江皓波，馬明遠(yuǎn)，勞美鈴

(佛山市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科, 廣東 佛山 528000)

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)科的常見病，是創(chuàng)傷、燒傷、休克、重大手術(shù)等臨床急危重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，有較高的死亡率。膿毒癥患者體內(nèi)發(fā)生劇烈的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、通透性升高。腎臟是最容易受累的器官之一，早期即可出現(xiàn)微量白蛋白尿。尿白蛋白肌酐比值(Urine Albumin Creatinine Ratio, UACR)可替代傳統(tǒng)的24 h尿白蛋白檢測(cè)，用來監(jiān)測(cè)尿白蛋白的排泄。血必凈是國(guó)產(chǎn)的活血化瘀中成藥，具有改善微循環(huán)、拮抗炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功效。結(jié)合其藥理作用及膿毒癥腎臟損害的病理生理，本研究運(yùn)用血必凈注射液治療膿毒癥病人，并觀察其對(duì)UACR的影響，評(píng)價(jià)其對(duì)膿毒癥患者腎臟的保護(hù)作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2011年11月至2013年5月收治入佛山市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科并診斷為膿毒癥的病人。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2001年由美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)和美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)主辦的華盛頓國(guó)際共識(shí)會(huì)議上確定的《膿毒癥診斷新標(biāo)準(zhǔn)》[1]。1)感染指標(biāo)：確診或存在高度疑似的感染，具備下列臨床特征：① 深部體溫>38.3℃或<36.0℃;② 心率>90次/min或>不同年齡正常心率的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;③ 氣促、呼吸頻率>30次/min。2)炎癥指標(biāo)：①白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或<4×109/L，或未成熟白細(xì)胞>10%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；② C反應(yīng)蛋白>正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；③ 降鈣素原>正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；④ 血漿內(nèi)毒素>正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑤ 血糖>7.7 mmol/L或110 mg/dl(無糖尿病史)。3)器官功能障礙指標(biāo)：①收縮壓<90 mmHg，平均動(dòng)脈壓<70 mmHg，或成人收縮壓下降值>40 mmHg；心排指數(shù)<3.5 L/min/m2，或皮膚蒼白試驗(yàn)陽性；②氧合指數(shù)<300，或血乳酸>3 mmol/L；③尿量<0.5 ml/kg/h持續(xù)2 h以上，明顯水腫或液體正平衡>20 ml/kg超過24 h；④血肌酐每日增加≥0.5 mg/dl；⑤總膽紅素>4 mg/L，或70 μmol/L；⑥血小板<100×109/L，或凝血異常；⑦腹脹持續(xù)時(shí)間>24 h；⑧格拉斯哥昏迷評(píng)分<14分。

膿毒癥：符合1)中2項(xiàng)以上和2)中1項(xiàng)以上指標(biāo);嚴(yán)重膿毒癥：在以上的基礎(chǔ)上出現(xiàn)3)中任何1項(xiàng)或以上指標(biāo);多器官功能障礙綜合征(Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS)：出現(xiàn)3)中任何2項(xiàng)或以上指標(biāo)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷1)中2項(xiàng)以上和2)中1項(xiàng)以上指標(biāo)患者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患者收治時(shí)已存在泌尿系統(tǒng)疾病或異常；患者合并糖尿病、高血壓病、冠心病等；月經(jīng)或懷孕的女性病人；惡性腫瘤患者；HIV感染者；自身免疫性疾病患者；對(duì)血必凈注射液過敏者；收治時(shí)患者已發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥或MODS，即患者收治時(shí)已出現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)3)項(xiàng)中的任何1項(xiàng)或以上指標(biāo)；患者5 d內(nèi)死亡或轉(zhuǎn)出ICU。

1.2 分組及處理

按照病人住院號(hào)隨機(jī)分為2組，住院號(hào)奇數(shù)者歸入對(duì)照組，偶數(shù)者歸入血必凈治療組，2組病人收治后記錄年齡、性別、診斷、既往病史。收治后監(jiān)測(cè)并記錄體溫、心率、血壓、呼吸頻率等生命體征，檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白及肝腎功能等生化指標(biāo)進(jìn)行病原學(xué)檢查，收集感染證據(jù)。收治6 h內(nèi)及第6天收集患者隨機(jī)尿液，樣本即送至生化室進(jìn)行檢測(cè)尿微量白蛋白及尿肌酐、計(jì)算UACR，以UACR>2.5 mg/mmol為陽性。收治時(shí)及第6天進(jìn)行急性生理與慢性健康II評(píng)分(Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II, APACHE II)，統(tǒng)計(jì)每組病人MODS發(fā)生率和死亡率。

1.2.1 對(duì)照組 收治后按照《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)治療指南》[2]處理：充分液體復(fù)蘇；清除感染源并根據(jù)病原檢查結(jié)果使用有效抗生素；積極處理原發(fā)??；控制血糖；維持電解質(zhì)和酸堿平衡；營(yíng)養(yǎng)支持；必要時(shí)機(jī)械通氣。

1.2.2 血必凈組 在對(duì)照組處理的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033)60 ml靜脈滴注，每12 h 1次共5 d。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本情況

表1顯示，共收集到122例合符研究標(biāo)準(zhǔn)的病人資料，納入研究時(shí)APACHE II平均分14.8分。共19例發(fā)生MODS，5例死亡，其中男77例，女45例，平均年齡43歲。其中肺部感染45例，胰腺炎8例，腹膜炎7例，創(chuàng)傷骨折62例。收入對(duì)照組67例，UACR陽性率79.1%；血必凈組55例，UACR陽性率83.5%。2組病人的平均年齡、收治時(shí)APACHE II評(píng)分及UACR陽性率方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

表1 病人基本情況

注：*P>0.05，**P>0.05，***P>0.05

2.2 2組病人治療前后UACR比較

表2顯示，治療前2組病人的UACR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療5 d后2組病人的UACR較5 d前均有不同程度的升高，但血必凈組升高比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療5 d后血必凈組的UACR顯著低于對(duì)照組。

表2 UACR比較(mg/mmol)

2.3 相關(guān)療效指標(biāo)比較

表3顯示，2組病人治療后第6天APACHE II評(píng)分、MODS發(fā)生率、死亡率進(jìn)行比較，治療后血必凈組APACHE II評(píng)分顯著小于對(duì)照組。治療期間血必凈組7例發(fā)生MODS，顯著小于對(duì)照組(12例)。血必凈組死亡2例，為治療過程中出現(xiàn)重癥肺炎；對(duì)照組死亡3例，1例發(fā)展為重癥肺炎，2例合并重型顱腦損傷，2組死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 相關(guān)療效指標(biāo)比較

注：*P>0.05，**P<0.05，***P>0.05

3 討論

膿毒癥是感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是重癥醫(yī)學(xué)科的常見病，也是危重患者重要的死亡原因。在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中，機(jī)體出現(xiàn)全身性的炎癥反應(yīng)，細(xì)菌的內(nèi)毒素以及炎癥介質(zhì)進(jìn)入血液，到達(dá)多個(gè)臟器并造成損傷，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生多器官功能衰竭而死亡。

腎臟是膿毒癥患者常受累的器官之一。各種炎癥因子、細(xì)菌內(nèi)毒素使腎小球毛細(xì)血管受損，導(dǎo)致內(nèi)皮屏障的完整性喪失或內(nèi)皮功能障礙，通透性升高。白蛋白及其他血漿蛋白大量濾出，超過腎小管的重吸收能力而形成蛋白尿。危重患者在腎損害初期就可以出現(xiàn)尿白蛋白的升高，因此檢測(cè)尿白蛋白可早期直接了解腎臟功能。尿微量白蛋白定量檢測(cè)技術(shù)可以檢測(cè)到尿蛋白檢測(cè)下限以下的白蛋白，比尿蛋白檢測(cè)更為敏感，可預(yù)測(cè)血管損傷，是膿毒癥臟器損傷的一個(gè)新型標(biāo)志物[3]。在本研究入選的膿毒癥病人中，發(fā)現(xiàn)約80%的病人在收治時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)尿微量白蛋白陽性。

尿微量白蛋白定量檢測(cè)技術(shù)最早應(yīng)用于糖尿病及心血管疾病領(lǐng)域，在糖尿病腎病、高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的病人均可觀察到尿白蛋白的升高，而本研究所收集的病例均排除上述疾病，避免混雜因素對(duì)研究的影響。新近文獻(xiàn)報(bào)道，危重病人發(fā)病48 h內(nèi)尿白蛋白持續(xù)增高，提示患者發(fā)生急性呼吸衰竭、血管活性藥物的使用、嚴(yán)重膿毒癥、多器官功能衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高[4]。24 h尿白蛋白與APACHE II評(píng)分一樣能預(yù)測(cè)患者疾病的嚴(yán)重性和死亡率，尿白蛋白檢測(cè)正常可幫助預(yù)測(cè)患者存活[3]。尿白蛋白定量測(cè)定的“金標(biāo)準(zhǔn)”是收集病人24 h的尿液測(cè)定白蛋白。但實(shí)際操作中病人的依從性較差。且由于標(biāo)本收集的周期長(zhǎng)，多種因素均可影響尿液的收集，總尿量的誤差可達(dá)15%～30%[5]。國(guó)外多項(xiàng)研究均表明，隨機(jī)尿蛋白與尿肌酐比值可避免上述缺點(diǎn)，用以監(jiān)測(cè)尿蛋白的排泄情況[6]。目前美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)的腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議中指出，使用UACR替代傳統(tǒng)的24 h尿白蛋白的檢測(cè)[5]，反映尿白蛋白的排泄情況。在本研究中觀察到治療5 d后，對(duì)照組的UACR顯著高于血必凈組，其APACHE II分值、MODS的發(fā)生率也顯著較高，提示UACR可預(yù)測(cè)患者疾病的嚴(yán)重性，與文獻(xiàn)的報(bào)道相似[3]。

臨床醫(yī)師日益重視中醫(yī)藥在膿毒癥治療中的應(yīng)用。膿毒癥在中醫(yī)學(xué)中尚無相應(yīng)的病名，目前尚未有達(dá)成共識(shí)的辨證體系可供套用。因其以炎癥為主要特點(diǎn)，被大多數(shù)學(xué)者歸入“外感熱病”或“溫?zé)岵　狈懂?。認(rèn)為邪熱熾盛，深入營(yíng)血，與血互結(jié)、迫血妄行；或外傷致氣血虛損，不能充盈脈道，血行緩慢而夾瘀。瘀熱阻絡(luò)及血虛夾瘀，均可致氣血失調(diào)、血流瘀滯、瘀毒互阻脈道，最終脈絡(luò)失和。

中成藥血必凈主要成分是赤芍、川芎、丹參、紅花、當(dāng)歸等藥材，具有活血化瘀、行氣止痛、清熱解毒、菌毒并治等功效，能起到改善微循環(huán)、拮抗炎癥反應(yīng)的作用。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，血必凈能顯著拮抗內(nèi)毒素及內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，加強(qiáng)和恢復(fù)機(jī)體的免疫功能，使炎癥反應(yīng)過程中組織器官的損害降低[7]?；A(chǔ)與臨床的研究觀察到，血必凈對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[8]。目前國(guó)內(nèi)有較多關(guān)于血必凈治療膿毒癥的研究，但有關(guān)血必凈對(duì)腎臟的保護(hù)作用，尤其對(duì)尿白蛋白的影響國(guó)內(nèi)外均未有報(bào)道。本研究正是結(jié)合膿毒癥的中醫(yī)辨證、血必凈注射液的中醫(yī)施治理論和藥理作用、膿毒癥患者腎臟損害的病理生理過程而設(shè)計(jì)。

結(jié)果顯示，對(duì)照組常規(guī)治療5 d后UACR仍有明顯升高，提示膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中仍存在腎臟的損害；而血必凈組加用血必凈治療后UACR雖仍有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且明顯低于對(duì)照組，提示該組膿毒癥患者的尿白蛋白排泄無明顯增加，提示腎損害并未出現(xiàn)明顯加重?？紤]是中成藥血必凈拮抗細(xì)菌的內(nèi)毒素，并調(diào)節(jié)過度的炎癥反應(yīng)，減輕內(nèi)毒素與炎癥介質(zhì)對(duì)腎臟的損害，保護(hù)腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，避免內(nèi)皮通透性的進(jìn)一步增加，表現(xiàn)為尿白蛋白的排泄未進(jìn)一步加重。血必凈組治療后APACHE II評(píng)分及MODS發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，也顯示出血必凈注射液對(duì)患者器官功能有一定的保護(hù)作用。血必凈組的死亡率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)。納入本研究的病例未包括收治時(shí)已出現(xiàn)膿毒癥合并器官功能不全的重癥病人，APACHE II評(píng)分也相對(duì)較低(平均分值小于15分)，提示病情相對(duì)較輕，或處于疾病發(fā)展的初期。血必凈是能否降低膿毒癥病人的總體MODS發(fā)生率及死亡率，需進(jìn)一步擴(kuò)大入選范圍進(jìn)行研究。

本研究的結(jié)果提示，血必凈注射液對(duì)膿毒癥患者的腎臟具有一定的保護(hù)作用，在膿毒癥早期應(yīng)用可能減輕腎臟損害。

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