李婧文 房殿春

食管腺癌相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

李婧文 房殿春

食管腺癌（EAC）是近年來發(fā)病率增長最快的人類惡性腫瘤，由于該疾病一般發(fā)現(xiàn)晚，缺乏有效治療措施，故預(yù)后極差，致死率較高。目前研究者已從流行病學(xué)角度出發(fā)對食管腺癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行廣泛研究，并得出了Barrett食管、肥胖、幽門螺桿菌、非甾體類抗炎藥等與腺癌的發(fā)生與否密切相關(guān)。本文就這些相關(guān)危險(xiǎn)因素或保護(hù)因素進(jìn)行評述，旨在了解食管腺癌的促抑因素，為其預(yù)防及治療提供理論依據(jù)。

食管腺癌；相關(guān)危險(xiǎn)因素；相關(guān)因素

食管癌是常見的人類消化道惡性腫瘤之一，受到全世界廣泛關(guān)注。它來源于食管黏膜鱗狀上皮或者腺上皮惡變。在環(huán)境以及機(jī)體相互作用下，正常食管上皮經(jīng)歷輕度、中度、重度異型增生和原位癌階段，最終發(fā)展為浸潤癌。2011年發(fā)布的世界癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示食管癌發(fā)病率在過去幾十年陡然升高，占全球最常見的癌癥中的第八位。2008年世界癌癥新發(fā)例數(shù)為1 270萬例，食管癌有482 300例，占所有總數(shù)的4%；而其死亡例數(shù)高達(dá)406 800例，占所有癌癥死亡人數(shù)的5.4%，在常見致死亡的惡性腫瘤中排第六位[1]。

食管癌主要有兩種病理類型：食管鱗狀上皮細(xì)胞癌（SCC）以及食管腺癌（EAC）目前全世界食管癌仍然以鱗癌為主，但自上世紀(jì)70年代起，許多西方國家的鱗癌發(fā)病率開始變平穩(wěn)并且呈現(xiàn)下降趨勢，比如美國和西歐等，鱗癌比例小于30%；相反，食管腺癌的發(fā)病率迅速增加，成為增長速度最快的惡性腫瘤。特別是在美國和英國，腺癌已經(jīng)取代了鱗癌成為食管癌主要的病理類型，且患病率仍持續(xù)增長[2-4]。食管腺癌常發(fā)生于食管下段，與慢性反流性食管黏膜損傷以及Barrett食管密切相關(guān)，以增長迅速以及預(yù)后較差為顯著特點(diǎn)。盡管近年來生存率有所提高，但5年存活率依然只有10%左右[5]，表明目前針對提高食管腺癌患者生存率所做的努力收效甚微，因此，以食管腺癌的起因?yàn)槌霭l(fā)點(diǎn)，了解發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素，從根本上預(yù)防癌癥的發(fā)生發(fā)展顯得尤為重要。

一、食管腺癌是多因素疾病

食管腺癌是人體內(nèi)外多種因素相互作用的結(jié)果，有許多危險(xiǎn)因素，如年齡、性別等。同大多數(shù)胃腸道惡性腫瘤相似，腺癌的發(fā)生率隨年齡增加而升高，確診平均年齡約為60歲；同時(shí)，盡管EAC男女發(fā)病率均處于上升趨勢，但患者多數(shù)為男性，兩者比例可達(dá)3:1～4:1[1]。新近研究發(fā)現(xiàn)約有13%的EAC患者具有基因易感性，某些基因的異常表達(dá)能促進(jìn)食管腺癌的發(fā)生，如基質(zhì)金屬蛋白酶家族中胰島素生長因子以及表皮生長因子單核苷酸多態(tài)性、IL-18信號通路的基因等[6-7]。然而這些改變并不足以解釋食管腺癌發(fā)病率的快速增高。此外，對于這種疾病是否存在家族遺傳性尚未定論，但三組以大樣本人群為基礎(chǔ)的EAC家族遺傳性的研究結(jié)果均顯示，食管腺癌沒有明確的家族遺傳性特點(diǎn)[8-10]。由此推斷，導(dǎo)致EAC發(fā)生的關(guān)鍵因素更可能是環(huán)境因素，而非遺傳因素。

二、Barrett食管

眾所周知，Barrett食管（BE）是長期胃食管返流而導(dǎo)致的使正常食管鱗狀上皮細(xì)胞被化生的柱狀上皮所取代的病理現(xiàn)象，是食管腺癌最重要的癌前病變。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示Barrett食管發(fā)生癌變的幾率至少是正常人的20倍[11-12]，由于只有少部分Barrett患者會(huì)最終發(fā)展成腺癌，每年因腺癌死亡的BE病人少于總患病人數(shù)的5%，因此大多數(shù)患者的預(yù)期壽命與正常人沒有顯著區(qū)別。目前對于是否對所有BE患者進(jìn)行定期監(jiān)測以及監(jiān)測頻率仍然存在爭議。消化道內(nèi)鏡是診斷及治療Barrett食管的首要方法，但沒有任何確鑿的證據(jù)表明內(nèi)鏡治療能減少食管腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，美國胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)建議，內(nèi)鏡治療只適用于高度異型增生的BE患者[13]。胃食管返流病（GRED）是導(dǎo)致Barrett食管產(chǎn)生的最直接最重要的原因，也是食管腺癌的重要危險(xiǎn)因素。和正常人群相比，每周至少出現(xiàn)一次GRED癥狀的患者患癌率增加約5倍（OR=4.9），每天出現(xiàn)癥狀的患者患癌率增加約7倍（OR=7.4）[14]；而另一研究表明長期存在返流癥狀的人EAC相關(guān)危險(xiǎn)度（OR）值高達(dá)43.5[15]。由此可知胃食管返流頻率越高，持續(xù)時(shí)間越久，危險(xiǎn)性越大。但是，約40%的GRED病人無返流等臨床癥狀，這一類型人群是否為腺癌的易發(fā)群體尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

三、肥胖

肥胖與食管腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。體重指數(shù)（BMI）>30的人患食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比BMI<22的人高出16倍；Hoyo等對2 000例食管腺癌病人以及12 000例正常人進(jìn)行系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，相比BMI低于25的人，BMI大于40腺癌的相對危險(xiǎn)度OR為4.8[16]。實(shí)際上，與EAC相關(guān)的肥胖更確切的是指腹型肥胖，它對腺癌發(fā)生率的影響比體重指數(shù)更為重要。一項(xiàng)大型隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)即使在BMI正常的情況下，腹型肥胖者仍舊是腺癌的高危人群[17]。腹型肥胖人群腹部過多的脂肪可以增加腹腔壓力，降低食管括約肌的張力，促使胃內(nèi)容物返流進(jìn)食管從而引發(fā)Barrett食管以及食管腺癌。從這點(diǎn)出發(fā)，男女脂肪組織分布差異至少在某種程度上可以成為男性具有更高的發(fā)病率的原因之一。其次，在沒有胃食管返流的情況下，肥胖依然是腺癌發(fā)生的高危因素，這一事實(shí)說明肥胖是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，除了對腹腔的機(jī)械作用外，它還能通過其他途徑發(fā)揮促癌作用[16]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)腹型肥胖可以導(dǎo)致脂肪組織生理功能改變，產(chǎn)生胰島素抵抗，慢性炎癥，脂肪因子分泌改變等，這些改變均參與了腫瘤發(fā)生[18]。其中胰島素樣生長因子-1（IGF-1）軸尤為重要，它可能是食管腺癌生長的關(guān)鍵機(jī)制，腹部肥胖通過該通路促進(jìn)食管腺癌的發(fā)生發(fā)展[19]。

四、幽門螺桿菌

全世界一半以上的人口有幽門螺桿菌感染，它是胃癌發(fā)生的重要誘因。在西方國家由于衛(wèi)生及住宿條件大幅提升，幽門螺桿菌人群感染率明顯下降，消化性潰瘍和胃癌發(fā)生率也隨之降低，與此同時(shí)，食管癌的患病率迅速上升。關(guān)于幽門螺桿菌感染能降低食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)越來越多。大型人群流行病學(xué)調(diào)查顯示幽門螺桿菌感染能顯著減少腺癌的發(fā)生率，高達(dá)50%～80%，對兩者相關(guān)性分析研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌的EAC相對危險(xiǎn)度OR為0.45[20-21]。造成這種負(fù)性相關(guān)可能的生物學(xué)機(jī)制是由于長期幽門螺桿菌感染導(dǎo)致胃萎縮，減少胃酸分泌以及胃液含量，從而減少胃食管反流食管的化學(xué)刺激，降低患癌率。胃萎縮患者腺癌發(fā)生率較低以及胃萎縮血清標(biāo)志物胃蛋白酶原Ⅰ含量與EAC呈相反趨勢均支持這一理論[22-23]。然而有證據(jù)表明，根除幽門螺桿菌的治療雖能有效減少消化性潰瘍和胃癌發(fā)生率，對EAC患病率卻沒有影響[24]，其具體原因有待進(jìn)一步研究。

五、非甾體類抗炎藥（NSAID）

NSAID類藥物對消化道腫瘤有抑制作用，也包括食管鱗癌和腺癌。Meta分析發(fā)現(xiàn)頻繁服用NSAID類藥物的人群組，腺癌相對危險(xiǎn)度OR為0.54，間歇服用NSAID類藥物的人群組OR為0.82，表明此類藥物確能發(fā)揮保護(hù)作用。除此之外，四個(gè)觀察性研究也證實(shí)，相比從未使用過非甾體抗炎藥或阿司匹林的人，有規(guī)律地使用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥的人群食管腺癌的發(fā)病率降低約50%[25]。甚至對于已經(jīng)存在高度異型增生的食管腺癌癌前患者，及時(shí)使用NSAID類藥物能減少其進(jìn)展為食管腺癌的機(jī)率。新近研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物也能發(fā)揮化學(xué)保護(hù)作用，抑制腺癌發(fā)生發(fā)展[26]。

六、日常生活習(xí)慣和飲食

吸煙是食管腺癌主要的危險(xiǎn)因素，也是造成食管腺癌男女比例過高的重要原因之一，它使Barrett食管發(fā)展為高度異型增生或者食管腺癌的危險(xiǎn)率風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍，因此，應(yīng)鼓勵(lì)Barrett食管患者戒煙以此預(yù)防腺癌的發(fā)生[27]。同時(shí)，飲酒一直以來都是許多癌癥的危險(xiǎn)因素，然而病例對照研究調(diào)查顯示飲酒與食管腺癌沒有因果關(guān)聯(lián)，即酒精攝入不會(huì)增加腺癌發(fā)病率[28]。水果蔬菜攝入量減少也可促進(jìn)腺癌發(fā)生，但不是近年來EAC增加的主要原因。除此之外，有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)糖尿病以及免疫缺陷綜合癥可能與腺癌發(fā)生有關(guān)聯(lián)，具體機(jī)制有待研究[29-30]。

食管腺癌發(fā)病率迅速升高，它已不再是罕見的癌癥，僅僅幾十年，食管腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)男性增加約10倍，女性增加約5倍。減少肥胖和吸煙人群比例，是預(yù)防食管腺癌的必要措施。雖然Barrett食管的癌變風(fēng)險(xiǎn)一直被高估，但仍然不可忽視，對于高度異型增生的癌前患者，定期內(nèi)鏡檢查是預(yù)防癌變的重要手段。同時(shí)，幽門螺桿菌感染以及非甾體抗炎藥具有保護(hù)作用。通過對食管腺癌現(xiàn)狀以及危險(xiǎn)因素的總結(jié)，有助于了解EAC發(fā)病原因，以此增強(qiáng)人群預(yù)防意識，從根本上預(yù)防腺癌發(fā)生，減少發(fā)病率，提高患者生存率，延長生存期。

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2014-02-24）

（本文編輯：白嵐）

10.3961/j.issn.1672-2159.2014.02.007

400038第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍消化病研究所

房殿春，E-mail:fangdianchun@hotmail.com

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81170356）