高風(fēng)超，陳 翔(綜述)，田新英(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)病學(xué)河北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050000)

血管性癡呆是指由一系列腦血管因素(缺血性、出血性、急慢性缺氧性腦血管病等)導(dǎo)致腦組織損害引起的以認(rèn)知功能減退為特征的一組臨床綜合征[1]。雖然，血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，但是，血管性癡呆是唯一可以防治的癡呆，如果早期治療可能會(huì)具有可逆性。因此，研究血管性癡呆發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制，對(duì)早日尋求有效的預(yù)防和治療措施具有十分重要的意義。

1 危險(xiǎn)因素

1.1高血壓 高血壓促進(jìn)血管性癡呆發(fā)生的主要病理?yè)p傷是導(dǎo)致血管的動(dòng)脈硬化。O′Rourke等[2]研究報(bào)道腦的小血管暴露于高血壓中，壓力和血流的機(jī)械刺激會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮斷裂、平滑肌細(xì)胞脂質(zhì)透明變性和纖維樣壞死。Nagai等[3]研究證明長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致的腦白質(zhì)損害可以導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。Sally等[4]研究報(bào)道高血壓與血管性癡呆發(fā)病危險(xiǎn)性增高顯著相關(guān)，并暗示嚴(yán)格的高血壓治療很重要，是阻止血管性癡呆發(fā)展的關(guān)鍵措施。

1.2高血脂 高血脂可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，引起血管狹窄，血流減慢。Reitz等[5]通過(guò)對(duì)4 316例居住在曼哈頓島北部的年齡≥65歲的人進(jìn)行橫斷面和縱向研究，發(fā)現(xiàn)低水平的高密度脂蛋白膽固醇和高水平的非高密度脂蛋白膽固醇及高水平的低密度脂蛋白膽固醇致使血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加。Li等[6]研究報(bào)道血管性癡呆患者中氧化的低密度脂蛋白增加，而且，氧化修飾過(guò)的低密度脂蛋白水平與患者的認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，氧化的低密度脂蛋白水平越高認(rèn)知功能越差。

1.3糖尿病 高血糖狀態(tài)和低血糖狀態(tài)造成的代謝性應(yīng)激和高胰島素血癥的影響都是潛在的血管危險(xiǎn)因素。McNay[7]研究表明,明顯的認(rèn)知功能減退可能是嚴(yán)重的急性低血糖發(fā)作或亞急性慢性低血糖的結(jié)果。糖尿病和癡呆的關(guān)系還有病理組織學(xué)的證據(jù)。檀香山亞洲老齡化研究的尸檢和影像研究結(jié)果顯示，患糖尿病者與無(wú)糖尿病者相比，有更明顯的腦淀粉樣血管病、神經(jīng)纖維纏結(jié)，糖尿病患者還有更明顯的海馬萎縮[8]。

1.4心臟病 心臟疾病(如心肌梗死、心瓣膜病、心力衰竭、心律失常等)可以導(dǎo)致腦部血流量減低，使腦供血不足，腦細(xì)胞損傷，而心房顫動(dòng)是腦栓子的主要來(lái)源。Meyer等[9]的研究顯示，在認(rèn)知功能障礙的人中，心臟病的患病率為56.1%，顯著高于正常對(duì)照組的24.5%。最近Bunch等[10]的一項(xiàng)關(guān)于37 000例老年患者[平均年齡(60.0±17.9)歲]的前瞻性研究顯示，有心房纖顫且隨訪期超過(guò)5年的病例，其認(rèn)知功能減退的的發(fā)生率更高。

1.5高同型半胱氨酸 高同型半胱氨酸血癥在臨床上被認(rèn)為是腦血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。Rodionov等[11]研究顯示同型半胱氨酸水平增加可以使腦血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。Ho等[12]研究報(bào)道癡呆患者的同型半胱氨酸的水平高于對(duì)照組。Ravaglia等[13]研究顯示，>15 μmol/L水平的同型半胱氨酸是癡呆發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.6抑郁癥 抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，臨床證實(shí)，許多疾病的出現(xiàn)都與抑郁癥有關(guān)。K?hler等[14]通過(guò)對(duì)771例年齡≥55歲的社區(qū)人群進(jìn)行9年的隨訪研究顯示，抑郁癥增加社區(qū)成年人以后得癡呆的危險(xiǎn)性。

1.7吸煙 吸煙被公認(rèn)是腦血管病的危險(xiǎn)因素，吸煙可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。Ferri等[15]調(diào)查顯示，吸煙史與癡呆的發(fā)生呈正相關(guān)。Rusanen等[16]證明大量吸煙(每天超過(guò)2包)者與從不吸煙者相比，患癡呆病的危險(xiǎn)性加倍。

1.8受教育程度和年齡 一些研究顯示癡呆的發(fā)生與受教育程度相關(guān)，Lane等[17]通過(guò)對(duì)36例血管性癡呆患者進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)分和頭磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，結(jié)果顯示受教育程度低者皮質(zhì)下高信號(hào)體積越大，MMSE評(píng)分越低，受教育程度高者皮質(zhì)下高信號(hào)的體積越小，MMSE評(píng)分越高，說(shuō)明受教育程度高可能是癡呆的保護(hù)因素。年齡是腦卒中的非可控性危險(xiǎn)因素。Rocca等[18]研究顯示血管性癡呆的發(fā)生率與年齡呈正比，隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。還有研究發(fā)現(xiàn)年齡是卒中相關(guān)性癡呆的潛在危險(xiǎn)因素[19]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1膽堿能系統(tǒng) 乙酰膽堿是至今發(fā)現(xiàn)的與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的一種神經(jīng)遞質(zhì)。在神經(jīng)細(xì)胞中，乙酰膽堿是由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化作用下合成的，由于膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶存在于細(xì)胞質(zhì)中，因此乙酰膽堿在細(xì)胞質(zhì)中合成，合成后由小泡攝取并貯存起來(lái)。一旦由小泡中釋放出來(lái)就會(huì)被乙酰膽堿酯酶水解而失去活性。大量研究表明膽堿能系統(tǒng)受損與血管性癡呆的發(fā)生有關(guān)。Gottfries等[20]研究報(bào)道在血管性癡呆中乙酰膽堿明顯缺乏。但是最近越來(lái)越多的研究表明，乙酰膽堿缺乏僅限于血管性癡呆并發(fā)阿爾茨海默病患者[21]。Sharp等[22]通過(guò)對(duì)61例有卒中或血管性癡呆患者的尸檢腦組織的研究(13例梗死性癡呆，8例有卒中無(wú)癡呆，11例皮質(zhì)下梗死性癡呆，29例血管性癡呆并發(fā)阿爾茨海默病)顯示，血管性癡呆并發(fā)阿爾茨海默病患者的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性顯著減少，皮質(zhì)下梗死和卒中患者的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性無(wú)明顯變化，梗死性癡呆患者的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶水平有所升高。

2.2突觸的改變 突觸及突觸傳遞對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能是必不可少的，突觸結(jié)構(gòu)的可塑性是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。早在1987年，Davies等[23]研究發(fā)現(xiàn)突觸及突觸蛋白的丟失在阿爾茨海默病中起重要作用。隨后人們對(duì)突觸在其他的癡呆類(lèi)型中的作用也產(chǎn)生了濃厚的興趣，有研究報(bào)道與無(wú)癡呆的對(duì)照組相比較，血管性癡呆的亞型賓斯旺格(Binswanger)病中突觸蛋白減少[24]。腦血管損傷引起腦組織缺血缺氧性損害，并且引起相關(guān)腦部區(qū)域的突觸改變，可能是導(dǎo)致血管性癡呆患者學(xué)習(xí)記憶功能障礙的原因。

2.3興奮毒性 興奮毒性是指由于興奮性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)受體激活而引起的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。EAA包括谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)、紅藻氨酸、喹啉酸等。EAA的突觸后膜受體分為NMDA受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)受體、紅藻氨酸受體、親代謝受體及L-2-氨基-4-磷丁酸受體。EAA對(duì)神經(jīng)元的作用是通過(guò)分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的EAA受體介導(dǎo)的。EAA作為中樞神經(jīng)遞質(zhì)與學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)。有研究報(bào)道腦缺血后EAA釋放過(guò)多，其中以谷氨酸釋放最多，谷氨酸作用于突觸后膜的NMDA受體，使鈣離子內(nèi)流，胞內(nèi)鈣超載，產(chǎn)生一系列病理反應(yīng)，觸發(fā)突觸傳遞的長(zhǎng)效改變，造成海馬區(qū)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，引起突觸間信息傳遞障礙，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能缺損[25-26]。

2.4氧化應(yīng)激 腦缺血時(shí)會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激過(guò)程，產(chǎn)生過(guò)量自由基。雖然檢測(cè)血管性癡呆中氧化應(yīng)激標(biāo)志物的研究有限，但是有資料支持氧化應(yīng)激在血管性癡呆中的作用，有許多研究檢測(cè)到循環(huán)中的氧化應(yīng)激的標(biāo)志。Sinclair等[27]研究指出，血管性癡呆受試者與年齡相匹配的對(duì)照組相比較，血漿中的維生素C水平減少。其他研究也報(bào)道血管性癡呆患者血漿中抗氧化劑微量元素維生素E減少[28]。此外，Casado等[29]證明，血管性癡呆患者與對(duì)照組相比較丙二醛水平升高。另外，DNA氧化損傷的產(chǎn)物8-羥-2-脫氧鳥(niǎo)苷和8-羥鳥(niǎo)苷水平在血管性癡呆患者的腦脊液和尿液中的水平升高[30]。這些研究表明至少總體上來(lái)說(shuō)，在血管性癡呆中氧化應(yīng)激水平有改變。

2.5細(xì)胞凋亡 有研究報(bào)道凋亡途徑在缺血性梗死造成的遲發(fā)性腦損傷中發(fā)揮重要作用[31]。雖然細(xì)胞死亡主要發(fā)生在氧供給量明顯減少的梗死中心，但是大量的凋亡細(xì)胞主要分布于梗死灶邊緣區(qū)的內(nèi)層，相當(dāng)于缺血半暗帶區(qū)[32]。凋亡還可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突末梢損傷后的遲發(fā)性變性有關(guān)[33]。由于這些機(jī)制可能造成缺血損害后的腦損傷，因此對(duì)細(xì)胞凋亡途徑的進(jìn)一步闡述有望對(duì)卒中相關(guān)疾病，包括血管性癡呆提供新的治療方法。伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是血管性癡呆的一種類(lèi)型，Viswanathan等[34]研究發(fā)現(xiàn)在CADASIL患者的大腦皮質(zhì)有廣泛的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，神經(jīng)細(xì)胞凋亡可能與CADASIL的大腦皮質(zhì)萎縮有關(guān)，而且凋亡的出現(xiàn)是由皮質(zhì)下缺血損傷所致。

2.6炎性反應(yīng) 腦缺血后的炎性反應(yīng)是一個(gè)連鎖過(guò)程，并且與再灌注損傷有關(guān)。大量研究證明，與腦缺血有關(guān)的急性炎性反應(yīng)促進(jìn)了繼發(fā)性腦損傷的發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)癡呆患者的腦中存在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、炎性介質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體因子等[35]。還有研究證明患者血漿中的炎性標(biāo)志物在出現(xiàn)癡呆臨床癥狀之前就已經(jīng)升高[36]。Del Zoppo等[37]研究提示，在腦缺血和多發(fā)性梗死后認(rèn)知損害的炎癥發(fā)展過(guò)程中有炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)的累積。從而可見(jiàn)，炎性反應(yīng)可能在血管性癡呆發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。

2.7遺傳機(jī)制 第19號(hào)染色體上的NOTCH3發(fā)生突變可以導(dǎo)致CADASIL，CADASIL是與癡呆有關(guān)的腦血管病，在臨床上以卒中史和認(rèn)知功能減退為特征。Liem等[38]對(duì)來(lái)自15個(gè)CADASIL家庭的62例有或無(wú)癥狀的成員進(jìn)行NOTCH3突變分析，并對(duì)其進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和MRI檢測(cè)，結(jié)論顯示在CADASIL中腔隙性梗死是與認(rèn)知功能減退關(guān)系最密切的MRI參數(shù)指標(biāo)。載脂蛋E(apolipoprotein E，apoE)是一種多功能的蛋白質(zhì)，在脂類(lèi)運(yùn)輸和代謝方面起重要作用。已有研究證實(shí)apoEε4是阿爾茨海默病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，apoEε3和apoEε4可能會(huì)增加血管認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)性[39]。apoE對(duì)膽固醇代謝起重要作用，可能通過(guò)增加膽固醇和低密度脂蛋白的水平，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，使血管性癡呆的危險(xiǎn)性增加。

3 小 結(jié)

目前，對(duì)于血管性癡呆危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制的研究越來(lái)越多，但是明確的機(jī)制尚不十分清楚，大多數(shù)研究都是從腦血管病方面進(jìn)行闡述的。血管性癡呆是唯一可以預(yù)防的癡呆類(lèi)型，明確危險(xiǎn)因素對(duì)早期預(yù)防有重要意義。雖然早期預(yù)防可以延緩血管性癡呆的進(jìn)展，但是仍然不能有效地逆轉(zhuǎn)血管性癡呆的病理過(guò)程。因此，明確血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制，尋求有效的治療措施仍是當(dāng)前急需解決的問(wèn)題。

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