孔令雯綜述，董競成審校

0 引 言

目前慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是嚴重危害人類健康的慢性呼吸道炎癥疾病，發(fā)病機制目前仍不明確，氧化/抗氧化失衡是發(fā)病機制之一，機體外源性(煙霧/空氣污染)及內(nèi)源性(中性粒細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等)產(chǎn)生的氧化劑可以激活或抑制細胞內(nèi)與基因轉(zhuǎn)錄后修飾相關(guān)的蛋白酶，導致組蛋白及非組蛋白的染色質(zhì)重塑等表觀遺傳學的改變，造成某些基因異常表達，如炎癥因子、抗氧化、T細胞分化因子、細胞衰老、細胞自噬及凋亡等。目前表觀遺傳研究的分子基礎(chǔ)主要涉及三個方面:①DNA的甲基化修飾;②組蛋白的修飾;③非編碼RNA調(diào)控。組蛋白乙?；?去乙?；谡{(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)和功能上起核心作用，與COPD的關(guān)系也最密切［1］。組蛋白的乙酰化是染色體重構(gòu)的重要調(diào)節(jié)方式，組蛋白乙?；概c去乙酰化酶可通過增強或抑制組蛋白的乙?；?，實現(xiàn)對染色質(zhì)重構(gòu)的調(diào)控，進而控制基因的表達。煙霧氧化應激所致組蛋白乙?；揎椏梢酝ㄟ^激活炎癥因子基因、基質(zhì)金屬蛋白酶及活化T細胞等多條途徑，誘導COPD炎癥反應。抗氧化基因、T細胞分化因子表達基因及肺組織細胞老化、自噬、凋亡相關(guān)基因的表達異常，也與煙霧引起的組蛋白乙酰化/去乙?；揎楆P(guān)系密切。本文重點闡述COPD病程中，氧化應激造成的去乙酰化修飾相關(guān)的催化酶與這些基因表達的關(guān)系，以及這些異常表達的基因相互之間的影響，進一步明確氧化應激反應與組蛋白修飾在COPD病理過程中的重要地位，希望為疾病治療提供更多的藥物作用靶點。

1 組蛋白乙酰化與去乙?；?/h2>

染色質(zhì)的組蛋白乙酰化和去乙?；钦{(diào)節(jié)基因表達的重要方式，兩類作用完全相反的酶決定著組蛋白的乙?；潭?，即組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransfe-rases，HAT)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)。HDAC可以移去組蛋白Lys殘基上的乙?；謴徒M蛋白的正電性，增加了DNA與組蛋白之間的吸引力，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得緊密，使轉(zhuǎn)錄因子及其輔助因子不易接近轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄表達。而HAT的作用與之相反，可促進轉(zhuǎn)錄因子及其輔助因子與DNA分子的接觸，激活特定基因的轉(zhuǎn)錄過程。目前的研究多集中在HDAC異常與COPD發(fā)病之間的聯(lián)系。

COPD病理過程中涉及的組蛋白去乙?；讣易?HDAC)是一個大家族，其成員目前已知有4類18個不同的亞型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類具有結(jié)構(gòu)同源性，其中I類包括 HDAC1、2、3、8 四個亞型，Ⅱ類包括HDAC4、5、6、7、9、10 六個亞型;Ⅳ類只有 HDAC11一個亞型。Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅳ各亞型HDAC與CODP關(guān)系的研究報道較多，Ⅲ類包括Sirt1-7共七個亞型，與前3類沒有結(jié)構(gòu)同源性，目前Ⅲ類中SIRT1亞型與COPD的關(guān)系受到越來越多研究者的重視。

2 組蛋白去乙?；揎椗cCOPD

2.1 COPD與Ⅰ類和Ⅱ類HDAC HDAC是一組重要的表觀遺傳調(diào)節(jié)酶，能夠把組蛋白賴氨酸殘基的乙酰基上去掉，導致DNA的纏繞和聚集，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得緊密，抑制基因表達，而這類酶的表達降低可使組蛋白乙酰化水平增強，相應基因過度表達，導致疾病發(fā)生。吸煙引起的氧化應激反應使COPD患者肺組織中的HDAC減少或活性降低，其中HDAC2的減少最為顯著，致使HDAC/HAT平衡被破壞，使一些炎癥及凋亡相關(guān)基因激活，參與了COPD肺部炎癥及肺氣腫的發(fā)生［2］。動物實驗也證實，肺組織及其微血管上皮細胞中HDAC2表達降低后，缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1，HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)蛋白及mRNA表達水平相應降低，VEGF是維持正常肺組織結(jié)構(gòu)的重要生長因子，其表達降低破壞了試驗動物肺泡組織結(jié)構(gòu)［3］，但是在后來的臨床實驗中，COPD 患者外周血Ⅰ(1、2、3、8)、Ⅱ(4、5、6、7、9、10)和Ⅳ(11)型 HDAC 中，除了 HDAC3 降低外，其他都沒有變化，為進一步明確COPD中最重要的HDAC作用亞型，研究者敲除COPD患者巨噬細胞的HDAC(1、2、3)，發(fā)現(xiàn)只有HDAC3的下降促進白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)和白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)分泌，而 HDAC1、2 的降低對兩者均無影響［4］，HDAC的異常表達在這些研究存在差異，需要進一步研究以明確。除了HDAC2、3以外，HDAC7異常也是COPD肺氣腫發(fā)生的重要原因。HDAC7減少或活性下降引起HIF-1α活性明顯降低，與 VEGF啟動子結(jié)合的能力下降，從而使VEGF的生成減少，導致COPD患者發(fā)生肺氣腫［5］。除此以外，HDAC還參與炎性趨化因子的分泌及基質(zhì)金屬蛋白酶活性的調(diào)節(jié)，與COPD氣道平滑肌增殖等病理過程密切相關(guān)［6］。

2.2 COPD與去乙酰化酶 1(sirtuin type 1，SIRT1)SIRT1是第Ⅲ類去乙酰化酶，是研究相對較少的一種HDAC，可以催化各種蛋白及非蛋白質(zhì)的去乙?；磻绾艘蜃雍艘蜃?κB(nuclear factor κB，NF-κB)，叉頭蛋白盒轉(zhuǎn)錄因子3，腫瘤抑制蛋白(tumor suppressor protein p53，p53)，細胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子1A，Ku抗原70 kDa亞基和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1-a等。在煙霧刺激后的支氣管上皮細胞、巨噬細胞，COPD患者肺組織及煙霧刺激的大鼠肺組織中，均可發(fā)現(xiàn)SIRT1活性降低或表達水平下降［11，35］。由于SIRT1與氧化應激誘導的肺組織炎癥反應、自噬、凋亡、衰老及T細胞的活化等作用有關(guān)，目前其已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注［1］。

2.2.1 炎癥、細胞自噬與SIRT1 SIRT1對 COPD肺組織的保護作用是多方面的，首先表現(xiàn)為SIRT1對炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的抑制效應，吸煙可以顯著降低肺泡巨噬細胞中 SIRT1的活性，導致NF-κB的活化及促炎因子IL-8、腫瘤壞死因子-α的生成，引起肺部炎癥［7］。其次SIRT1參與多種金屬蛋白酶的分泌及活性的調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)煙霧刺激后，氧化應激反應導致人類肺組織及單核細胞中SIRT1活性降低，進一步用煙霧刺激U937細胞也獲得了相同的結(jié)果，SIRT1活性以及mRNA表達減低使基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metallopeptidases，MMP9)、12等金屬蛋白酶的啟動子(H4區(qū))乙?；缴?，相應的基因被激活并使多種金屬蛋白酶過度分泌，給予選擇性的 SIRT1激動劑可以有效降低MMP9的分泌，減輕胰蛋白酶誘導的肺大泡形成及肺功能的下降［8－9］，說明 SIRT1通過對蛋白酶的抑制作用進而保護肺組織結(jié)構(gòu)完整性。最重要的是SIRT1還參與COPD病理過程中細胞自噬的調(diào)節(jié)。細胞自噬是細胞在極端狀況時的一種保護性行為，COPD氧化應激可以造成肺上皮細胞，成纖維細胞及巨噬細胞自噬行為發(fā)生，SIRT1在COPD的發(fā)病過程中有調(diào)節(jié)肺組織各種細胞自噬的作用，依據(jù)為:①煙霧刺激肺上皮細胞導致細胞自噬現(xiàn)象增加，給予SIRT1激動劑Resveratrol治療，細胞自噬減少;②SIRT1抑制劑增加肺組織細胞的自噬現(xiàn)象;③SIRT1－/－的小鼠的細胞自噬水平明顯增高，抑制NAD+－依賴酶PARP-1后也降低了細胞自噬的水平［10］。輕度氧化應激時SIRT1表達量會上調(diào)，并且通過自噬的途徑幫助細胞度過難關(guān)，然而煙霧刺激過度導致氧化應激所引起的細胞自噬，則使細胞、組織破壞增加。通過調(diào)節(jié)SIRT1的活性可以控制細胞自噬的范圍及程度，減輕COPD組織破壞程度。

2.2.2 細胞衰老與SIRT1 衰老的細胞是具有復雜且與細胞分泌相關(guān)的表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)的細胞，可以分泌 IL-6、IL-8及MPs等炎癥相關(guān)細胞因子［11］。Clara細胞與Ⅱ型肺泡細胞分別是支氣管和肺泡上皮細胞的祖細胞。COPD重要標志之一是這2種細胞提前出現(xiàn)衰老細胞的表型，這種分泌表型的出現(xiàn)是COPD肺部持續(xù)低水平炎癥反應及破壞肺組織結(jié)構(gòu)原因之一。研究發(fā)現(xiàn)胚胎干細胞中SIRT1的水平明顯高于分化成熟的各型細胞，細胞分化及衰老伴常隨著SIRT1水平的逐漸下降，COPD中煙霧引起的氧化應激反應可導致細胞內(nèi)SIRT1水平的急劇下降，該過程可以通過NF-κB途徑使RelA/p65亞單位乙?；缴摺⒓せ钛装Y相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄、加速細胞老化，但是RelA/p65阻斷劑不能完全阻止細胞的老化，而SIRT1激動劑可以延遲細胞衰老的發(fā)生，所以SIRT1作為一種抗衰老蛋白，其降低可以直接加速COPD相關(guān)的Clara細胞與Ⅱ型肺泡細胞提前老化［12－13］。提高SIRT1活性有希望成為治療COPD細胞老化的選擇之一。

2.2.3 T細胞的活化與SIRT1 T細胞是COPD主要的反應細胞，T細胞的活化位于適應性免疫應答的中心位置，是炎癥反應過程中重要的起始環(huán)節(jié)，它可以通過活化嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞等炎癥細胞，進一步擴大呼吸道局部的炎癥反應。SIRT1可以通過抑制T細胞活化相關(guān)的蛋白Bclaf1(Bcl2相關(guān)因子)的活性，抑制T細胞的過度活化［13］。SIRT1水平及活性降低后，抑制作用下降，Bclaf1的啟動子區(qū)H3K56乙?；缴?，T細胞活化蛋白的活性增高，T細胞活性增加，炎癥反應逐級擴大［14］。通過調(diào)控組蛋白的乙?；秸{(diào)節(jié)T細胞等炎癥細胞的活性，將為COPD提供新的治療手段。

2.2.4 細胞凋亡與SIRT1 細胞凋亡是COPD的重要發(fā)病機制，是導致肺泡壁缺損、肺大泡形成等肺部結(jié)構(gòu)破壞的原因之一。組蛋白乙?；?去乙?；揎椀漠惓Ｊ浅朔核鼗?、磷酸化以外，可以引起細胞凋亡啟動的因素［16］。SIRT1水平及活性降低，可以使肺組織細胞凋亡率增加，其主要通過去?；疌DK4-pRB-E2F1這條途徑，抑制由其介導的細胞凋亡，同時通過使p53去乙?；档推浠钚?、抑制細胞凋亡。動物實驗發(fā)現(xiàn)SIRT1－/－的大鼠，在應激刺激后，p53乙?；矫黠@增高，DNA損傷誘導的細胞凋亡明顯增加［17］。體外研究的結(jié)果顯示，SIRT1能顯著抑制凋亡轉(zhuǎn)錄因子p53的K382位乙酰化，從而抑制p53轉(zhuǎn)錄活性，進而抑制其下游凋亡基因的表達［18］。但是在COPD中，SIRT1的下降是否可以通過激活p53，啟動細胞凋亡程序，從而引起肺組織細胞凋亡，目前尚無確切的證據(jù)證明。

3 COPD抗氧化反應與HDAC

紅系衍生核因子相關(guān)因子-2(Nuclear-factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)抗氧化信號通路是COPD煙霧氧化應激反應的主要要信號通路，參與COPD氧化應激反應、炎癥基因激活、激素敏感性的調(diào)控等多種反應。Nrf2是細胞氧化損傷的重要調(diào)節(jié)劑，是CNC轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一［19］。在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的狀態(tài)下，在細胞質(zhì)內(nèi)Nrf2與Keap1蛋白結(jié)合，各種外源和內(nèi)源的小分子誘導劑可以導致Nrf2和Keap1解耦聯(lián)，轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，從而激活血紅素氧化酶1、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、苯醌氧化還原酶1以及谷氨酸半胱氨酸連接酶等近50種抗氧化酶基因的表達［20］。Nrf2激活是在HDAC的催化下完成的。HDAC的數(shù)量下降或功能異常，可導致Nrf2與Keap1蛋白分離困難，Nrf2的核轉(zhuǎn)移率下降，抗氧化作用減弱，使肺組織應激損傷加重［21］。HDAC對抗氧化酶催化作用的下降，還可以造成COPD患者發(fā)生糖皮質(zhì)激素治療的抵抗，進一步加重肺組織局部的炎癥反應［22］。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC2可以直接與COPD患者來源的肺泡巨噬細胞的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮對炎癥基因轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的共同抑制作用［23］。調(diào)節(jié)HDAC的活性不僅可以抑制炎癥相關(guān)基因的表達，還可以激活Nrf2抗氧化信號通路，增加抗感染治療的敏感性，減少激素治療的抵抗。

4 T細胞亞群分化與HDAC

COPD肺組織的炎癥反應與T細胞亞群比例失衡有關(guān)，T細胞向Th1亞群分化比例增加，出現(xiàn)Th1/Th2失衡。新的研究認為Th17/Treg比例在COPD患者也發(fā)生平衡失調(diào)，T細胞傾向于向Th17細胞分化，COPD患者外周血Th17細胞相關(guān)的細胞因子 IL-17A/IL-17F 等分泌增多［24－25］，造成 Th1/Th2/Treg/Th17失衡。氧化應激反應通過影響HDAC的功能，控制CD4+T細胞亞群分化的轉(zhuǎn)錄因子的表達，從而決定 T細胞亞群分化的類型［26］。HDAC1－/－的CD4+T細胞Th2型細胞因子生成增多，呼吸道過敏性炎癥加重，嗜酸性粒細胞在呼吸道聚集增加，呼吸道阻力增大［27］;TLR2激動劑 Ara-LAM可以增強IL-12的啟動子區(qū)組蛋白H3的乙?；饔?，而使IL-12的分泌增加，誘導T細胞向Th1方向分化［28］;Treg細胞的轉(zhuǎn)錄因子FOXP3啟動子區(qū)的組蛋白修飾的調(diào)節(jié)是影響Treg細胞分化的主要機制，多種HDAC的活性影響FOXP3與其他蛋白形成轉(zhuǎn)錄復合體，影響FOXP3的轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄的穩(wěn)定性和活性以及Treg的功能［29］，HDAC抑制劑TSA，可以提高FOXP3的穩(wěn)定性及活性［30］;Th17的分化也與HDAC有關(guān)，TSA作為HDAC抑制劑，有效地減少Th1/Th17相關(guān)細胞因子IL-12/IL-23的分泌，選擇性降低相關(guān)趨化因子的水平，如 CXCL9、10、11［31］。綜上所述，通過調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；揎棧M而調(diào)控T細胞亞群的分化，有望成為COPD等炎癥性疾病的治療手段。

5 HDAC調(diào)節(jié)劑的臨床應用

組蛋白乙?；刚{(diào)節(jié)劑在臨床某些領(lǐng)域的應用已經(jīng)比較成熟，如HDAC抑制劑在腫瘤治療中的應用［32－33］，HDAC 活性調(diào)節(jié)劑在治療呼吸系統(tǒng)疾病中的應用尚在探索階段，HDAC活性的降低可使COPD患者治療產(chǎn)生激素抵抗及抗氧化能力降低，導致肺部炎癥難以及時控制，提高HDAC活性有望成為治療呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病的新的綜合治療靶點［34］。例如對HDAC活性具有調(diào)節(jié)作用的茶堿不僅是一種支氣管擴張劑，而且可以明顯增加HDAC的活性，從而在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中占據(jù)了重要的地位［35］，但是由于其作用靶點廣泛，特異性較差，副作用也較大，目前迫切需要研發(fā)特異性較高的針對某一特定HDAC的藥物，或者定位于某一組織、器官(如肺組織)的 HDAC抑制劑(靶向藥物)。組蛋白乙?；刚{(diào)節(jié)劑的研究的文獻比較少，目前研究仍較為落后，故進一步明確疾病的組蛋白表觀遺傳學修飾機制，將為這些藥物的研發(fā)提供基本的理論依據(jù)。

6 結(jié)語與展望

COPD中氧化應激反應使組蛋白乙酰化/去乙?；Ш饧叭旧|(zhì)結(jié)構(gòu)重塑，這種基因的表觀遺傳學修飾是導致炎癥因子表達增加的原因;通過對T細胞分化因子的組蛋白乙?；揎棧M而對肺部炎癥類型及程度產(chǎn)生巨大影響，同時HDAC也影響抗氧化基因作用的正常發(fā)揮;另外組蛋白修飾異常導致的肺組織細胞的老化、自噬、凋亡與肺部炎癥相互作用，更是加速病程的進展。目前COPD治療的形勢并不樂觀，建立以組蛋白乙?；?去乙酰化調(diào)整為靶點的治療方案，可以有效阻斷COPD病理進程的多個環(huán)節(jié)。如今，組蛋白修飾在COPD炎癥基因的表達及細胞功能調(diào)控方面的作用正變得越來越清晰，針對相應的酶的活性進行調(diào)節(jié)必將成為新的治療手段。針對HDAC調(diào)節(jié)劑的研究也取得了重大突破，HDAC抑制劑已廣泛應用于各種惡性腫瘤治療研究中，并顯示出特有的優(yōu)勢，未來的研究應當繼續(xù)探究組蛋白和DNA的甲基化修飾等轉(zhuǎn)錄后的修飾在COPD中的作用，尋找更多氧化應激所導致的表觀遺傳學修飾改變，建立以調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾為理論基礎(chǔ)的COPD的治療方式，為呼吸道炎癥性疾病治療提供新的作用靶點。

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