許賀玲(綜述)，許蘭濤(審校)

(1.蘇州大學(xué)研究生部，江蘇 蘇州 215006； 2.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 201499)

葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(glucose-regulated protein,GRP)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的一種應(yīng)激蛋白，它使蛋白質(zhì)能夠在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下繼續(xù)正確合成，從而維持了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡，是指細(xì)胞在一定的生理、病理?xiàng)l件下遵循自身的程序，自己結(jié)束其生命的過(guò)程。隨著人們對(duì)凋亡的認(rèn)識(shí)逐漸深入，近幾年的研究在凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等方面取得顯著進(jìn)展。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)GRP參與的信號(hào)通路進(jìn)行了大量的研究，研究表明GRP可以通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)途徑抑制細(xì)胞凋亡[1]。

1 GRP的生物學(xué)活性

1977年,Shiu等發(fā)現(xiàn)在無(wú)葡萄糖介質(zhì)中培養(yǎng)雞胚胎成纖維細(xì)胞的過(guò)程中可以誘導(dǎo)產(chǎn)生兩種相對(duì)分子質(zhì)量分別為78×103和94×103的蛋白,即命名為GRP78和GRP94[2]。低糖、低氧、低Ca2+或病毒感染等病理狀態(tài)下可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)積聚大量的未折疊蛋白，進(jìn)而可誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列的適應(yīng)性反應(yīng)，統(tǒng)稱未折疊蛋白反應(yīng)[3]。未折疊蛋白反應(yīng)在一定程度上可減輕或消除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)折疊功能的負(fù)荷，因此未折疊蛋白反應(yīng)是細(xì)胞的一種適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制。但是當(dāng)這些適應(yīng)性反應(yīng)仍不能緩解應(yīng)激狀況時(shí)，受損細(xì)胞最終會(huì)因?yàn)榘l(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性細(xì)胞凋亡而被清除[4]。未折疊蛋白反應(yīng)有三條分支控制轉(zhuǎn)錄和分子伴侶蛋白的表達(dá)，包括依賴RNA的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、肌醇需求酶1和激活轉(zhuǎn)錄因子6[5-8]。GRP78又被稱為免疫球蛋白重鏈鏈接蛋白(Bip)，是一種鈣結(jié)合蛋白，屬于熱激蛋白70家族的一員，GRP78分子及其DNA分子序列結(jié)構(gòu)在許多生物物種中高度保守。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)有大量可溶性分子伴侶和折疊酶，GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的分子伴侶。GRP78通過(guò)其多肽結(jié)合域和ATP酶功能域之間協(xié)同作用，輔助內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新生肽形成正確構(gòu)象，因此GRP78在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白合成質(zhì)控過(guò)程中發(fā)揮重要作用[9]。正常情況下，GRP78結(jié)合在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的傳感器上，包括依賴RNA的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、肌醇需求酶1、激活轉(zhuǎn)錄因子6抑制未折疊蛋白反應(yīng)信號(hào)通路[10]。這三種信號(hào)感受蛋白都分別與GRP78結(jié)合形成復(fù)合物，且處于無(wú)活性狀態(tài)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊的蛋白將GRP78從感受器上分解出來(lái)，GRP78表達(dá)量明顯增高，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊和未折疊蛋白結(jié)合，恢復(fù)蛋白質(zhì)的正確構(gòu)象，使蛋白質(zhì)能夠在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下繼續(xù)正確合成，從而維持了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[11]。因此,GRP78的急速上調(diào)被認(rèn)為是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激最敏感的標(biāo)志[12]。

2 細(xì)胞凋亡的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞凋亡是指機(jī)體在生理?xiàng)l件下受到刺激后，經(jīng)過(guò)多種途徑的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生一系列形態(tài)和生化方面的改變而引起細(xì)胞自殺性死亡的過(guò)程，又稱為程序性細(xì)胞死亡。在研究自身免疫性疾病、病毒感染和腫瘤的機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，自身反應(yīng)性T、B 淋巴細(xì)胞，某些病毒感染細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞凋亡方式被清除，機(jī)體也可能通過(guò)細(xì)胞凋亡方式保護(hù)自身[13-14]。在不同的情況下，細(xì)胞凋亡的途徑又是不同的，因而細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也有多樣性。細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路可分為死亡受體通路、線粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路[15]。其中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細(xì)胞中廣泛分布，是細(xì)胞內(nèi)最重要的蛋白質(zhì)合成、修飾和折疊場(chǎng)所，同時(shí)也是細(xì)胞內(nèi)鈣離子的主要儲(chǔ)存庫(kù)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)細(xì)胞凋亡的作用表現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)鈣離子的調(diào)控，二是凋亡酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的激活[16]。在細(xì)胞內(nèi)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞最主要的鈣庫(kù)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有多種鈣離子通道，能將鈣離子逆濃度梯度由胞質(zhì)泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。研究發(fā)現(xiàn)，多種凋亡刺激均可使鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放出來(lái)，繼而引起線粒體通透孔的開(kāi)放，線粒體內(nèi)鈣離子超載和線粒體腫脹，最終導(dǎo)致線粒體外膜破裂，處于膜間隙的促凋亡相關(guān)蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，因而細(xì)胞凋亡的線粒體相關(guān)信號(hào)途徑與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)功能及鈣離子濃度緊密相關(guān)[9]。許多細(xì)胞凋亡的早期胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增加，Bcl-2家族中抑制凋亡的蛋白可以調(diào)節(jié)游離Ca2+濃度，使其維持在合適的水平，起到抗凋亡的作用。Ca2+濃度增高時(shí)，能夠激活凋亡酶引起細(xì)胞凋亡[17-18]。

3 GRP對(duì)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制

既往研究表明，輕度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，GRP78主要參與調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的折疊及轉(zhuǎn)運(yùn)，防止及減少未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的儲(chǔ)積，以緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝壓力，促進(jìn)細(xì)胞存活[19]。趙雅寧等[20]研究大鼠腦缺血/再灌注模型發(fā)現(xiàn)，模型組海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞中GRP78的表達(dá)較假手術(shù)組明顯增加，其原因可能是腦缺血誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動(dòng)GRP78大量表達(dá)來(lái)維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)。GRP78的信號(hào)通路包括Ras/促有絲分裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶、cAMP依賴蛋白激酶2依賴的信號(hào)通路。通過(guò)RNA干擾技術(shù)抑制GRP78基因的表達(dá)可以抑制促有絲分裂原活化蛋白激酶依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，當(dāng)GRP78增高時(shí)，促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路激活[21-23]。c-Jun氨基末端激酶信號(hào)是促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路中調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、增殖和生存的信號(hào)，GRP78高表達(dá)時(shí)，持續(xù)的c-Jun氨基末端激酶的活化可以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄依賴的和非依賴的凋亡機(jī)制，c-Jun氨基末端激酶磷酸化并激活Bcl-2家族成員[24]。薛秋紅等[25]在研究強(qiáng)噪聲誘導(dǎo)下豚鼠耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷時(shí)發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后，GRP78高表達(dá)，這可能與應(yīng)激狀態(tài)下耳蝸細(xì)胞發(fā)生次級(jí)損傷有關(guān)，次級(jí)損傷的發(fā)生通過(guò)刺激耳蝸細(xì)胞GRP78的高表達(dá)來(lái)減少細(xì)胞凋亡，阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)，從而保護(hù)細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)剔除純合子小鼠中的GRP78等位基因可使小鼠在胚胎早期即死亡，可能是由于缺乏了GRP78對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用[26]。Tsutsumi等[27]在研究塞來(lái)考昔的抗腫瘤活性時(shí)發(fā)現(xiàn),用小干擾RNA抑制塞來(lái)考昔誘導(dǎo)的GRP78表達(dá),可以顯著提高腫瘤細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中包含大量的凋亡蛋白，如caspase-12，它是在小鼠中發(fā)現(xiàn)的，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞的caspase-12能特異地參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡，在線粒體途徑或死亡受體途徑中起作用的刺激因子則不能引起caspase-12的激活。有研究發(fā)現(xiàn),GRP78可以與caspase-7 和caspase-12形成復(fù)合物,從而抑制caspase-7對(duì)caspase-12的激活,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑[28]。另外，GRP78還可通過(guò)下調(diào)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的水平抑制細(xì)胞凋亡，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ是細(xì)胞DNA合成的關(guān)鍵酶之一,在DNA合成全過(guò)程中均有作用。

4 GRP與細(xì)胞凋亡關(guān)系的臨床應(yīng)用

4.1GRP在腫瘤化療中的應(yīng)用 GRP是機(jī)體應(yīng)激的產(chǎn)物，它可以抑制細(xì)胞的凋亡(如腫瘤細(xì)胞)，而在機(jī)體發(fā)生腫瘤時(shí)，該組織的GRP又會(huì)升高，兩者之間存在著相輔相成的關(guān)系[29]。在腫瘤細(xì)胞中，糖代謝增加，糖酵解活性增加和迅速增長(zhǎng)的腫瘤血管均可導(dǎo)致低糖、低pH值和低氧，從而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和GRP78激活。GRP78的過(guò)表達(dá)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和耐藥性[30]。GRP78在腫瘤組織中的表達(dá)程度與腫瘤細(xì)胞的分化程度呈正相關(guān)，在GRP78高表達(dá)的情況下，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞可表現(xiàn)高度增殖狀況，而剔除了GRP78基因，則可提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡[31]。利用GRP78與凋亡的相互關(guān)系，在臨床上可以得到運(yùn)用。華頌文等[32]研究提示，GRP78表達(dá)水平可能是反映膽總管腺癌發(fā)生、進(jìn)展及臨床生物學(xué)行為及預(yù)后的重要標(biāo)志物。檢測(cè)膽總管腺癌等惡性腫瘤組織中GRP78表達(dá)水平，可能對(duì)指導(dǎo)臨床輔助治療有重要臨床價(jià)值；檢測(cè)膽總管良性病變組織中GRP78表達(dá)水平，對(duì)預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)膽總管腺癌，可能有較重要的臨床意義。姜莉等[33]研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)GRP78的表達(dá)可降低肺腺癌細(xì)胞對(duì)VP-16(足葉乙苷)的耐藥性。在肝癌的研究中，肝癌組織內(nèi)GRP78表達(dá)增高，高表達(dá)的GRP78與肝癌細(xì)胞對(duì)血管的侵襲和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)，抑制GRP78的表達(dá)可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡，減少肝癌細(xì)胞對(duì)血管的侵襲和肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移[34]。GRP78的過(guò)表達(dá)增加了一些抗凋亡的Bcl-2家族的成員包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w的表達(dá)，從而抑制敏感細(xì)胞的凋亡。因此，在抗雌激素藥物治療乳腺癌時(shí)，當(dāng)GRP78的表達(dá)被抑制時(shí)，在抗雌激素藥物耐藥細(xì)胞相對(duì)于敏感細(xì)胞以相反的方式反應(yīng)。RNA干擾對(duì)GRP78的表達(dá)可以增加依賴RNA的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶和肌醇需求酶1下游的C/EBP同源蛋白、X盒結(jié)合蛋白1-S在抗雌激素藥物耐藥細(xì)胞的表達(dá)，而B(niǎo)cl-xL、Bcl-w的表達(dá)則下降,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[35]。

4.2GRP在免疫治療中的應(yīng)用 在免疫應(yīng)答過(guò)程中，抗原呈遞主要有主要組織相容性復(fù)合體1(major histocompatibility complex-1,MHC-1)和MHC-2，細(xì)胞表面的GRP與MHC-1相關(guān)，過(guò)表達(dá)的GRP78可能下調(diào)MHC-1在細(xì)胞表面的表達(dá)，從而限制免疫系統(tǒng)的能力，控制腫瘤的發(fā)展[36]。其原因可能是GRP78的過(guò)表達(dá)補(bǔ)償了MHC-1類分子的丟失，從而作為一種可選擇的抗原呈遞結(jié)構(gòu)。熱激蛋白和MHC-1類分子通過(guò)MHC-1類分子作為內(nèi)源性抗原呈遞途徑[37-38]。

5 小結(jié)與展望

細(xì)胞凋亡的過(guò)程是受多因素調(diào)節(jié)的，各種凋亡信號(hào)通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路傳至細(xì)胞內(nèi)，激活靶分子而產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)，引發(fā)細(xì)胞凋亡。GRP78作為應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的可抑制細(xì)胞凋亡的蛋白，已用于多種臨床治療，尤其是腫瘤的治療。近年來(lái)研究表明，GRP78在某些腫瘤中呈高表達(dá)并隨惡性程度的增高而增高，對(duì)于腫瘤細(xì)胞抗化療藥物的性質(zhì)及抗原表達(dá)有重要意義。但是隨著腫瘤耐藥性的產(chǎn)生，GRP治療腫瘤的最優(yōu)效果還有待發(fā)掘。

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