黃新宇,張 梁(綜述),易 瑋(審校)

(廣州中醫(yī)藥大學針灸康復(fù)臨床醫(yī)學院，廣州 510405)

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指需要超過常量的胰島素才能引起正常量反應(yīng)的一種狀態(tài)，即機體胰島素的靶組織器官(肝臟、肌肉、脂肪組織)對胰島素的反應(yīng)性降低、受損或喪失而產(chǎn)生一系列病理變化和臨床癥狀。IR的相關(guān)研究已經(jīng)成為熱門的課題，在對相關(guān)的基礎(chǔ)以及臨床研究中都具有非常重要的影響。大量的臨床研究報道證實，針刺在這些疾病的治療中具有不可替代的優(yōu)勢，其作用機制與改善這些疾病中存在的IR現(xiàn)象密切相關(guān)。

1 胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

胰島素作為一種內(nèi)分泌激素，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑目前已知至少有兩條：一是通過胰島素受體底物蛋白激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositide-3 kinase，PI3K)途徑；另一條是通過Grb2/Sos(growth factor receptor-bound protein 2/son of sevenless)和蛋白活化的絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途徑。胰島素主要通過PI3K途徑介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié)作用，研究表明，在IR狀態(tài)，胰島素刺激引起的PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的作用下降，而MAPK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用則正常[1]。林強等[2]用電刺激誘導(dǎo)骨骼肌收縮，過程可以直接或間接激活骨骼肌PI3K/蛋白激酶B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，過程中不依賴于MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在PI3K途徑中，胰島素受體底物蛋白1表達減少時，將減弱細胞內(nèi)受體后胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的沖動，導(dǎo)致胰島素作用減弱；這可能是機體組織產(chǎn)生IR的機制之一[3]。

2 針刺干預(yù)IR的臨床干預(yù)研究

多數(shù)研究表明，針刺能使空腹血糖、葡萄糖耐量試驗、空腹胰島素、糖基化血紅蛋白、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇下降，胰島素敏感指數(shù)升高，外周組織對葡萄糖的攝取增加[4-5]。張群燕等[6]研究認為，針刺對脂聯(lián)素的調(diào)節(jié)可能是針刺降血糖、增加胰島素敏感性、改善IR的機制之一。蔡輝等[7]通過治療前后檢測空腹血糖、空腹胰島素、空腹瘦素并計算胰島素敏感指數(shù)和IR指數(shù)顯示，治療后針刺組空腹胰島素、瘦素及IR指數(shù)均明顯低于優(yōu)降糖組，胰島素敏感指數(shù)針刺組高于優(yōu)降糖組；認為針刺對瘦素的調(diào)節(jié)可能是其治療2型糖尿病、改善IR的機制之一。

3 針刺干預(yù)IR的實驗機制研究

研究IR需要適宜的動物模型，是揭示IR的發(fā)生機制及各種療法機制的重要條件。鼠類與人類胰腺有相似性，以鼠類造模有價格合理、飼養(yǎng)方便、容易復(fù)制、穩(wěn)定可靠等多種優(yōu)點，因此IR動物模型以鼠類模型使用最為廣泛。目前較為公認的IR動物模型可分為轉(zhuǎn)基因模型、自發(fā)性模型和誘發(fā)性模型三類。轉(zhuǎn)基因動物模型要求具備分子生物學的前沿技術(shù)和精密儀器，要求嚴格，價格昂貴，在國內(nèi)尚不能得到普遍推廣。目前國內(nèi)較為常用的多為自發(fā)性模型和誘發(fā)性模型。

3.1自發(fā)性模型 黃丹等[8]通過針刺自發(fā)性高血壓大鼠后進行血壓、空腹血糖、胰島素、空腹血糖/胰島素、血脂的比較，結(jié)果顯示電針刺激曲池、足三里等三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇顯著降低，在降低高血壓大鼠血壓的同時能夠顯著改善其伴隨的IR。

OLETF(ostuka long-evans tokushima fatty)大鼠是Kawano等[9]于1991年利用Long-Evans系大鼠培育的IR大鼠模型，作為自發(fā)性2型糖尿病的動物模型，OLETF大鼠成長到14周已存在IR[10]。甄仲等[11]研究顯示OLETF大鼠血清三酰甘油、膽固醇、游離脂肪酸水平均較同系非糖尿病對照大鼠[LETO(long-evans tokushima otsuka)]顯著增高。其疾病過程與人2型糖尿病極為相似，其IR、糖脂代謝紊亂、糖尿病腎臟病變等為研究2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制和預(yù)防措施提供了良好的動物模型[12]。胡仁明[13]研究認為，β細胞胰島素信號通路受損以及胰島素水平下降是導(dǎo)致OLETF大鼠發(fā)生糖尿病的原因。張紅杰等[14]用OLETF及對照的LETO鼠各20只，胰腺切片用蘇木精-伊紅染色和DNA斷裂的原位末端標記法觀察胰島β細胞凋亡的情況，結(jié)果顯示，OLETF鼠胰島β細胞在糖尿病發(fā)病前存在高水平的凋亡，糖尿病發(fā)病后進一步增高。加藤麥[15]研究結(jié)果顯示，針刺OLETF大鼠軀干部具有提高胰島素敏感性的作用。袁明霞等[16-17]認為，血管組織胰島素受體信號傳遞分子在基因轉(zhuǎn)錄水平即存在異常，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞IR及一氧化氮生成障礙，可能是糖尿病患者早期大血管病變危險性增加的機制之一。運動實驗顯示，OLETF大鼠比LETO大鼠明顯減輕體質(zhì)量，降低血漿三酰甘油和膽固醇水平，減低糖耐量試驗(口服葡萄糖耐量試驗30、60 min)血糖水平，增加胰腺胰島素水平，改善β細胞功能，減少β細胞凋亡[18]。

3.2誘發(fā)性模型 飲食誘發(fā)性模型以正常鼠類為對象，通過高熱量的膳食，使其發(fā)生肥胖、血脂異常及高胰島素血癥，從而出現(xiàn)IR。劉志誠等[19]研究顯示，針刺對2型糖尿病大鼠下丘腦弓狀核功能的良性作用可能是糾正IR和調(diào)整異常內(nèi)分泌代謝的中樞神經(jīng)作用機制之一。許娌綵等[20-21]通過觀察針刺對大鼠血糖水平、血脂及氧自由基代謝的影響，認為針刺具有較好的降糖、降脂及清除氧自由基的作用，其改善IR的機制可能降糖、降脂及清除氧自由基的作用有關(guān)；IR可造成血管內(nèi)皮功能的損傷，針剌對IR血管內(nèi)皮功能的損傷具有一定的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)。易瑋等[22-25]研究認為，電針具有逆轉(zhuǎn)模型大鼠IR狀態(tài)的作用；可逆轉(zhuǎn)IR大鼠肝細胞的脂肪變性和水樣變性，并增加IR大鼠胰島內(nèi)細胞數(shù)目，逆轉(zhuǎn)其形態(tài)的異常，對IR大鼠的肝臟和胰腺具有較好的保護作用。孫健等[26-28]研究結(jié)果表明，針刺對IR的逆轉(zhuǎn)作用可能是通過增加肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體mRNA的表達，以減輕IR大鼠血清、心肌、肝臟和骨骼肌內(nèi)游離脂肪酸的生成和堆積來實現(xiàn)的。張梁等[29]報道，針刺干預(yù)可以糾正IR模型大鼠骨骼肌PI3K p85蛋白的過度表達，使PI3K的活性升高，這可能是針刺改善IR的作用機制之一。

4 小 結(jié)

大量研究報道證實，針刺在對高血壓、糖尿病、血脂異常、心腦血管疾病、肥胖等疾病的治療中具有不可替代的優(yōu)勢，其作用機制與改善這些疾病中存在的IR現(xiàn)象密切相關(guān)。IR的研究使人們認識到糖耐量異常、血脂異常、肥胖癥、糖尿病、高血壓和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病不再是相互獨立的疾病，而是常合并存在、相互影響、有內(nèi)在聯(lián)系的疾病。臨床干預(yù)研究中，各研究者研究方向不同，取穴方法、治療方式各異，但是都顯示出針刺對IR有巨大的作用潛力，提示有更多的研究方向可供思考。分子生物學技術(shù)介入雖然使人們加深了對IR的認識，但是針刺對IR的機制研究多局限于某一檢測指標或動物模型，由于種屬之間的差異，這些研究仍然難以說明人體的實際變化過程，但是研究結(jié)果能給臨床治療以新的提示和思路。總之，目前的研究多只能反映某一個因素的影響或機制，尚不能夠整體化、統(tǒng)一化、系統(tǒng)化，但是隨著研究的深入，相信更多的機制將被發(fā)現(xiàn)，更有利于研究的進展。

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