要選擇[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，氟尿嘧啶前體藥物卡培他濱開始廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的治療，其可選擇性的作用于腫瘤細胞，提高了結(jié)腸癌患者的生存率，且給藥途徑方便，副作用小，患者易于接受。近些年鴉膽子油逐漸應(yīng)用于肺癌和消化道腫瘤的治療，療效明顯，但是聯(lián)合使用卡培他濱和鴉膽子油治療結(jié)腸癌的療效還不清楚，本研究對我院的晚期結(jié)腸癌患者使用卡培他濱和鴉膽子油進行聯(lián)合治療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

一、一般資料

將我院腫瘤科自2009年10月至2011年12月收治的晚期結(jié)腸癌患者共36例納入研究。納入標準：①所有患者均為經(jīng)病理組織學證實和CT檢查確診的晚期結(jié)腸癌患者；②結(jié)腸癌術(shù)后復發(fā)或者不能進行手術(shù)治療的患者；③對化療藥物耐受，預計生存期≥3個月，KPS評分≥60分。排除標準包括：對化療藥物嚴重不耐受的患者、結(jié)腸癌晚期伴有嚴重肝腎功能衰竭、預計生存期<3個月及不易隨訪觀察的患者。治療組患者24例，年齡51～76歲，年齡中位數(shù)64歲；對照組患者12例，年齡53～77歲，年齡中位數(shù)63歲，兩組一般資料情況見表1。兩組患者性別、年齡、轉(zhuǎn)移部位、手術(shù)史、化療史、放療史等資料比較差異不具有統(tǒng)計學意義（P>0.05），兩組患者均在簽訂知情同意書后開始本次研究。

二、治療方法

兩組患者均給予卡培他濱（希羅達，上海羅氏制藥有限公司分裝）每日總量1 250 mg/m2，2次/日于早晚餐后30 min口服，治療2周后停藥1周，3周一個療程[3]，共計8個療程。

治療組患者在給予卡培他濱的基礎(chǔ)上聯(lián)用鴉膽子油乳注射液（國藥準字z19993152浙江九旭藥業(yè)有限公司）靜脈滴注，30 mL/次，1次/日，共一周，停藥2周，3周為一個療程，共8個療程。

三、療效標準評價

對兩組患者治療兩個療程后進行治療效果的評價，根據(jù)WHO規(guī)定的實體瘤最近療效標準，采用腸鏡檢查確定病灶大小，將療效分為完全緩解（CR）：腸鏡檢查病灶消失，持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤最大體積減小至少50%，至少維持4周以上，臨床癥狀明顯緩解。進展（PD）:腫瘤代謝FDG明顯增強，腸鏡檢查病灶增大25%以上，新病灶出現(xiàn)，臨床癥狀無改善。穩(wěn)定（NC）：上述指標或體征無變化。受益率=（PR+CR+NC）/例數(shù)×100%。有效率=（CR+PR）/例數(shù)×100%。

兩組患者療效評價采用無瘤生存率（DFS）和總生存率（OFS）兩指標進行評價，DFS：術(shù)后第一次隨訪到腫瘤復發(fā)；OFS：術(shù)后第一次隨訪到至患者死于腫瘤或最近一次隨訪。

用藥毒副作用主要觀察患者血象、消化道癥狀、外周神經(jīng)病變、心肝腎功能、口腔黏膜炎等。

對兩組患者均進行至少24個月的隨訪觀察，記錄兩組患者治療事件發(fā)生情況及時間。

四、統(tǒng)計方法

所有收集數(shù)據(jù)錄入Excel 2003，在SPSS10.0中進行統(tǒng)計分析。對計量資料均以x±s表示，采用兩樣本獨立t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用卡方檢驗或非參數(shù)精確檢驗；用壽命表法繪制生存曲線，對兩組中位生存期進行比較，檢驗水準取α=0.05。

結(jié)果

一、兩組近期療效比較

對治療組和對照組的治療效果（CR、PR、NC、PD）構(gòu)成比進行統(tǒng)計學檢驗，結(jié)果兩組間差異不具有統(tǒng)計學意義（Z=-1.562，P=0.144>0.05）；對兩組受益率進行比較，治療組為87.5%，對照組為58.33%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=3.938，P=0.047），兩組總有效率比較差異不具有統(tǒng)計學意義（χ2=0.563，P=0.453），見表2。

表1 兩組患者的一般資料對比情況（n）

表2 兩組療效比較（n）

二、兩組24個月隨訪觀察結(jié)果

對治療組和對照組的治療效果進行了24個月隨訪觀察，治療組的DFS（%）為16（66.67），OFS（%）為11（45.83），均高于對照組的7（58.33）、5（41.67），但差異不具有統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組療效結(jié)果比較[n（%）]

三、兩組中位生存期比較

采用壽命表法計算兩組中位生存期，治療組為12個月，對照組為9個月，兩組比較差異不具有統(tǒng)計學意義（Z=2.688，P=0.101>0.05），兩組生存曲線見圖1。

圖1 治療組和對照組的生存曲線

四、兩組不良反應(yīng)比較

對兩組不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，中性粒細胞減少和血小板減少在兩組間差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），對照組的發(fā)生率明顯高于治療組。其他不良反應(yīng)在兩組間比較差異不具有統(tǒng)計學意義（P> 0.05），見表4。

討論

結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，居胃腸道腫瘤的第二位，好發(fā)于直腸與乙狀結(jié)腸的交界處，發(fā)病年齡多為40歲以上，男女比例2:1，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、消化道激惹癥狀、腹部腫塊、排便習慣及糞便性狀改變、貧血等。以手術(shù)為主的綜合治療是結(jié)腸癌治療的主要手段，但是約1/3的患者就診時已經(jīng)是晚期失去了手術(shù)的最佳時機，因此只能通過化療以提高生存率。5-FU持續(xù)靜脈滴注是臨床治療晚期結(jié)腸癌的首選方案，能明顯改善患者的癥狀，提高生存率，而且可以降低血液毒性和非血液毒性反應(yīng)，但手足綜合征發(fā)生率增加。隨著醫(yī)學的發(fā)展，作為尿嘧啶前體藥物的卡培他濱逐漸應(yīng)用于臨床，卡培他濱以口服方式給藥，在腫瘤部位轉(zhuǎn)化為5-DFUR后通過胸苷酸磷酸化酶（TP）催化代謝為5-FU[4]，由于TP在腫瘤組織中含量及活性比較高，在正常組織含量很少，因此卡培他濱只在腫瘤組織代謝，從而殺傷腫瘤細胞，對正常組織的損傷非常小[5]，具有良好的抗腫瘤能力。

鴉膽子油是苦科植物Brucea Javanica成熟果實的鴉膽子油脂成分，近些年大量的研究將其應(yīng)用于癌癥的治療中。馬斌娟等[6]在體外將鴉膽子油作用于喉癌HeF2細胞發(fā)現(xiàn)其能抑制喉癌細胞的增殖并誘導其凋亡，而且對HeF2細胞增殖的抑制作用呈濃度依賴；楊麗型等[7]報道鴉膽子油乳液聯(lián)合伽馬刀治療腦膠質(zhì)瘤可以提高患者生活質(zhì)量及免疫功能，降低不良反應(yīng)及腦水腫發(fā)生率；王福利等[8]報道鴉膽子油乳膀胱灌注對預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)有良好療效，不良反應(yīng)發(fā)生率低；另外鴉膽子油在其它多種癌的治療中具有重要作用。鴉膽子油與腫瘤細胞具有高度的親和力，特異性的作用于腫瘤細胞周期中的GO、Gl、S．G2、M期從而抑制DNA的合成殺死腫瘤細胞[9]，也可以透過癌細胞影響質(zhì)膜系統(tǒng)和線粒體促進細胞死亡；同時鴉膽子油對體液免疫和細胞免疫均有促進作用，不僅可以殺死腫瘤細胞還可以提高機體免疫力[10]。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況（n）

在本研究中使用鴉膽子油聯(lián)合卡培他濱對晚期結(jié)腸癌患者進行治療，結(jié)果顯示治療組的受益率和總有效率分別為87.5%、37.5%明顯高于對照組58.33%、25.00%，說明鴉膽子油與卡培他濱聯(lián)合用藥的效果明顯優(yōu)于單獨用藥，這與鴉膽子油本身對于腫瘤生長的抑制作用有關(guān)；同時聯(lián)合用藥組的中性粒細胞、血小板減少的程度明顯低于對照組患者，這與鴉膽子油提高機體免疫力，降低骨髓抑制的效果有關(guān)。采用壽命表法計算兩組中為生存期（治療組為12個月、對照組9個月），治療組大于對照組，但是兩組比較沒有統(tǒng)計學意義，可能與統(tǒng)計方法和樣本量有關(guān)。

綜上所述，鴉膽子油與卡培他濱聯(lián)合治療晚期結(jié)腸癌效果明顯優(yōu)于單獨使用卡培他濱，鴉膽子油用于治療晚期結(jié)腸癌可以提高患者的受益率和總有效率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，可以進行臨床推廣。

1秦瓊,楊林,周愛萍,等.628例Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌患者根治術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素分析.中華腫瘤雜志,2013,35(3):212-216.

2周保國,魏爭,孫學溥,等.下調(diào)X連鎖凋亡抑制蛋白基因表達增強結(jié)腸癌細胞對5-氟尿嘧啶敏感性的研究.中華普通外科雜志, 2011,260(1):45-47.

3楊波,楊俊蘭,施偉偉,等.多西他賽聯(lián)合卡培他濱或表柔比星一線治療HER-2陰性晚期乳腺癌的臨床觀察.中華醫(yī)學雜志, 2013,93(18):1397-1400.

4龐曉泳,溫尊北,謝地,等.術(shù)前三維適形放療并卡培他濱治療局部晚期直腸癌的臨床研究.中國傷殘醫(yī)學,2014,(2):7-8.

5高會全,馬學真,董桂芝,等.卡培他濱聯(lián)合放療治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效分析.中華腦科疾病與康復雜志（電子版),2013,3(2):105-108.

6馬斌娟,衛(wèi)旭東,高江霞,等.鴉膽子油乳對Hep-2細胞增殖與凋亡誘導作用的研究.中華腫瘤防治雜志,2013,20(19):1487-1490,1494.

7楊麗型,馬晨辰,張建新,等.鴉膽子油乳注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熌X膠質(zhì)瘤療效觀察.中華實用診斷與治療雜志,2012,26(8):796-798.

8王福利,秦衛(wèi)軍,王禾,等.鴉膽子和絲裂霉素及卡介苗膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)的前瞻性臨床研究.中華腫瘤防治雜志,2010,17(8):622-624.

9楊利輝,石文建,趙喜慶.鴉膽子油乳對SKMG-4膠質(zhì)瘤細胞抑制作用研究.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志,2011,10(1):38-40.

10劉杰,閆春,劉從敏.鴉膽子油乳劑聯(lián)合熱療治療惡性胸腔積液的臨床觀察.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）,2011,5(1):257-258.

Efficacy analysis of brucea javanica oil emulsion combined with capecitabine in treatment of advanced colorectal cancer

QIN Ting-ting,HONG Fan,XU Yang,CHE Jin,XIA Jun.Department of The Oncology in The Third Hospital of Wuhan,Wuhan 430061,China

Objective To analyze the clinical curative effect and side effects of brucea javanica oil emulsion combined with capecitabine in treatment of advanced colorectal cancer.Methods Thirty six patients with advanced colorectal cancer were randomly divided into treatment group and control group,patients in control group were treated with capecitabine at a dose of 1 250 mg/m2orally twice daily for 2 weeks followed by a 1-week rest period,given as 3-week cycles for a total of 8 cycles(24 weeks),patients in treatment group were treated with capecitabine(same as in control group)combined with brucea javanica oil emulsion at a dose of 30 mL intravenously once daily for 1 week followed by a 2-week rest period,given as 3-week cycles for a total of 8 cycles(24 weeks).When treatment finished,the patients in two groups were followed up for 24 months to compare curative effects,side effects and survival time.Results Clinical benefit rate of patients in treatment group was significantly higher than that in control group(P<0.05),but there was no significant difference based on the total efficiency between two groups(P>0.05).At the end of 24-month follow-up,DFS and OFS in control group were 16(66.67%)and 11(45.83),while they were 7(58.33),5(41.67%)in treatment group(Z=-1.562,P=0.144>0.05).The benefit rate of patients in treatment group was 87.5%which was significantly higher than 58.33%in control group(χ2=3.938,P=0.047).Significantly higher rate of neutropenia and thrombocytopenia was found in control group(P<0.05).The median survival period was 12 months in treatment group which was not significantly longer than 9 months in control group(Z=2.688,P=0.101> 0.05).Conclusion Brucea javanica oil emulsion combined with capecitabine in treatment of advanced colorectal cancer is not superior to capecitabine alone,althought brucea javanica oil emulsion might improve the overall benefit rate and reduce the adverse reaction of chemotherapy.

Brucea javanica oil emulsion;Capecitabine;Colon cancer

2014-04-10）

（本文編輯：南清振）

10.3961/j.issn.1672-2159.2014.03.006

430061武漢市第三醫(yī)院腫瘤科