邸 平,潘玉玲(綜述),王成彬(審校)
(中國人民解放軍總醫(yī)院檢驗(yàn)科,北京 100853)
多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是B細(xì)胞起源的漿細(xì)胞惡性增生性疾病,多發(fā)于中老年人,發(fā)病率隨年齡增長而增高,男性多于女性。MM患者骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生,破壞骨髓造血功能并分泌單克隆免疫球蛋白及其片段,導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷,產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀和體征。該病起病隱匿,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,累及多個(gè)器官和系統(tǒng),如骨骼、腎臟、心臟、肝臟、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。65%以上患者以骨痛為主要癥狀,50%患者在診斷時(shí)已存在骨髓瘤腎病,表現(xiàn)為腎病綜合征和腎功能不全,極易造成誤診或漏診[1]。
1.1MM心臟損害 MM患者骨髓瘤細(xì)胞分泌的大量異常單克隆免疫球蛋白輕鏈片段可沉積在心臟,引起心臟淀粉樣變性,MM患者免疫球蛋白輕鏈沉積與其氨基酸結(jié)構(gòu)和周圍環(huán)境因素有相關(guān)性[2]。沉積的免疫球蛋白輕鏈蛋白可引起心肌細(xì)胞內(nèi)氧化負(fù)荷加重及氧化還原狀態(tài)改變,從而影響心肌細(xì)胞對(duì)鈣離子的處理,導(dǎo)致心肌細(xì)胞的收縮和舒張障礙[3]。MM累及心臟十分常見,心臟受累的臨床癥狀、體征缺乏特異性,早期診斷可借助超聲顯像和磁共振技術(shù),診斷金標(biāo)準(zhǔn)為心肌活檢[4]。
1.2MM腎臟損害 MM患者被誤診為腎臟疾病的概率極高,其引起骨髓瘤腎病的發(fā)病率為60%~90%,其中近半數(shù)病例首發(fā)癥狀為蛋白尿或腎功能不全,隨后才表現(xiàn)出骨髓瘤癥狀。MM引起腎臟損害的主要原因?yàn)槟蛩氐鞍壮练e于腎小管形成蛋白管型,損害腎小管功能,造成腎單位不同程度受損[5]。臨床上對(duì)此類患者一般只進(jìn)行腎功能的相關(guān)檢查,而往往忽略了骨髓瘤腎病,以至于未能在早期及時(shí)做出正確診斷,待發(fā)現(xiàn)后,病程可能已經(jīng)發(fā)展到中晚期,影響了治療效果[6]。
1.3MM骨損害 骨髓瘤骨病多以不明原因骨骼疼痛為臨床首發(fā)癥狀,表現(xiàn)為骨痛和溶骨性病變,以腰骶部多見。造成骨痛的原因是瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活性因子,刺激破骨細(xì)胞活性、抑制成骨細(xì)胞活性,導(dǎo)致骨組織破損,患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和溶骨性病變,更甚者出現(xiàn)病理性骨折[5]。
1.4MM血液系統(tǒng)損害 MM患者血液系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為血小板及凝血功能障礙和不同程度的貧血。由于瘤細(xì)胞對(duì)骨髓的浸潤使血小板數(shù)量減少,同時(shí)單克隆免疫球蛋白可被覆在血小板表面,影響血小板功能導(dǎo)致凝血障礙[7]。加上紅細(xì)胞自身壽命縮短,紅系增生相對(duì)受抑制,且腎功能障礙可使促紅細(xì)胞生成素減少,進(jìn)而加重貧血[5]。
由于MM可累及多系統(tǒng)多器官,且癥狀無特異性,臨床醫(yī)師僅靠癥狀很難做出正確診斷,現(xiàn)已有幾種成熟的鑒別方法被廣泛應(yīng)用于臨床,包括骨髓活檢形態(tài)學(xué)分析技術(shù)、常規(guī)CT、X線影像學(xué)技術(shù)、免疫固定電泳技術(shù)、免疫球蛋白定量分析等。近年來也不斷發(fā)展出新的方法逐漸受到關(guān)注,如血清游離輕鏈(serum free light chain,sFLC)κ/λ比值分析、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層影像(single photon emission computerized tomography,SPECT)/CT骨顯像技術(shù)、分子細(xì)胞遺傳學(xué)分析、應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行免疫分型檢測等。
2.1sFLC定量分析 sFLC是克隆性漿細(xì)胞存在與否的高度敏感指標(biāo)之一,在臨床上已廣泛用于漿細(xì)胞病的診斷和鑒別。目前,一種針對(duì)sFLC的高敏感性快速定量檢測技術(shù)——免疫散射比濁法在臨床上得到應(yīng)用和發(fā)展,其克隆性抗體可以不與完整結(jié)合的免疫球蛋白輕鏈反應(yīng),因此可以精確測定sFLC的水平。正常人sFLC水平極少,通常為每升數(shù)毫克到十幾毫克,而MM患者漿細(xì)胞能產(chǎn)生大量單克隆免疫球蛋白,其分泌的輕鏈明顯多于重鏈,從而出現(xiàn)sFLC[8]。還有研究發(fā)現(xiàn),血清中完整免疫球蛋白的半衰期長達(dá)20~25 d,而sFLC只有2~6 h[9]。所以,用sFLC監(jiān)測MM患者的早期療效具有獨(dú)特優(yōu)勢[10]。
2.2SPECT/CT骨顯像技術(shù) SPECT/CT骨顯像技術(shù)對(duì)于MM骨病的診斷及療效監(jiān)測具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。SPECT/CT不但能反映骨骼功能和代謝特點(diǎn),還兼?zhèn)淞薈T圖像對(duì)骨骼病變特異性診斷及清晰顯示解剖結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢,有效提高了診斷骨骼病變的準(zhǔn)確性[11]。有文獻(xiàn)稱,用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)的骨髓瘤病灶以脊柱、肋骨最常累及,絕大多數(shù)表現(xiàn)為放射性核素濃聚,個(gè)別病灶表現(xiàn)為放射性攝取減低;SPECT/CT融合斷層顯像技術(shù)對(duì)于平面顯像難以確診的病灶,能夠明確鑒別良惡性;動(dòng)態(tài)顯像技術(shù)可提示病情的好轉(zhuǎn)與加重情況[12]。
2.3流式細(xì)胞術(shù)檢測免疫表型分析 近年來隨著單克隆抗體的應(yīng)用及流式細(xì)胞術(shù)的飛速發(fā)展,流式細(xì)胞術(shù)已經(jīng)成為MM診斷和分型的重要依據(jù)[13]。雖然骨髓瘤細(xì)胞來源于B細(xì)胞,但幾乎不表達(dá)正常B細(xì)胞分化群(cluster of differentiation,CD)[14]。CD56表達(dá)于大多數(shù)骨髓瘤細(xì)胞,而不表達(dá)于正常的漿細(xì)胞[15]。CD138是各階段漿細(xì)胞特異性的標(biāo)志[16]。CD38在正常人的骨髓中,無論是在幼稚還是成熟的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及粒細(xì)胞中均有不同程度的表達(dá),但其在漿細(xì)胞中為超強(qiáng)表達(dá)[17]。由上述可見,通過流式細(xì)胞術(shù)檢測可以準(zhǔn)確識(shí)別骨髓瘤細(xì)胞的免疫表型特點(diǎn),通過對(duì)免疫表型的分析,有利于對(duì)MM的診斷,同時(shí)聯(lián)合檢測CD38、CD138、CD56、CD19、CD45可區(qū)分骨髓瘤細(xì)胞和其他細(xì)胞,為準(zhǔn)確診斷提供有力依據(jù)。
2.4分子細(xì)胞遺傳學(xué)研究 大多數(shù)MM患者都具有多個(gè)復(fù)雜的基因異常?;虍惓?煞譃槌扼w和非超二倍體兩個(gè)亞型,近半數(shù)的骨髓瘤病例均為非超二倍體,其中多數(shù)都有免疫球蛋白H轉(zhuǎn)位[18]。許多研究均發(fā)現(xiàn)基因異常與疾病進(jìn)展及生存期有關(guān)。
近些年一些研究調(diào)查了微RNA (micro RNA,miRNA)檢測在MM鑒別診斷中的作用。miRNA是一種高度保守、大小為20~25個(gè)核苷酸的非編碼miRNA,通過與靶基因miRNA的3′非編碼區(qū)上的互補(bǔ)序列結(jié)合從而負(fù)性調(diào)控真核細(xì)胞基因表達(dá)[19]。人血清中miRNA的水平較穩(wěn)定,故血清miRNA可作為各種腫瘤檢測的生物學(xué)標(biāo)志物[20]。miRNA的功能涉及到多種生物學(xué)過程,近年來研究發(fā)現(xiàn),某些特定miRNA與相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有著密切的相關(guān)性,miRNA表達(dá)譜可作為疾病診斷及預(yù)后的特異性指標(biāo),其表達(dá)的結(jié)構(gòu)還可以反映腫瘤的起源和階段等[21-22]。有研究者選擇有典型基因異常的MM患者的瘤細(xì)胞,采用基因芯片技術(shù)檢測其miRNA表達(dá),經(jīng)分析比對(duì),得出與健康對(duì)照組不同的基因亞型瘤細(xì)胞所特有的miRNA表達(dá)譜[23]。隨著對(duì)miRNA在腫瘤作用中的深入研究,相信在不久的將來,其一定可以為腫瘤的診斷與治療開辟新的途徑。
近年來,我國MM的發(fā)病率逐年增高[24]。當(dāng)MM首發(fā)癥狀單一且表現(xiàn)突出時(shí),就極易造成誤診或漏診,延誤患者治療及預(yù)后。MM的誤診和漏診已經(jīng)越來越多地引起臨床醫(yī)師的重視,在中國人民解放軍總醫(yī)院腎病科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、骨科均發(fā)現(xiàn)多例骨髓瘤患者的誤診病例,尤其以腎病科最為多見。誤診病例患者入院時(shí)均表現(xiàn)為腎臟損害,出現(xiàn)蛋白尿、腎功能異常并伴有不明原因的貧血等癥狀,非血液科的醫(yī)師很難與MM相聯(lián)系,入院后按腎病治療效果不佳。當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者血清免疫球蛋白定量水平異常(尤其是觀察到輕鏈κ/λ比值異常)時(shí),才會(huì)考慮到是骨髓瘤疾病,這時(shí)檢測患者血清免疫固定電泳,再結(jié)合骨髓穿刺等形態(tài)學(xué)結(jié)果和影像學(xué)結(jié)果方能正確判斷并及時(shí)轉(zhuǎn)科治療。較早發(fā)現(xiàn)誤診或漏診現(xiàn)象對(duì)患者的治療和預(yù)后有著極其重要的意義。應(yīng)用免疫學(xué)技術(shù)檢測MM方法簡便快捷、效果顯著、給患者造成的痛苦相對(duì)較小,并且能夠在第一時(shí)間提供有效輔診指標(biāo),大大提高了患者的生存概率,為誤診或漏診提供糾正依據(jù)。
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