黃行志，洪亞然(綜述)，沈麗達(dá)(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，云南省腫瘤研究所腫瘤化療研究中心，云南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科，昆明 650118)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)是一組高度異質(zhì)性的淋巴組織惡性增殖性腫瘤，在兒童青少年大多數(shù)為高度惡性、彌漫性的腫瘤。兒童青少年NHL患病率低，并有如下特點(diǎn)：①目前缺少根治性治療方法；②沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方法；③由于發(fā)病率低，在臨床試驗(yàn)中人數(shù)較少，難以用傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行研究。本文就兒童青少年常見(jiàn)病理類型NHL的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、治療進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

1 兒童青少年NHL概況

1.1流行病學(xué) 兒童青少年淋巴瘤通常定義為年齡≤18歲的淋巴瘤患者[1]。在美國(guó)，新診斷的兒童青少年淋巴瘤患者中NHL大約占45%，在兒童青少年惡性腫瘤中的發(fā)病率中排第3位，約為10%，僅次于急性白血病和腦腫瘤[2]。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通過(guò)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)注冊(cè)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，NHL在兒童青少年中的發(fā)病率從1975年的10.7人/100萬(wàn)上升到1995年的16.3人/100萬(wàn)，而這種增長(zhǎng)的原因尚未確定[2]。兒童青少年NHL的發(fā)病率隨年齡的變化而變化，但不像霍奇金淋巴瘤那樣出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，發(fā)病率從出生到4歲持續(xù)增加，達(dá)到一定高度后，繼續(xù)緩慢增加。兒童青少年NHL的發(fā)病率男性多于女性，男性約占所有發(fā)病人數(shù)的70%[3]。美國(guó)白人兒童青少年NHL的發(fā)病率高于黑人，但其具體原因暫不清楚[4]。英國(guó)新診斷的兒童青少年淋巴瘤患者中，NHL患者大約占75%，并具有彌漫生長(zhǎng)、高度惡性、結(jié)外累及等特征；歐洲新診斷的NHL患者占兒童青少年惡性腫瘤患者的6%，且成熟B細(xì)胞淋巴瘤患者占NHL患者的85%以上[5]。

1.2病理與分子生物學(xué)特征 NHL細(xì)胞保留著來(lái)源細(xì)胞株的功能和表面特征，即B細(xì)胞或T細(xì)胞的表面特征，可根據(jù)其形態(tài)、免疫表型、組化染色、細(xì)胞遺傳標(biāo)記和分子學(xué)分析進(jìn)行分型。兒童青少年NHL的組織學(xué)類型與成人NHL分型不同，大多數(shù)兒童青少年NHL可分為3種主要組織學(xué)類型：伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma，BL)、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)和間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)[6]。大部分BL表達(dá)B細(xì)胞表面抗原(主要為免疫球蛋白M)，LBL表達(dá)T細(xì)胞表面抗原，而ALCL可分為兩個(gè)病理亞型，即免疫母細(xì)胞的B細(xì)胞腫瘤和T細(xì)胞來(lái)源大細(xì)胞未分化腫瘤。

研究表明，大多數(shù)地方性和散發(fā)性BL高水平表達(dá)c-myc癌基因，位于第8號(hào)染色體的c-myc原癌基因與位于14號(hào)染色體上的1q重鏈基因有同樣的限制性核酸內(nèi)切酶片段，因而發(fā)生(8q-；14q+)易位可能是BL的一個(gè)重要標(biāo)志，c-myc癌基因可引起其基因產(chǎn)物的異常表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)節(jié)制增殖和腫瘤的形成[7-8]。LBL為前體淋巴細(xì)胞來(lái)源的高度侵襲性NHL，目前在LBL中，許多分子致病的研究都基于T細(xì)胞白血病。因?yàn)閮烧呤蔷哂胁煌憩F(xiàn)的同一疾病，其中的染色體異位類似于BL，都是功能性基因異位至免疫球蛋白基因序列之后，涉及到的重排基因大多數(shù)為T細(xì)胞急性淋巴白血病因子；但關(guān)于T細(xì)胞急性淋巴白血病和其他異位基因致癌的機(jī)制尚不清楚[9]。LBL的形態(tài)學(xué)特征是恒定表達(dá)CD30抗原，起源于T淋巴細(xì)胞或裸核細(xì)胞免疫表型[10]，最新的世界衛(wèi)生組織分類中將ALCL歸類于外周T細(xì)胞淋巴瘤。40%～60%的ALCL患者由于特殊的染色體t(2； 5) (p23； q35) 易位而產(chǎn)生間變性淋巴瘤激酶基因[11]。

1.3臨床特點(diǎn) 一般認(rèn)為，兒童青少年NHL的臨床表現(xiàn)與成年患者不同，常表現(xiàn)為全身性的淋巴系統(tǒng)和淋巴結(jié)外的受累，往往起病突然，生長(zhǎng)迅速，廣泛擴(kuò)散。所有淋巴結(jié)包括腸管集合淋巴結(jié)、縱隔和胸腺、咽淋巴環(huán)、盆腔臟器、肝和脾均可受侵，淋巴結(jié)外組織的受侵常見(jiàn)于皮膚、睪丸、骨、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)與腫瘤的組織學(xué)亞型有關(guān)[12]。

兒童青少年BL主要累及結(jié)外，尤其是頜骨、眼眶、腹腔臟器和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，其次是回盲部、卵巢、腎臟和乳腺等，肺及長(zhǎng)骨受累少見(jiàn)。一般不累及外周淋巴結(jié)和脾，也很少發(fā)生白血病。頜骨和眼眶的腫瘤在局部生長(zhǎng)，可侵蝕破壞鄰近組織，造成面部畸形；發(fā)生于腹腔的腫瘤常形成巨大腫塊，并可累及腹膜后淋巴結(jié)、卵巢、腸管、腎臟和肝臟等器官。兒童青少年LBL主要發(fā)生于淋巴結(jié)，常累及縱隔、骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且易演變?yōu)榘籽　?0%～70%的患者有前縱隔腫塊，大的縱隔腫塊可伴有胸腔積液，并常因壓迫氣管而出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀；有時(shí)因食管受壓而出現(xiàn)吞咽困難；也可出現(xiàn)上腔靜脈受壓，表現(xiàn)為頸靜脈擴(kuò)張，上肢和面部水腫[13]。對(duì)有全身淋巴結(jié)病變或脾大的患者，應(yīng)考慮骨髓受侵和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的可能。兒童青少年ALCL主要為間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性，常表現(xiàn)為外周或腹部淋巴結(jié)腫大，彌漫性廣泛浸潤(rùn)，可伴腹股溝淋巴結(jié)受侵；部分患者伴有脾大，約半數(shù)患者為Ⅲ、Ⅳ期并伴盜汗、發(fā)熱和體質(zhì)量下降等癥狀，其中高熱和體質(zhì)量下降較常見(jiàn)；大部分患者有結(jié)外受侵，皮膚、骨和軟組織是最常見(jiàn)的結(jié)外受侵部位，胃腸道、縱隔和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵較少見(jiàn)[14]。

1.4診斷和預(yù)后因素 淋巴瘤患者的診斷主要是通過(guò)淋巴組織取材活檢，并輔以組織學(xué)、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)的評(píng)價(jià)。兒童青少年NHL常常可導(dǎo)致上腔靜脈綜合征等急癥，應(yīng)采用創(chuàng)傷小的檢查方法(如病灶細(xì)針穿刺、骨髓穿刺、對(duì)漿膜腔積液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查等)，盡早明確診斷，及時(shí)進(jìn)行化療或放療[15]。評(píng)估患者分期包括傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查，如：超聲波檢查、CT檢查、MRI檢查等；進(jìn)展期患者，往往需要通過(guò)腦脊液和骨髓細(xì)胞學(xué)檢查來(lái)進(jìn)一步明確分期。正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)/CT檢查可精確NHL的分期，在治療前，可通過(guò)PET/CT了解病變范圍，與傳統(tǒng)的影像學(xué)相比，PET/CT的假陽(yáng)性率和假陰性率更低，對(duì)頸部和肺部檢查的精確度相仿，對(duì)肝臟、脾臟等部位的檢出率較高[16]。隨著更多前瞻性研究的進(jìn)行，PET/CT技術(shù)將會(huì)在兒童青少年淋巴瘤的診斷過(guò)程中成為越來(lái)越有用的工具。

兒童青少年淋巴瘤最重要的預(yù)后變量因素是腫瘤負(fù)荷，常常通過(guò)淋巴瘤分期和血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平來(lái)評(píng)估腫瘤負(fù)荷。Ⅲ、Ⅳ期的患者，血清LDH高于400 U/L的預(yù)后明顯比LDH低于400 U/L的差[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子和淋巴毒素α與兒童青少年BL預(yù)后明顯相關(guān)[18]。

2 兒童青少年NHL治療進(jìn)展

2.1BL的治療 BL是一種高度侵襲性NHL，特點(diǎn)是增殖快速。根據(jù)其臨床表現(xiàn)特點(diǎn)可分為低危NHL和高危NHL，低危NHL為Ⅰ期病變、LDH正常、腹部病灶可完全切除或者單個(gè)腹外病灶直徑<10 cm；超過(guò)該范圍為高危NHL。BL的治療以短程和密集化療為基礎(chǔ)，5年無(wú)事件生存率(event free survival，EFS)達(dá)80%以上[19]。法國(guó)的一項(xiàng)使用大劑量環(huán)磷酰胺+高劑量的甲氨蝶呤/亞葉酸鈣+阿糖胞苷+長(zhǎng)春新堿+潑尼松+多柔比星治療BL的研究發(fā)現(xiàn)，患者的5年EFS達(dá)92.5%；早期患者經(jīng)2個(gè)周期密集化療后，5年EFS可達(dá)98%；中期患者經(jīng)5個(gè)周期密集化療并加上大劑量甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療后，5年EFS可達(dá)92%；晚期患者經(jīng)8個(gè)療程密集化療加上大劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、足葉乙苷三聯(lián)鞘內(nèi)注射治療后，5年EFS可達(dá)84%[20]。

2.2LBL的治療 LBL好發(fā)于男性青少年，屬于高度惡性淋巴瘤，具有急性淋巴細(xì)胞白血病的許多臨床和生物學(xué)特征，進(jìn)展快、病死率高，大多數(shù)患者起病時(shí)已屬晚期。兒童青少年LBL患者的治療過(guò)去多采用NHL的化療方案，完全緩解率為71%，5年總生存率為32%，5年EFS為22%[21]，10%的患者最終出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)[22]。近年來(lái)通過(guò)應(yīng)用高強(qiáng)度類似急性淋巴細(xì)胞白血病(甲氨蝶呤+多柔比星+阿糖胞苷+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿+異環(huán)磷酰胺+地塞米松，BFM-90方案)化療方案和積極的中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防，療效顯著提高，3年無(wú)進(jìn)展生存率提高到75%～80%，但高危患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率僅為40%甚至更低[23]。Samochatova等[24]在一項(xiàng)對(duì)兒童LBL患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，使用BFM-90方案治療的治愈率達(dá)到了90%。孫曉非等[25]采用改良的BFM-90方案治療兒童青少年LBL，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)緩解的完全緩解率達(dá)88.8%，總有效率達(dá)90.7%，3年總生存率達(dá)78.3%。

2.3ALCL的治療 根據(jù)國(guó)際淋巴瘤研究組所建議的臨床分類方案，ALCL屬于侵襲性淋巴瘤。從20世紀(jì)80年代后期始，兒童青少年ALCL的治療方案差異較大，部分醫(yī)院應(yīng)用急性淋巴細(xì)胞白血病治療方案，主要針對(duì)處于疾病早期階段的患者；而另一部分醫(yī)院應(yīng)用短療程、脈沖式B細(xì)胞淋巴瘤的化療方案，主要針對(duì)處于疾病進(jìn)展期階段的患者；對(duì)一些有巨大腫瘤的患者給予局部30～50 Gy的放療[26]。來(lái)自法國(guó)的一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用聯(lián)合國(guó)兒童腫瘤研究組治療淋巴瘤的方案，兒童青少年ALCL早期患者的3年EFS為94%，但進(jìn)展期患者的3年EFS只有55%[27]。在意大利兒童青少年血液腫瘤科的一個(gè)多中心試驗(yàn)中，應(yīng)用改良的甲氨蝶呤+多柔比星+阿糖胞苷+長(zhǎng)春新堿+異環(huán)磷酰胺+天冬酰胺酶+羥基脲+卡莫司汀+潑尼松方案，并加上24個(gè)月的維持治療，雖然近90%的患者達(dá)到了完全緩解，但10年EFS只有65%[28]。在由德國(guó)、澳大利亞、瑞士3個(gè)國(guó)家組織的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用BFM-90方案治療89例ALCL患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的5年EFS為76%[29]。Ashworth等[30]應(yīng)用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合的化療方案治療兒童青少年ALCL患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的5年EFS可達(dá)79%。

3 展 望

近數(shù)十年來(lái)，研究人員對(duì)兒童青少年NHL的研究不斷深入，尤其是病理學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展使得人們對(duì)淋巴瘤的探討達(dá)到了基因水平，通過(guò)使用短療程、高強(qiáng)度化療方案治療，使NHL成為兒童青少年中治療最成功的癌癥。然而從發(fā)病率和病死率來(lái)看，對(duì)這一嚴(yán)重危害兒童青少年健康和生命的疾病，仍然存在許多未能解決的問(wèn)題。由于組織學(xué)亞型和臨床分期不同，預(yù)后也存在差異，且兒童青少年NHL惡性程度高、進(jìn)展快，應(yīng)進(jìn)一步引起科研和臨床工作者的重視，盡可能早期診斷、早期治療，以改善預(yù)后。同時(shí)對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)理進(jìn)行研究，尋找新的治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步提高治愈率，延長(zhǎng)患者的生存期。相信隨著對(duì)兒童青少年NHL研究的不斷深入，臨床中所遇到的困惑和難點(diǎn)將會(huì)得到逐一解答。

[1] Burkhardt B,Woessmann W,Zimmermann M,etal.Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma[J].Clin Oncol,2006,24(3):491-499.

[2] Hess SL,Jóhannsdóttir IM,Hamre H,etal.Adult survivors of childhood malignant lymphoma are not aware of their risk of late effects[J].Acta Oncol,2011,50(5):653-659.

[3] Fadoo Z,Belgaumi A,Alam M,etal.Pediatric lymphoma:a 10-year experience at a tertiary care hospital in Pakistan[J].J Pediatr Hematol Oncol,2010,32(1):e14-18.

[4] Chatenoud L,Bertuccio P,Bosetti C,etal.Childhood cancer mortality in America,Asia,and Oceania,1970 through 2007[J].Cancer,2010,116(21):5063-5074.

[5] Al Mahmoud R,Weitzman S,Schechter T,etal.Peripheral T-cell lymphoma in children and adolescents:a single-institution experience[J].J Pediatr Hematol Oncol,2012,34(8):611-616.

[6] Coad NA,Jones TJ,Muir KR,etal.Analysis of ploidy and proliferative activity in childhood non-Hodgkin′s lymphoma (NHL) and Hodgkin′s disease (HD)[J].Pediatr Pathol Lab Med,1997,17(6):893-902.

[7] Guan H,Xie L,Klapproth K,etal.Decitabine represses translocated MYC oncogene in Burkitt lymphoma[J].J Pathol,2013,229(5):775-783.

[8] 楊靜,沈麗達(dá).艾滋病相關(guān)淋巴瘤的治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(23):3596-3599.

[9] Siwiec-Proscińska J,Gotz-Wieckowska A,Kociecki J.Orbital lymphoblastic lymphoma in 7 years old child[J].Klin Oczna,2012,114(2):121-123.

[10] Amin HM,Lai R.Pathobiology of ALK+ anaplastic large-cell lymphoma[J].Blood,2007，110(7):2259-2267.

[11] Park JS,Park H,Park S,etal.Primary central nervous system ALK positive anaplastic large cell lymphoma with predominantly leptomeningeal involvement in an adult[J].Yonsei Med J,2013,54(3):791-796.

[12] Wan W,Wang J,Jing HM,etal.Analysis of clinical characteristics and prognostic factors of 110 cases with primary gastrointestinal tract non-Hodgkin′s lymphoma[J].Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi,2011.32(10):652-655.

[13] Krol AD,le Cessie S,Snijder S,etal.Primary extranodal non-Hodgkin′s lymphoma (NHL):the impact of alternative definitions tested in the Comprehensive Cancer Centre West population-based NHL registry[J].Ann Oncol,2003，14(1):131-139.

[14] Miles RR,Arnold S,Cairo MS.Risk factors and treatment of childhood and adolescent Burkitt lymphoma/leukaemia[J].Br J Haematol,2012,156(6):730-743.

[15] 張強(qiáng).間變性大細(xì)胞淋巴瘤[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2005,12(11):1621-1623.

[16] Afshar-Oromieh A,Kratochwil C,Haberkorn U,etal.Importance of PET/CT in lymphoma diagnostics[J].Radiologe,2012,52(4):338-346.

[17] Yang J,Jin L,Zheng HY,etal.Clinical features and therapeutic effect of 38 children with anaplastic large cell lymphoma[J].Zhonghua Er Ke Za Zhi,2012,50(3):223-226.

[18] Gore L,Trippett TM.Emerging non-transplant-based strategies in treating pediatric non-Hodgkin′s lymphoma[J].Curr Hematol Malig Rep,2010,5(4):177-184.

[19] Cairo MS,Sposto R,Perkins SL,etal.Burkitt′s and Burkitt-like lymphoma in children and adolescents:a review of the Children′s Cancer Group experience[J].Br J Haematol,2003,120(4):660-670.

[20] Patte C,Auperin A,Michon J,etal.The Société Fran?aise d′Oncologie Pédiatrique LMB89 protocol:highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia[J].Blood,2001,97(11):3370-3379.

[21] Tubergen DG,Krailo MD,Meadows AT,etal.Comparison of treatment regimens for pediatric lymphoblastic non-Hodgkin′s lymphoma:a Childrens Cancer Group study[J].J Clin Oncol,1995,13(6):1368-1376.

[22] Burkhardt B,Reiter A,Landmann E,etal.Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma:a report from the berlin-frankfurt-muenster group[J].J Clin Oncol,2009,27(20):3363-3369.

[23] Abromowitch M,Sposto R,Perkins S,etal.Shortened intensified multi-agent chemotherapy and non-cross resistant maintenance therapy for advanced lymphoblastic lymphoma in children and adolescents:report from the Children′s Oncology Group[J].Br J Haematol,2008,143(2):261-267.

[24] Samochatova EV,Maschan AA,Shelikhova LN,etal.Therapy of Advanced-stage Mature B-cell Lymphoma and Leukemia in Children and Adolescents With Rituximab and Reduced Intensity Induction Chemotherapy (B-NHL 2004M Protocol):The Results of a Multicenter Study[J].J Pediatr Hematol Oncol,2013,6(1):65-69.

[25] 孫曉非,甄子俊,劉冬耕,等.改良BFM-90方案明顯改善兒童青少年淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤的療效[J].中華腫瘤雜志,2007,29(1):58-60.

[26] Le Deley MC,Rosolen A,Williams DM,etal.Vinblastine in children and adolescents with high-risk anaplastic large-cell lymphoma:results of the randomized ALCL99-vinblastine trial[J].J Clin Oncol,2010,28(25):3987-3993.

[27] Brugières L,Deley MC,Pacquement H,etal.CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children:analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology[J].Blood,1998,92(10):3591-3598.

[28] Rosolen A,Pillon M,Garaventa A,etal.Anaplastic large cell lymphoma treated with a leukemia-like therapy:report of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) LNH-92 protocol[J].Cancer,2005,104(10):2133-2140.

[29] Brugières L,Le Deley MC,Rosolen A,etal.Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma:results of a randomized trial of the EICNHL Group[J].J Clin Oncol,2009,27(6):897-903.

[30] Ashworth LA,Billett A,Mitchell P,etal.Lymphoma risk in children and young adults with inflammatory bowel disease:analysis of a large single-center cohort[J].Inflamm Bowel Dis,2012,18(5):838-843.