劉建平(綜述),張永恒，付茂勇 (審校)

(1.川北醫(yī)學院胸心外科，四川 南充 637000; 2.遂寧市中心醫(yī)院胸心外科，四川 遂寧 629000)

浸潤、轉移不僅是惡性腫瘤的重要標志，而且是引起腫瘤患者死亡的重要因素，因此惡性腫瘤浸潤與轉移的具體機制及其在腫瘤防治方面的意義已經成為國內外研究的熱點[1]。既往研究表明,腫瘤的浸潤與轉移是一個涉及多基因、多步驟的復雜過程，其中腫瘤血管生成為實體腫瘤的后續(xù)生長及浸潤、轉移提供物質基礎[2-3]。過去認為，腫瘤組織中不存在淋巴管,但此種情況難以解釋腫瘤的淋巴道轉移；最近研究表明，在腫瘤組織及腫瘤周圍包膜區(qū)存在集束狀或分散的淋巴管，可為腫瘤生長提供營養(yǎng)物質,特別在轉移性腫瘤生長早期，其營養(yǎng)物質的提供主要靠彌散方式及微淋巴結、新生淋巴管通過擴張的形式提供，可見腫瘤淋巴管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關[4-6]。腫瘤淋巴管生成和腫瘤血管生成之間存在很大的相關性，既往資料表明缺氧誘導因子1α和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)C都具有促進血管新生和淋巴管新生的雙重作用[7-8]。近年來，有關腫瘤轉移相關基因(metastasis associated gene，MTA)1的研究主要集中在腫瘤血管生成方面，提示，MTA1在腫瘤血管生成、促進腫瘤侵襲及轉移中發(fā)揮重要作用，但其在腫瘤淋巴管生成中的作用尚不清楚[9]。

1 MTA家族概述

MTA家族由三大類(MTA1、MTA2、MTA3)及6個亞型(MTA1、MTA1s、MTA1-ZG29p、MTA2、MTA3、MTA3L)組成[9]。MTA家族不僅在各種癌癥的發(fā)生、發(fā)展中起著關鍵的作用，而且在許多病理過程(如DNA損傷反應、炎癥、免疫反應等)中也發(fā)揮作用[10]。

2 MTA1的結構與功能

MTA1是腫瘤轉移相關基因家族中最早被發(fā)現的成員，其在整個MTA基因家族中占有特殊的地位。MTA1位于14q32.3，全長2662 bp，基因產物為一個相對分子質量82×103、由715個氨基酸殘基組成的蛋白質。MTA1蛋白的結構域從N端至C端分別為：BAH(bromo-adjacent homology)區(qū)、ELM2區(qū)(Egl-27和MTA1 homology)、LZ(Leucine zipper)區(qū)、SANT區(qū)(SWI3/ADA2/N-CoR和TFⅢB-DNA結合)、GATA鋅指區(qū)(Znf)、myb-DNA結合區(qū)、SH3結合區(qū)(srchomology 3 binding)[9，11]。既往報道表明，BAH區(qū)可能參與DNA甲基化、DNA復制、轉錄調節(jié)等過程中蛋白質間的相互作用；ELM2區(qū)功能尚不清楚；LZ區(qū)和SANT區(qū)可能參與組蛋白去乙酰基酶復合物的裝配；GATA鋅指區(qū)、SH3結合區(qū)可能與MTA1蛋白的核定位有關；SH3結合區(qū)還在信號轉導通路中參與蛋白質與蛋白質之間的相互作用，參與構成細胞骨架組分，提示MTA1蛋白在細胞信號轉導通路中起到特殊作用[11]。

3 MTA1蛋白的作用機制及表達調節(jié)

MTA1蛋白主要定位于細胞核內，包括多個蛋白激酶C、酪氨酸激酶與酪蛋白激酶磷酸化位點，該結構特點提示MTA1蛋白可能通過影響細胞信號轉導途徑發(fā)揮功能。MTA1蛋白是核染色質重構和組蛋白去乙酰基酶(histone deacetylase,HDAC)復合物的一個亞單位，其通過與HDAC用，調控組蛋白去乙?；叭旧|的狀態(tài)來調整復制，從而發(fā)揮其生物學作用。組蛋白乙?；且粋€由HDAC和組蛋白乙酰基轉移酶(histone acetytransferase，HAT)共同調節(jié)的可逆動態(tài)過程。HAT促進H3和H4組蛋白氨基端的賴氨酸殘基乙酰化，減小組蛋白所帶的正電荷，使其與攜帶負電荷的DNA鏈間的親和力降低，從而使某些染色質區(qū)域的結構由緊密變得松散，因此與轉錄調控有關的各種蛋白質因子有機會與DNA結合，進而激活多種轉錄相關物質，促進基因轉錄；HDAC的作用機制恰恰相反，主要是去掉組蛋白的乙酰基，使DNA的結構由疏松變得緊密，抑制基因轉錄[7，12]。

MTA1蛋白在人類睪丸組織中高表達，在其他類型正常組織中不表達或低表達。在胃癌、結腸癌、乳腺癌、食管癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌等多種人類惡性腫瘤中具有不同程度的表達上調，且與腫瘤的轉移、侵襲能力密切相關[12]。既往研究報道，原癌基因c-myc和表皮生長因子受體3和4能上調MTA1的表達狀態(tài)[12]。

4 MTA1與腫瘤淋巴管血管生成的關系

4.1MTA1與乳腺癌 Toh等[12]和Pencil等[13]應用Northern印跡雜交技術發(fā)現，MTA1在人類和鼠高轉移乳腺癌細胞株中表達明顯高于非轉移乳腺癌細胞株。Pencil等[13]和Yoo等[14]研究發(fā)現，高轉移乳腺癌細胞株MDA-MB-231和巨噬細胞趨化因子7中MTA1表達明顯高于非轉移乳腺癌細胞株MDA-MB-468，并通過調節(jié)下游的低氧誘導因子1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)、VEGF-A促進乳腺癌腫瘤血管的生成，從而促進乳腺癌的浸潤轉移。Jang等[15]收集韓國漢陽大學附屬醫(yī)院263例完整外科手術切除的乳腺癌患者的臨床資料，應用免疫組織化學法檢測MTA1在乳腺癌組織中表達，并分析MTA1表達與微血管密度(microvessel density,MVD)和其他臨床參數之間的關系，結果發(fā)現，MTA1過表達與乳腺癌病理分級顯著相關，并與乳腺癌MVD顯著相關；但MTA1表達與乳腺癌腫瘤分期、雌激素狀態(tài)、孕激素受體、腋窩淋巴結轉移無明顯相關性。因此在乳腺癌中，MTA1可能作為一個侵襲指標，也可能作為抗腫瘤血管生成藥物治療的靶分子。

4.2MTA1與胃癌 林存?zhèn)b等[16]研究證實，胃癌組織中MTA1蛋白的表達水平高于正常胃黏膜組織，胃癌組織中侵及漿膜者MTA1蛋白表達水平高于未侵及漿膜者，低分化者高于高中分化者，有淋巴結轉移者高于無淋巴結轉移者，而且MTA1蛋白陽性表達的胃癌組織中MVD的表達明顯高于MTA1蛋白陰性表達者,該實驗結果提示胃癌組織中MTA1蛋白的過表達促進MVD的生成。Deng等[17]應用免疫組織化學方法檢測111例外科手術切除后淋巴結陰性的胃癌標本中MTA1蛋白的表達，應用CD105檢測胃癌組織中MVD的表達，并分析MVD與MTA1之間的關系，結果顯示，36.04%的淋巴結陰性胃癌患者MTA1過表達，且與胃癌的瘤體大小及MVD呈正相關；生存分析及多因素分析提示MTA1高表達的淋巴結陰性胃癌患者術后5年總體生存率和無病生存率均顯著低于MTA1陰性的患者，提示MTA1高表達促進淋巴結陰性胃癌患者的腫瘤血管生成，并預測較差的預后。

4.3MTA1與膀胱癌 唐正嚴等[18]應用免疫組織化學方法，檢測42例膀胱移行細胞癌(bladder transitional cell carcinoma,BTCC)組織中MTA1等的表達，采用CD34標記血管內皮細胞并計數MVD，結果發(fā)現，正常膀胱黏膜組織中未見1例MTA1蛋白陽性表達，BTCC MTA1蛋白表達陽性率為73.8%，并且BTCC組織中MTA1蛋白表達陽性率隨BTCC的臨床分期與病理分級的升高而升高，有轉移者MTA1蛋白表達高于無轉移者，腫瘤復發(fā)者MTA1蛋白表達高于未復發(fā)者，得出結論：MTA1蛋白與BTCC的侵襲和轉移密切相關，BTCC中MVD與MTA1蛋白表達呈正相關，MTA1蛋白在BTCC的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤血管生成中有重要作用。

4.4MTA1與前列腺癌 Li等[19]通過研究蝶芪在治療前列腺癌中的作用機制中發(fā)現，MTA1在前列腺癌的浸潤轉移中起主要作用，并且認為針對MTA1治療的策略是有效的。Kai等[20]應用基因表達譜分析MTA1過表達在前列腺癌骨轉移的作用，應用免疫組織化學方法檢測在組織芯片中MTA1的表達及在前列腺癌轉移瘤中VEGF、CD31、Ki-67的表達，應用逆轉錄聚合酶鏈反應、免疫蛋白印記法、侵襲和內皮細胞遷移分析等方法，在體外檢測前列腺癌細胞生物學特征，研究發(fā)現，MTA1蛋白在前列腺癌中的表達顯著高于正常前列腺上皮細胞，沉默的MTA1顯著抑制了在體外培養(yǎng)的前列腺癌細胞的侵襲性和腫瘤血管生成，同時沉默的MTA1延遲了小鼠移植腫瘤的形成和發(fā)展；在前列腺癌中，MTA1陽性的癌細胞具有較高的增殖指數、分泌高水平的VEGF、形成更多的新生毛細血管，因此認為MTA1的表達與前列腺癌的腫瘤侵襲程度呈正相關。

4.5MTA1與卵巢癌 田菁等[21]應用免疫組織化學法檢測110例卵巢癌組織中MTA1蛋白表達水平,研究發(fā)現，MTA1表達水平的增高與卵巢癌的分化程度、臨床分期及遠處轉移密切相關；體外研究顯示，抑制MTA1在卵巢癌細胞中的表達，使細胞生長、侵襲及轉移能力均受到抑制，提示MTA1在卵巢癌的侵襲、轉移途徑中起到重要作用，可能成為卵巢癌基因治療的潛在靶點。

4.6MTA1與胰腺癌 劉勇等[22]應用免疫組織化學Envision二步法，在36例胰腺癌組織、10例癌旁胰腺組織中檢測MTA1與蛋白的表達情況，結果發(fā)現，在胰腺癌組織中MTA1的陽性表達率為77.8%，高于癌旁組織中的表達；MTA1的陽性表達與胰腺癌的分化程度、淋巴結轉移情況及臨床分期有關，且隨腫瘤分化程度的降低、淋巴結轉移的產生及臨床分期增加而升高。Miyake等[23]應用免疫組織化學方法檢測39例胰腺癌患者的HIF-1α、MTA1、HDAC1的表達情況，分析HIF-1α、MTA1、HDAC1的表達情況與胰腺癌的臨床特征、預后之間的關系，結果發(fā)現，HIF-1α的表達被MTA1調節(jié)，而且MTA1與胰腺癌的預后差有關，HIF-1α、MTA1、HDAC1可能成為胰腺癌治療的有前途的靶點。

4.7MTA1與非小細胞肺癌 Li等[24]通過轉染MTA1小干擾RNA建立穩(wěn)定的剔除MTA1的非小細胞肺癌細胞株95D和SPC-A-1，用實時聚合酶鏈反應檢測剔除MTA1對非小細胞肺癌miRNA-125b表達的影響及對細胞侵襲、轉移的影響，結果發(fā)現，在非小細胞肺癌細胞中剔除MTA1導致miRNA-125b水平上調，當剔除MTA1減少時，非小細胞肺癌細胞的遷移及侵襲增加，因此認為MTA1是通過下調miRNA-125b的表達促進非小細胞肺癌細胞的侵襲及遷移。Li等[25]應用免疫組織化學方法檢測102例完整外科手術切除的臨床Ⅰ期非小細胞肺癌患者MTA1和CD34的表達情況，通過檢測CD34陽性的內皮細胞數記錄MVD，結果發(fā)現，MTA1過表達在臨床Ⅰ期非小細胞肺癌非常常見，MTA1過表達與肺癌的腫瘤血管形成、預后差有緊密聯系，因此MTA1可能成為預測肺癌預后的有效指標，也可能成為早期肺癌抗血管生成治療的新靶標分子。

4.8MTA1與結腸癌 Du等[26]應用免疫組織化學方法分析81例結直腸癌患者MTA1、VEGF-C高表達對腫瘤進展、淋巴管密度的影響，應用逆轉錄聚合酶鏈反應、免疫蛋白印記法分別檢測LoVo和 HCT116細胞系中VEGF-C mRNA 和VEGF-C蛋白的表達，研究表明高表達的MTA1、VEGF-C與結直腸癌的淋巴道轉移、Dukes分期密切相關，過表達的MTA1與腫瘤大小呈正相關，過表達的MTA1促進VEGF-C mRNA和VEGF-C蛋白的表達；當用小干擾RNA剔除MTA1的表達，VEGF-C的表達水平也隨之下降。因此認為，MTA1是通過調節(jié)VEGF-C的表達水平來促進結直腸癌的淋巴管生成。

4.9MTA1與食管癌 Guo等[27]應用免疫組織化學方法檢測N0期食管鱗癌淋巴結MTA1表達水平，結果顯示，淋巴結中MTA1陰性或低表達患者較高表達患者復發(fā)轉移率顯著降低；多因素分析顯示，T分期與MTA1過表達是N0期食管鱗癌的獨立危險因素。Li等[28]應用免疫組織化學方法檢測131例完整外科手術切除的食管鱗癌組織中MTA1表達水平及MVD，結果顯示，MTA1過表達與食管鱗癌的腫瘤進展、促進腫瘤血管生成、預后有密切關系，但對MTA1在食管鱗癌中促進腫瘤血管生成的機制并未明確。談磊等[29]應用免疫組織化學方法檢測59例食管鱗癌組織中VEGF-C的表達，同時采用VEGFR-3進行免疫組織化學染色檢測微淋巴管密度，以CD34標記血管內皮檢測MVD作為對比，結果顯示，食管鱗癌組織中VEGF-C、微淋巴管密度與淋巴結轉移存在顯著相關，腫瘤組織可能通過調控VEGF-C促進淋巴管的生成，為腫瘤的淋巴轉移提供通道，進而影響食管癌患者的預后。特別值得注意的是，MTA1通過調節(jié)VEGF-C的表達水平來促進結直腸癌的淋巴管生成，食管鱗癌中MTA1和VEGF-C的表達是否有相關性及其與淋巴管生成的關系值得進一步深入研究。

5 展 望

雖然對MTA1經過多年的研究獲得較大的進展，現在認為MTA1與多種人類惡性腫瘤，尤其與上皮細胞來源惡性腫瘤的血管生成、侵襲轉移密切相關，但有關MTA1與腫瘤淋巴管生成的研究較少，MTA1參與腫瘤淋巴管血管生成、促進腫瘤侵襲、轉移的具體分子機制尚不明確，尤其是MTA1基因對下游基因(如HIF-1α、VEGF-C基因)的調節(jié)機制仍然不清楚。如果能一步明白MTA1與腫瘤淋巴管血管生成之間的具體作用機制，并針對各個關鍵環(huán)節(jié)采取干預措施，很有可能使MTA1成為一個有潛力預測腫瘤預后的良好指標，并為腫瘤的治療提供一個新的靶點。

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