徐桂波(綜述)，劉國祥(審校)

(平南縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 貴港537399)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的有效治療措施是通過溶栓或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)盡快恢復病變心肌的有效血液供應，從而減少心肌壞死，防止心室重構(gòu)，改善心功能，減少心律失常，有效降低病死率。然而缺血心肌恢復再灌注后，因再灌注損傷產(chǎn)生心肌形態(tài)及功能異常變化，甚至可能使部分缺血存活的心肌壞死而失去活性，嚴重影響了缺血心肌再灌注治療的效果，因而探討再灌注損傷的防治措施，對指導AMI的治療具有重要的臨床意義。現(xiàn)將近年國內(nèi)文獻AMI再灌注損傷的防治綜述如下。

1 他汀類藥物

國內(nèi)外研究已證實，他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還有益于治療心血管疾病的其他作用。劉江紅等[1]采用大鼠實驗研究氟伐他汀對心肌缺血/再灌注損傷的影響，認為氟伐他汀對心肌的保護作用主要是通過上調(diào)一氧化氮和抑制中性粒細胞浸潤；可能還與細胞因子參與有關。近來研究認為，胎盤生長因子具有促炎作用，也是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的一種主要炎癥促發(fā)因子；阿托伐他汀可能是通過降低血清胎盤生長因子而起到對心肌缺血/再灌注損傷的保護作用[2]。此外，他汀類藥物除通過抗炎外，還可能通過改善內(nèi)皮功能等機制保護缺血/再灌注心肌，減輕心肌缺血和減少心肌梗死面積，改善心功能等[3]。

2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)類

血管緊張素(1-7)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的重要組成成員，它是血管緊張素Ⅱ的內(nèi)源性拮抗因子，其對心血管系統(tǒng)具有多方面的保護和調(diào)節(jié)作用。對實驗大白兔進行研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素(1-7)能改善微血管內(nèi)皮細胞功能，增加一氧化氮合酶活性，促進一氧化氮產(chǎn)生，減少內(nèi)皮細胞的破壞、脫落，保護冠狀動脈微循環(huán)血管完整性，防治心肌缺血/再灌注損傷[4-5]。

3 糖皮質(zhì)激素類

莊梅等[6]將實驗大鼠分成地塞米松組和對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地塞米松預處理組冠狀動脈流出液中肌酸激酶同工酶的漏出率降低、心肌超微結(jié)構(gòu)的損傷減輕、細胞凋亡指數(shù)及核因子κB表達減少，而熱激蛋白72表達增加，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義；表明地塞米松是通過增加熱激蛋白72表達和抑制核因子κB的活化，而抑制細胞凋亡，完成心肌缺血/再灌注損傷的保護。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞中熱激蛋白70的水平與再灌注性心律失常呈顯著的負相關[7]。莊梅等[8]實驗研究顯示，地塞米松預處理組出現(xiàn)室性心律失常少、持續(xù)時間縮短，心肌熱激蛋白72、心肌抗氧化酶、Na+，K+-ATP酶增高，而丙二醛降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，表明地塞米松預處理減輕心肌缺血/再灌注損傷是通過抑制細胞內(nèi)鈣超載和抗氧化反應而起作用。

4 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸是硫醇化合物，分子式為C5H9NO3S,分子內(nèi)含有-SH基團，可直接作用于過氧化氫，生成水和氧分子，還可清除超氧陰離子、羥自由基。另外，N-乙酰半胱氨酸為小分子,進入細胞后可為還原型谷胱甘肽的合成提供原料,提高細胞中的還原型谷胱甘肽水平和還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值，增進還原型谷胱甘肽的抗氧化能力。同時，N-乙酰半胱氨酸也是一種直接的抗氧化物質(zhì)，具有活躍的-SH，通過自身-SH的氧化還原生物大分子中的雙硫鍵，從而保護它們的活性；N-乙酰半胱氨酸在細胞壞死與凋亡的過程中也可以發(fā)揮重要作用[9]。王巖等[10]將81例行急診PCI的AMI患者分兩組，一組于行PCI前加用N-乙酰半胱氨酸0.6 g口服，然后按0.6 g每日3次劑量服用，結(jié)果：N-乙酰半胱氨酸組再灌注心律失常發(fā)生率低，血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性明顯升高，血清肌酸激酶同工酶、肌酸激酶、肌鈣蛋白I峰值水平明顯低，認為N-乙酰半胱氨酸對心肌缺血/再灌注損傷的保護是通過抗過氧化反應和清除氧自由基而起作用。動物實驗研究也支持乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用[11]。陶貴周等[12]的家兔實驗顯示，從冠狀動脈內(nèi)給予小劑量N-乙酰半胱氨酸，既能增加心肌內(nèi)藥物濃度,又能減少用藥總量，其保護心肌除抗過氧化反應外，尚有抑制炎性反應。

5 促紅細胞生成素

最近的研究認為，促紅細胞生成素是一種由缺氧誘導因子家族誘導產(chǎn)生的多功能細胞因子超家族成員，對于多種器官都有保護作用。李公任等[13]選用兔進行實驗,結(jié)果使用促紅細胞生成素治療組的血漿丙二醛、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T水平較缺血組顯著下降，心肌組織勻漿SOD顯著升高，白細胞介素6顯著降低，認為促紅細胞生成素是通過抗炎、抗氧化等作用對心肌缺血/再灌注損傷的保護。郭晉村等[14]研究認為，促紅細胞生成素對心肌缺血/再灌注損傷的保護還與細胞外基質(zhì)的代謝有關。目前認為，促紅細胞生成素在缺血前后和再灌注時給藥都可以對心肌起到一定的保護作用，但使用劑量沒有達成一致，其具體給藥時間和心肌保護方面的效果也仍需進一步研究[15]。

6 腺 苷

趙紅艷[16]將40例AMI患者分為兩組，患者經(jīng)PCI病變血管再通后，立即經(jīng)冠狀動脈注射，一組使用腺苷注射液(240 μg)，另一組注生理鹽水，結(jié)果：腺苷組患者冠狀動脈血丙二醛升高小、SOD降低少、肌酸激酶同工酶峰值低；患者在血管開通即刻冠狀動脈血流二組比較無明顯差異，冠狀動脈給藥后5 min腺苷組較對照組冠狀動脈血流明顯減少，表明腺苷能減少AMI患者心肌再灌注時自由基的產(chǎn)生，起到保護心肌的作用。血紅素加氧酶1能降解血紅素產(chǎn)生多種具有清除自由電子能力的產(chǎn)物，如一氧化碳、游離鐵和膽綠素(可轉(zhuǎn)變?yōu)槟懠t素)，血紅素加氧酶表達升高具有抗感染、抗氧化、抗增殖和抗凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn),在各種預處理對心肌缺血/再灌注損傷的保護作用中，血紅素加氧酶1在其中起著重要作用，腺苷預處理對心肌缺血/再灌注損傷具有保護作用，也可能是通過增加血紅素加氧酶1的表達來實現(xiàn)的[17]。有人推測，腺苷具有減少心肌缺血/再灌注后核因子κB過度表達作用,從而減輕細胞凋亡發(fā)生[18]。但郭恒信等[19]將27例適合直接支架置入術的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者分兩組研究，對比觀察兩組患者在支架置入前及1 h后的血清磷酸肌酸激酶及其同工酶、肌鈣蛋白I的峰值，結(jié)果各項心肌損傷標志物均無統(tǒng)計學意義，認為腺苷冠狀動脈脈內(nèi)注射不能減輕直接支架置入時的心肌保護；其結(jié)果與趙紅艷[16]的報道不一致，可能與入選病例病變嚴重程度和手術者操作熟練程度有關。

7 大環(huán)內(nèi)酯類

近年，在大環(huán)內(nèi)酯類新抗生素的研發(fā)取得重大進展的同時，其抗菌以外的藥理作用以及新用途也日益為臨床所重視。有動物實驗結(jié)果表明，羅紅霉素對急性缺血/再灌注損傷心肌的保護作用可能與其在抑制促炎細胞因子合成與釋放、促進炎性反應負調(diào)節(jié)因子產(chǎn)生、誘導中性粒細胞的凋亡等的綜合作用有關[20-21]。臨床上，黃文等[22]將98例AMI患者分為急癥和擇期PCI治療兩組，結(jié)果表明羅紅霉素對心肌缺血/再灌注損傷有保護作用，也支持其是通過抑制炎性因子的釋放和直接抑制中性粒細胞的生成完成。

8 腦利鈉肽

腦利鈉肽是主要由心室分泌的一種32個氨基酸殘基組成的多肽類心臟激素,具有利鈉排尿、擴張血管、增強心肌抗缺血缺氧能力、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性、阻抑心肌纖維增殖等多種生物化學作用。新活素是腦利鈉肽外源性替代物，楊建華[23]觀察新活素對AMI溶栓患者72例的心肌缺血/再灌注損傷的保護，認為是與開放線粒體K-ATP通道、激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶進而增加一氧化氮合成有關。腦利鈉肽是通過對AMI再灌注心肌細胞鈣超載和心肌細胞交感神經(jīng)活性增強有抑制作用，而達到對缺血/再灌注損傷心肌的保護，抑制心律失常發(fā)生[24-25]。

9 依達拉奉

依達拉奉作為一種新型的自由基清除劑，吳小波等[26]對52例初發(fā)AMI患者行PCI，觀察依達拉奉對心肌的保護，認為其是通過清除病變部位的各種自由基起到減輕心肌缺血/再灌注損傷的作用。Bcl-2可以清除缺血/再灌注過程中氧自由基而抑制凋亡，有利于細胞存活。Fas以膜受體形式存在于細胞膜表面，而Fas基因的過度表達可加速凋亡的激活，可見Fas/Bcl-2的平衡決定了細胞凋亡的發(fā)展方向。實驗觀察到依達拉奉可以使心肌細胞的SOD活性增加，丙二醛水平減少，F(xiàn)as蛋白表達減弱，Bcl-2蛋白表達增強，表明依達拉奉可能通過調(diào)節(jié)Bcl-2和Fas表達來抑制心肌細胞凋亡，而對缺血/再灌注心肌的保護[27]。

10 中 藥

近年中醫(yī)藥在保護心肌缺血/再灌注損傷的研究應用也不斷深入，實驗研究顯示，中藥復方制劑可能通過改善心肌能量代謝，減輕心肌缺血/再灌注損傷[28]。張宏考等[29]認為，黃連素是通過增強心肌抗氧化能力而起到保護心肌作用。一氧化氮水平升高可引起冠狀動脈擴張，冠狀血流增加，另外一氧化氮也發(fā)揮抗氧化作用，使內(nèi)皮細胞免受氧自由基的損傷，維持內(nèi)皮細胞的完整性，進而減少中性粒細胞的黏附。一氧化氮合酶是一氧化氮合成的限速酶，與缺血/再灌注損傷關系比較密切的一氧化氮合酶有誘導型一氧化氮合酶和內(nèi)皮細胞型一氧化氮合酶。黃連素還可提高缺血/再灌注損傷后心肌組織一氧化氮的水平和內(nèi)皮細胞型一氧化氮合酶的活性，從而發(fā)揮對兔心肌缺血灌注損傷的保護作用[30]。冠心寧注射液是通過抑制炎性反應來減輕心肌缺血/再灌注損傷[31]。張啟霞等[32]研究表明，苦碟子注射液有對抗自由基的氧化損傷的作用，起到對起心肌缺血/再灌注損傷的保護作用。葛根為豆科屬植物，其心肌保護作用是通過使血漿內(nèi)皮素水平下降、一氧化氮水平升高，從而調(diào)節(jié)血漿一氧化氮與內(nèi)皮素比值，改善血管內(nèi)皮細胞功能，抗氧化、清除自由基；使細胞內(nèi)K+/Na+值升高，抑制細胞內(nèi)Ca2+的聚積，減少缺血/再灌注時心肌細胞的凋亡；與線粒體KATP通道的開放有關[33]。

11 硫酸鎂及維生素C

維生素C是天然抗氧化劑，能使心肌組織SOD活性增高而丙二醛水平降低,可能通過抑制脂質(zhì)過氧化進而改善家兔心肌缺血/再灌注的心功能[34]。史敏[35]對64例AMI患者靜脈溶栓治療的同時加用維生素C和硫酸鎂，認為維生素C和硫酸鎂是通過抑制脂質(zhì)過氧化和清除氧自由基、阻斷Ca2+內(nèi)流的抑制、血管平滑肌的收縮、擴張冠狀動脈增加血流而起缺血/再灌注損傷的保護作用。

12 蛇毒纖溶酶

蛇毒纖溶酶是長白山眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶,有降纖、抗凝、溶栓、抑制血小板聚集及調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)的作用。金元玖等[36]觀察AMI尿激酶早期靜脈溶栓治療患者30例，使用蛇毒纖溶酶后再發(fā)心肌梗死及心律失常發(fā)生率、梗死面積均低于對照組(30例)，認為其對心肌再灌注損傷的保護主要是通過降纖維蛋白原及血小板計數(shù)、調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)來提高纖溶酶原激活劑和降低纖溶酶原激活物抑制劑的活性，發(fā)揮降纖、抗凝、抗栓、改善缺血區(qū)的血流。

13 缺血預適應

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多條介導缺血預適應心臟保護的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑，包括激活細胞膜相應受體與質(zhì)膜離子通道產(chǎn)生發(fā)揮作用。李艷華等[37]觀察AMI前24 h內(nèi)有心絞痛發(fā)生組192例，AMI前24 h內(nèi)無心絞痛發(fā)生組170例，結(jié)果：有心絞痛發(fā)生組較無心絞痛發(fā)生組心肌酶峰值水平低、心功能指標好、1個月內(nèi)病死率及嚴重心力衰竭的發(fā)生率低，兩組差異有統(tǒng)計學意義，表明缺血預適應能夠減輕心肌缺血/再灌注損傷，推測可能與預適應誘導心肌產(chǎn)生內(nèi)源性保護物質(zhì)如熱激蛋白或SOD等有關；絲裂素活化蛋白激酶系統(tǒng)可能介導這一過程[38]。

14 結(jié) 語

AMI的最有效治療是盡快使“罪犯”血管再通，而血管的再通可能產(chǎn)生心肌缺血/再灌注損傷，故心肌缺血/再灌注損傷的防治是臨床重要課題。近年來發(fā)現(xiàn)很多藥物對缺血/再灌注損傷心肌有保護作用，但由于AMI再灌注損傷的機制尚不完全清楚，其預防的措施也不完全確切，有些資料僅為動物實驗結(jié)果。同時，心肌的再灌注損傷機制復雜，由多因素、多路徑參與引起，如氧自由基、細胞的鈣超載、炎性反應、細胞因子等。目前，對AMI再灌注損傷的防治措施研究主要為單一方法，能否選擇針對2～3種不同機制的藥物聯(lián)合防治、聯(lián)合使用對其防治效果是否優(yōu)于單一方法，其臨床應用價值和療效等還需進一步研究。

[1] 劉江紅,吳黎明,范林.氟伐他汀預處理對大鼠缺血再灌注損傷心肌的影響[J].心血管康復醫(yī)學雜志,2009,18(5):455-459.

[2] 李勇,鄭群,楊紅梅,等.阿托伐他汀對急性心肌梗死患者擇期PCI術后胎盤生長因子水平及心肌灌注的影響[J].臨床心血管病雜志,2012,28(2):116-119.

[3] 費愛華,楊旭峰,陳書艷,等.辛伐他汀預處理對大鼠心肌缺血再灌注的影響[J].中華實用診斷與治療雜志,2010,24(9):867-869.

[4] 曾武濤,冷秀玉,王禮春,等.血管緊張素-(1-7)對兔急性心肌梗死再灌注微血管內(nèi)皮功能和完整性的保護作用[J].中山大學學報:醫(yī)學科學版,2008,29(3)：278-282.

[5] 冷秀玉,曾武濤,馬虹,等.血管緊張素-(1-7)對兔急性心肌梗死再灌注微血管內(nèi)皮功能保護的實驗研究[J].中國心血管雜志,2007,12(5)：321-324.

[6] 莊梅,方穎,吳立榮,等.地塞米松對大鼠缺血再灌注心肌細胞凋亡及HSP72:NF-κB表達的影響[J].中國老年學雜志,2008,28(15):1467-1469.

[7] Zhong N,Zhang Y,Fang QZ,etal.Intermittent hypoxia exposure-induced heat-shok protein 70 expression increases resistance of rat heart to ischemic injury[J].Acta Pharmacol Sin,2000,21(5):467-472.

[8] 莊梅,方穎,吳立榮,等.地塞米松預處理減輕大鼠再灌注性心律失常的實驗研究[J].中國病理生理雜志,2008,24(5):862-866.

[9] 巫國誼,趙有蓉.N-乙酰半胱氨酸的藥理作用機制研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2004,20(19):2001-2002.

[10] 王巖,劉濤,吳茂源,等.N-乙酰半胱氨酸對急性心肌梗死再灌注心律失常的影響[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2011,5(9):2606-2609.

[11] 曾山,林羿,狄鏡芳,等.乙酰半胱氨酸對糖尿病大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用及其機制[J].細胞與分子免疫學雜志,2009,25(8):719-721.

[12] 陶貴周,張川海.冠狀動脈內(nèi)給予乙酰半胱氨酸對缺血再灌注心肌梗死面積的影響[J].臨床心血管病雜志,2010,26(1):65-67.

[13] 李公任,速曉華,李剛,等.促紅細胞生成素對兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J].四川醫(yī)學,2012,33(4):589-591.

[14] 郭晉村,黃衛(wèi)斌,王挹青,等.促紅細胞生成素減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷[J].基礎醫(yī)學與臨床,2010,30(3):289-292.

[15] 吳錦波,吳平生.促紅細胞生成素對缺血再灌注損傷心肌的保護作用[J].當代醫(yī)學,2011,17(25):25-27.

[16] 趙紅艷.腺苷在急性心肌梗死再灌注中的作用[J].中國實用醫(yī)藥，2009，4(10):71-72.

[17] 何祥虎,王焱林,王成夭,等.腺苷預處理對缺血再灌注心肌血紅素加氧酶-1的影響[J].武漢大學學報:醫(yī)學版,2011,32(3):281-283.

[18] 賀曉楠，李淑梅，郝淑美，等.腺苷對缺血再灌注后心肌的保護作用[J].中國生物制品學雜志，2007，20(2):114-116.

[19] 郭恒信,籍振國,韓建妙,等.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病直接支架置入時腺苷的心肌保護作用[J].河北醫(yī)藥,2009,31(4):419-420.

[20] 朱糧,馬曉靜,黃文,等.羅紅霉素對兔急性心肌缺血/再灌注損傷的作用[J].醫(yī)學與哲學,2010,31(6):37-70.

[21] 王湛，黃曉忠，楊欣國，等.羅紅霉素對實驗性心肌梗死的療效及其抗炎作用[J].廣東醫(yī)學,2005,26(10):1348-1350.

[22] 黃文,馬曉靜,朱糧,等.羅紅霉素對急性心肌梗死患者PCI術后再灌注損傷的作用[J].中國老年學雜志,2011,31(4):566-568.

[23] 楊建華.重組人腦利鈉肽對急性心肌梗死溶栓后再灌注損傷的影響[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志,2011,14(4):512-513.

[24] 邢繼滿,陳丹,牛曉明,等.重組人腦利鈉肽對急性心肌梗死再灌注心律失常影響[J].吉林醫(yī)學,2011,32(8):1556-1557.

[25] 董少元,李學信,屈艷玲.重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死再灌注心律失常的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2012,10(10):1178-1179.

[26] 吳小波,李斌,王圣.依達拉奉對急診PCI術后心肌缺血再灌注損傷的影響[J].海南醫(yī)學，2011，22(3):53-55.

[27] 呂云波,曾秋棠.依達拉奉對大鼠缺血/再灌注心肌細胞凋亡的影響[J].實用醫(yī)學雜志,2008,24(16):2764-2766.

[28] 樓丹飛,王驍,曹敏,等.超微細粉小復方等對大鼠心肌缺血/再灌注損傷能量代謝的影響研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2011,29(10):2277-2279.

[29] 張宏考,方明,肖俊會,等.黃連素預處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J].鄖陽醫(yī)學院學報,2009,28(1):20-22.

[30] 于永燕，于丁.黃連素預處理對家兔心肌缺血/再灌注損傷的抗氧化保護作用[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2011，31(10):7-11.

[31] 余浩,王祥,涂遠超,等.冠心寧注射液對大鼠缺血/再灌注心肌的保護作用研究[J].心血管康復醫(yī)學雜志,2010,19(1):91-93.

[32] 張啟霞,秦玲.碟脈靈注射液對心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌肌鈣I,T的影響[J].中華老年學雜志，2010，30(1):58-59.

[33] 高翔，高全，李濤，等.葛根素預處理保護心肌缺血再灌注損傷的機制[J].貴陽醫(yī)學院學報，2007，32(1):37-41.

[34] 楊鴻雁,彭艷玲,劉興德.維生素C對心肌缺血/再灌注家兔心功能和SOD、MDA的影響[J].貴陽醫(yī)學院學報,2010,35(6):555-557.

[35] 史敏.硫酸鎂及維生素C對急性心肌梗死溶栓治療中再灌注損傷的保護作用[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2011,13(15):31.

[36] 金元玖,李正信,吳曉艷.蛇毒纖溶酶對急性心肌梗死溶栓再通患者的心肌保護作用[J].血栓與止血學，2010，15(4):161-163.

[37] 李艷華,張麗莉,范曉軍.缺血預適應減輕急性心肌梗死缺血/再灌注損傷的臨床觀察[J].中國誤診學雜志,2008,8(25):6063.

[38] 張鈞華,陳魁,陳健,等.絲裂素活化蛋白激酶參與缺血預處理延遲保護作用[J].中華心血管病雜志，1997，25(3):215-218.