張英杰，王 絢(綜述)， 李培杰(審校)

(蘭州大學第二臨床醫(yī)院重癥醫(yī)學2科，蘭州 730000)

隨著急救醫(yī)療體系的完善和心肺復蘇技術(shù)的提高,患者發(fā)生心搏驟停后最初心肺復蘇成功率可達13%～59%[1]，但是出院生存率卻令人沮喪，降至5%～10%，存活患者中仍有40%～50%出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能障礙，包括順行性記憶缺失、學習困難、情緒和社會行為改變、抑郁，嚴重的出現(xiàn)昏迷、持續(xù)植物狀態(tài)直至死亡。這種狀況無論對家庭、健康服務(wù)業(yè),還是社會醫(yī)療資源都構(gòu)成沉重負擔。成功的心肺復蘇不僅是成功地恢復自主循環(huán)，其最終目的是保護或盡可能恢復完整的腦功能[2]。

1 心搏驟停后腦損傷機制

1.1缺血缺氧-再灌注損傷 腦組織的代謝率高，氧耗量大，但能量儲備很有限，即“高耗低儲”的器官，腦質(zhì)量只占體質(zhì)量的2%，但卻消耗25%的能量，其中葡萄糖消耗占65%，從心搏驟停到細胞壞死的時間以腦細胞最短，心搏驟停是全腦缺血缺氧的一種形式，腦血流停止10 s有氧代謝終止，15 s出現(xiàn)昏迷，2～4 min無氧代謝終止，無ATP生成；4～5 min ATP耗盡,所有需能反應(yīng)終止，缺血缺氧達4～6 min腦組織能量代謝衰竭，發(fā)生不可逆性損傷[3]。

腦缺血缺氧后10 s內(nèi)氧儲存耗盡，腦細胞發(fā)生無氧酵解，產(chǎn)生大量乳酸，引起酸中毒，內(nèi)環(huán)境紊亂，導致神經(jīng)細胞膜通透性改變、泵功能失調(diào)(包括Na+-K+泵、Ca2+泵等)，引起神經(jīng)細胞水腫、離子代謝障礙，進入細胞內(nèi)的Ca2+不僅可以引起腦小動脈痙攣，加重腦出血，另一方面還可以激活相關(guān)蛋白酶，破壞神經(jīng)元骨架，導致神經(jīng)細胞損傷和壞死。

1.2興奮性氨基酸毒性作用 興奮性氨基酸是指具有2個羧基和1個氨基的酸性游離氨基酸，包括谷氨酸、天冬氨酸，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平最高、分布最廣、作用最強的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。正常情況下，興奮性氨基酸主要存在于神經(jīng)末梢的突觸囊泡內(nèi)，末梢除極時釋放到突觸間隙，作用于突觸后膜的特異性受體，完成興奮性突觸傳遞及其他生理作用。然而,過量的興奮性氨基酸對神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)毒性作用,即興奮性毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)腦缺血缺氧后，能量代謝障礙，Na+，K+-ATP酶活性下降，谷氨酸釋放急劇增加，重攝取障礙，天冬氨酸合成代謝旺盛，導致組織間隙中大量的興奮性氨基酸堆積，興奮性氨基酸受體過度激活，突觸后神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生“興奮毒性”，導致細胞的變性壞死[3]。

1.3炎性反應(yīng) 目前大量研究顯示，炎性反應(yīng)參與了缺血性腦損傷,炎性因子早期在腦損傷的初始部位表達,一方面這些炎性介質(zhì)使白細胞膜分子蛋白與內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)改變,促進白細胞黏附于內(nèi)皮細胞，聚集,形成微血栓,阻塞血流,導致無復流；另一方面聚集的細胞釋放蛋白水解酶、氧自由基等直接損傷內(nèi)皮細胞，導致血腦屏障破壞,繼發(fā)腦出血、腦水腫及神經(jīng)元的損傷；同時,活化的白細胞在微血管內(nèi)聚集,又釋放大量細胞因子和炎性介質(zhì),吸附更多的中性粒細胞聚集、浸潤,加重炎性反應(yīng),造成惡性循環(huán)[3]。

2 心搏驟停后腦復蘇

2.1早期治療與綜合治療 腦細胞內(nèi)儲存能量低，對缺血缺氧十分敏感，研究顯示腦血流中斷5 min后即可發(fā)生不可逆性損傷[3]，因此強調(diào)早期恢復自主循環(huán)、改善腦血流灌注、維持腦血流灌注壓的重要性。

心搏驟停不僅導致全腦缺血缺氧，還可導致全身全血缺氧，引起微環(huán)境改變，其病理生理機制復雜，腦功能狀態(tài)與其他器官的功能、內(nèi)環(huán)境狀態(tài)關(guān)系密切，積極改善復蘇后綜合征、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、預防多器官功能障礙對腦功能的恢復亦有重要的意義。

2.2低溫治療 低溫是目前國內(nèi)外公認的最有效的神經(jīng)保護方法[4-5]。亞低溫腦保護的機制：①降低腦代謝率，體溫每降1 ℃，可使代謝下降5%～6%，提高腦細胞對缺血耐受性，減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓；②減輕鈣超載、減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，緩解興奮性神經(jīng)毒性、減輕炎性反應(yīng)；③控制血腦屏障的破壞程度；④改變基因表達和蛋白合成[6-7]。

低溫在現(xiàn)代醫(yī)學中的應(yīng)用已有約200年的歷史,早在20世紀40～60年代低溫就已經(jīng)被用于心搏驟停中[8],系統(tǒng)的研究始于20世紀80年代,已有大量的動物實驗和臨床試驗資料顯示了亞低溫療法應(yīng)用于心搏驟停的療效，尤其是2002年《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道的兩個較大的隨機臨床試驗,說明了亞低溫療法對心搏驟?；颊呱窠?jīng)學預后的有益效果:一項研究顯示神經(jīng)學預后良好者低溫組為49%(21/43),正常體溫組為26%(9/34)；另一項研究顯示,以體溫32～34 ℃為目標,55%(75/136)的患者取得了良好的神經(jīng)學預后,而正常體溫組則為39%(54/137);亞低溫治療已經(jīng)被美國心臟協(xié)會心肺復蘇咨詢委員會、歐洲復蘇委員會、國際復蘇聯(lián)絡(luò)委員會推薦使用，認為心搏驟停自主循環(huán)恢復后盡早開始實施亞低溫治療，亞低溫的目標核心溫度為32～34 ℃，達到目標溫度后應(yīng)持續(xù)12～24 h[9-10]。

2.3藥物治療

2.3.1脫水劑 腦組織缺血缺氧后的無氧代謝導致腦組織腫脹明顯，因此減輕腦水腫對腦復蘇至關(guān)重要。脫水劑是減輕腦水腫的常用藥物，主要減少腦細胞內(nèi)和血管外液體為主，維持血管內(nèi)液體正常，即維持有效循環(huán)血容量，保證腦灌注壓正常。常用的脫水劑有：①滲透性利尿劑，臨床常用的有20%甘露醇；②襻利尿劑，這類藥的利尿作用迅速，但要注意檢測離子變化；③蛋白血漿制劑，常用的有白蛋白、血漿等[11]。

腦水腫一般在腦損傷后3～4 d達到高峰，脫水劑的應(yīng)用應(yīng)該持續(xù)至少5～7 d[11]。

2.3.2腎上腺皮質(zhì)激素 有研究證實，腎上腺素皮質(zhì)激素能夠降低神經(jīng)元細胞內(nèi)液體含量，對神經(jīng)組織水腫具有明顯的預防作用[11]，但是對于激素的作用程度尚未明確，并且激素的并發(fā)癥較多，因此對于激素在腦復蘇中的應(yīng)用尚有爭議。

2.3.3其他藥物 根據(jù)引起腦損傷的機制提出幾種腦復蘇藥物：①穩(wěn)定腦細胞膜，改善血腦屏障和腦血管的通透性，減輕腦水腫的藥物，例如激素類藥物；②興奮性氨基酸阻斷劑，例如氯胺酮；③降低腦代謝，改善神經(jīng)后遺癥，例如巴比妥類藥物[11-12]。

2.4其他治療

2.4.1分子水平 干細胞是一類具有自我復制能力的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。研究顯示，將外源性干細胞輸注體內(nèi)，促使其自我分化成為成熟神經(jīng)細胞，對神經(jīng)功能恢復具有不錯的療效[13]；心搏驟停后腦損傷主要是神經(jīng)細胞的壞死，通過載體方式將抑制細胞凋亡的基因轉(zhuǎn)入神經(jīng)細胞內(nèi)，可能會對神經(jīng)細胞產(chǎn)生保護作用[13]。因此，從分子水平上提出的治療措施，為腦復蘇的治療開闊了新的道路。

2.4.2維持良好的腦灌注 心搏驟停后全腦缺血缺氧，再灌注后的損傷加重了神經(jīng)功能障礙，因此主張早期恢復自主循環(huán)[13]。缺血缺氧后，腦組織進行無氧代謝，內(nèi)環(huán)境紊亂，恢復自主循環(huán)可以維持腦的正常代謝，減輕酸中毒，避免神經(jīng)細胞的損傷，同時要維持一個較高水平的平均動脈壓，保證腦的灌注壓，但對于心搏驟停后保證足夠腦灌注壓的最佳血壓水平尚無明確，研究顯示平均動脈壓超過65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)可提供足夠的冠脈血供，同時給予降低大腦代謝需求的治療措施(例如鎮(zhèn)靜、低溫等)，否則該血壓水平難以確保腦供血[14]。至少在驟停后的第一個24 h內(nèi)維持平均動脈壓80～100 mm Hg可能較為合適[15]。

2.4.3酒精治療 酒精是一種在全世界被廣泛消費的能夠影響神經(jīng)系統(tǒng)的傳統(tǒng)飲品，適量酒精可減少心腦血管病發(fā)生，加速血液循環(huán)，調(diào)節(jié)、改善體內(nèi)生化代謝。古代醫(yī)學已證明，酒有通經(jīng)活絡(luò)的作用，能促進血液循環(huán)，對神經(jīng)傳導產(chǎn)生良好的刺激作用[16]。

酒精對腦的保護作用可能有以下機制：①γ-氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。酒精通過激活腦內(nèi)γ-氨基丁酸受體[17],抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體，從而抑制腦內(nèi)興奮性毒性損害作用；②減少Ca2+通道的開放，避免由于大量Ca2+引起的腦小動脈痙攣，減少Ca2+相關(guān)蛋白酶的激活，減輕神經(jīng)細胞的損害[18]；③提高高密度脂蛋白的水平，增加纖維蛋白溶解，降低血漿黏度，減少血小板聚集，改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥以及促進抗氧化效果[18]。

心搏驟停后患者致殘的主要原因是神經(jīng)功能不全，心搏、呼吸驟停患者復蘇成功的最終目的是腦復蘇[19],并非只是心搏、呼吸的恢復。越來越多的學者意識到心搏驟停后腦復蘇的重要性，進行了大量的研究，在諸多方法中,低溫治療為心搏驟停后腦保護提供了一項安全而有效的手段[20]。但低溫治療的基本機制、開始治療時間、最佳低溫水平、治療持續(xù)時間、最佳降溫方式等，均有待進一步深入探討[21]。因心搏驟停后不僅僅是全腦缺血，亦存在全身缺血，腦損害的機制復雜，救治這些患者需要采取多項腦保護措施進行綜合治療[22]。

3 結(jié) 語

腦損傷是心肺復蘇成功患者殘疾的主要原因，在腦復蘇中,心肺復蘇是基礎(chǔ),及時有效的心肺復蘇才能避免或盡量減少缺血缺氧對腦的損害。由于心搏驟停后腦損傷機制復雜，因此一旦有不同的程度的腦損害時,綜合治療是很重要的,其中關(guān)鍵是亞低溫治療,應(yīng)用亞低溫配合其他治療措施可提高臨床效果,從而提高腦復蘇的成功率,提高心肺復蘇成功后患者的生存質(zhì)量。隨著人們對腦損傷機制的進一步探究與了解，在腦復蘇中研究中開發(fā)更多的特異性腦保護藥物及治療方法，在最佳腦保護作用時間進行特定治療，可使腦功能達到更理想的恢復。

[1] Eckstein M,Stratton SJ,Chan LS.Cardiac arrest resuscitation evaluation in LosAngeles:CARELA[J].Ann Emerg Med,2005,45(5):504-509.

[2] 張孝欽,王興祥,丁晨彥,等.心臟驟停心肺復蘇中若干問題的探討[J].中國全科醫(yī)學,2006,9(10):828-829.

[3] 梁璐,于學忠.腦復蘇的臨床研究進展[J].中國全科醫(yī)學,2006,9(20):1664-1667.

[4] Hemmen TM,Lyden PD.Induced hypothermia for acute stroke[J].Stroke,2007,38(2):794-799.

[5] Lyden PD,Krieger D,Yenari M,etal.Therapeutic hypothermia for acute stroke[J].Int J Stroke,2006,1(1):9-19.

[6] Geocadin RG,Koenig MA,Stevens RD,etal.Inten sive care for brain in jury after cardiac arrest:therapeutic hypothermia and related neuro-protective strategies[J].Crit Care Clin,2006,22(4):619-636.

[7] Colbourne F,Grooms SY,Zukin RS,etal.Hypothermia rescue shippocam palCA1 neurons and attenuates down-regulation of the AMPA receptor GluR2 submmit after forebrain ischemia[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100(5):2906-2910.

[8] 李燕玲,李培杰.亞低溫治療對復蘇后腦保護作用的研究進展[J].中國急救醫(yī)學,2010,30(7):647-650.

[9] Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group.Mild therapeutic hypothermia to imp rove the neurologic outcome after cardiac arrest[J].N Engl J Med,2002,346(8):549-556.

[10] Bernard SA,Gray TW,Buist MD,etal.Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia[J].N Engl J Med,2002,346(8):557-563.

[11] 梁培培,俞鳳.心臟驟停后綜合癥的治療進展[J].中國急救醫(yī)學,2012,32(1):80-84.

[12] Schmidt M,Marx T,Gloggl E,etal.Xen2 on attenuates cerebral damage after ischemia in pigs[J].Anesthesiology,2005,102(5):929-936.

[13] Popp E,Bttiger BW.Cerebral resuscitation:state of the art,experimental approaches and clinical perspectives[J].Neuro Clin,2006,24(1):73-87.

[14] Sundgreen C,Larsen FS,Herzog TM,etal.Autoregulation of cerebral blood flow in patiens resuscitated from cardiac arrest[J].Stroke,2001,32(1):128-132.

[15] Bell DD,Brindley PG,Forrest D,etal.Management following resuscitation from cardiac arrest:recomm endations from the 2003 Rocky Mountain Critical Care Conference[J].Can J Anaesth,2005,52(3):309-322.

[16] Hines LM,Rimm EB.Moderate alcohol consumpt ion and coronary heart disease:a review[J].Postgrad Med J,2001,77(914):747-752.

[17] 李真,劉儒林,程秀臻.乙醇對中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸受體和轉(zhuǎn)運體的作用[J].國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志,2007,34(4):343-346.

[18] Qi SH,Liu Y,Zhang GY.Neuroprotection of ethanol against ischemia or reperfusion-induced brain injury through decreasing c-Jun N-terminal kinase3(JNK3)activation by enhancing GABA release[J].Neuroscience,2010,167(4):1125-1137.

[19] 孫敬，孫濤.心搏驟停后腦復蘇的臨床分析[J].中國醫(yī)療前沿,2007,2(17):18-19.

[20] 韓文斌.心肺復蘇的腦保護[J].中國急救醫(yī)學,2008,28(11):1036-1039.

[21] Polderman KH,Rijn sburger ER,Peerdeman SM,etal.Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic in jury with use of large volumes of ice-cold in travenous fluid[J].Crit Care Med,2005,33(12):2744-2751.

[22] Teschendorf P,Vogel P,Wippel A,etal.The effect of intracere2 broventricular application of the caspase23 inhibitor zDEVD2FMK on neurological outcome and neuronal cell death after global cerebral ischemia due to cardiac arrest in rats[J].Resuscitation,2008,78(1):85-91.