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成纖維生長因子受體1在乳腺癌中的研究進展

2014-03-08 23:01:17張麗霞綜述李慶霞審校
醫(yī)學研究生學報 2014年8期
關鍵詞:激酶配體結(jié)構(gòu)域

張麗霞綜述,李慶霞審校

0 引 言

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,近年來已居女性因癌癥死亡原因的首位[1]。據(jù)統(tǒng)計,全世界每年新確診的乳腺癌患者約1400000例[2]。目前,盡管乳腺癌的治療已經(jīng)有了實質(zhì)性的改善,但內(nèi)分泌耐藥仍然是一個亟待解決的臨床問題。雌激素受體(Estrogen receptor,ER)和孕激素受體(Progesterone receptor,PR)作為內(nèi)分泌治療靶點及重要的預后相關指標,有時并不能很好的指導臨床治療,ER陽性乳腺癌中約30%內(nèi)分泌治療無效[3],即使ER、PR均陽性,也僅有70%的患者治療有效。因此,我們需要集中研究個體腫瘤的特定的基因變異,充分理解乳腺癌致癌途徑中可能成為靶點的分子基礎,從而實現(xiàn)更好的個體化的治療[4]。研究結(jié)果顯示[5-6],成纖維生長因子受體1(fibroblast growth factor receptors 1,F(xiàn)GFR1)與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥密切相關。FGFR1在約10%的乳腺腫瘤中擴增,其擴增與乳腺癌早期復發(fā)及患者生存率降低有關,尤其在ER陽性和(或)低分級的乳腺癌細胞中[5]。因此,關于FGFR1在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、治療及預后中作用的研究非常有必要。

1 FGFRs結(jié)構(gòu)和亞型

FGFR家族由 FGFR1-4組成[6],分別位于染色體 8p12、10q26、4p16.3、5q35.1-qter。FGFRs 與大多數(shù)的受體酪氨酸蛋白激酶(Receptor tyrosine kinases,RTKs)整體結(jié)構(gòu)相似,F(xiàn)GFRs屬單跨膜蛋白,由胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)酪氨酸激酶(Tyrosine kinase,TK)結(jié)構(gòu)域組成。胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域同血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和血小板衍生生長因子受體相似,含有插入片斷,導致激酶結(jié)構(gòu)域的拆分。胞外結(jié)構(gòu)域由3種免疫球蛋白(Immunoglobulin,Ig)樣結(jié)構(gòu)域(IgⅠ-Ⅲ)組成。在一二結(jié)構(gòu)域之間,有1個含酸及富含絲氨酸的區(qū)域,稱為酸框,通常認為其與IgⅠ在受體自主抑制中起重要作用,第2和第3個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域構(gòu)成成纖維生長因子(Fibroblast growth factor,F(xiàn)GF)配體結(jié)合位點[7]。FGF家族包括18種配體,不同F(xiàn)GFs和其相應的同源性高親和力的FGFRs(FGFR1-FGFR4)受體以組織特異性的方式結(jié)合。FGF通過分泌多肽生長因子與靶細胞表面上的受體結(jié)合。除了FGF1和FGF2通過ER非經(jīng)典分泌途徑,大多數(shù)FGFs均有分泌的信號序列。此外,F(xiàn)GF家族中還包括4種FGF的同源因子(FGF homologous factor,F(xiàn)HFs)(FGF11-FHF14),F(xiàn)HFs不能與FGFRs結(jié)合,僅在細胞內(nèi)發(fā)揮作用,調(diào)控電壓門控鈉離子通道及鈣離子通道及其功能,F(xiàn)GF13是在成年小鼠心肌細胞的主要FHF[8]。FGFR1-3選擇性剪接 IgⅢ結(jié)構(gòu)域,形成 2種特異性剪接變異體,分為ⅢB和ⅢC亞型,分別在上皮細胞和間質(zhì)細胞中表達[7],硫酸乙酰肝素蛋白多糖(Heparan sulfate proteoglycans,HSPGs)由一個蛋白多糖核心結(jié)合兩到三個線性多糖(硫酸乙酰肝素鏈)組成,通過靜電作用,F(xiàn)GFs結(jié)合到帶負電荷的多糖上。HSPGs既保護了配體免于降解,同時又參與了FGFs和FGFRs之間復合物的形成,有研究表明,HSPGs還與癌細胞的增殖、黏附、遷移和侵襲有關[9]。FGFs與受體的結(jié)合促進了由FGF、FGFR和HSPGs的二聚體化,從而形成一個穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。FGF結(jié)合受體的親和力增加,可導致受體的激活增強[10]。

2 FGFRs信號

配體與FGFRs結(jié)合并二聚體化,從而激活細胞內(nèi)的激酶結(jié)構(gòu)域,導致存在于受體胞漿中的酪氨酸殘基磷酸化[6]。FGFRs的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域包含1個催化蛋白酷氨酸激酶核心和多個調(diào)節(jié)序列。相對于其他受體的TK,F(xiàn)GFRs的近膜結(jié)構(gòu)域相對較長,此區(qū)含有1個高度保守的序列作為FGFRs底物FRS2(FRS2 a和FRS2b)的磷酸酪氨酸結(jié)合域。FGFRs激活下游通路,主要包括RAS-MAPK信號通路和PI3K(PIK3CA)-AKT(AKT1)通路,其激活由FRS2a和其他幾個適配器分子介導。此外,F(xiàn)GFR1羧基末端tyr766的自身磷酸化為磷脂酶Cγ(Phospholipase Cγ,PLCγ)SH2結(jié)構(gòu)域提供了特定結(jié)合位點,PLCγ水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸產(chǎn)生第二信使二?;视秃腿姿峒〈?,從而觸發(fā)鈣釋放和隨后的蛋白激酶C的激活,最終產(chǎn)生信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子信號[11]。事實上,F(xiàn)GFR信號通路的異常與腫瘤的發(fā)生之間關系已明確[12],F(xiàn)GFRs信號通路在細胞增殖、分化、抑制細胞凋亡以及遷移中發(fā)揮了重要作用,此外,有研究證實FGFRs信號還參與血管生成和傷口修復[6]。

3 FGFR1 與乳腺癌

3.1 FGFR1在乳腺癌中的擴增與過表達 正常情況下,F(xiàn)GFR1的激活可導致有絲分裂原化蛋白激酶及蛋白激酶B的轉(zhuǎn)錄,是乳腺發(fā)育必不可少的,包括管腔上皮細胞的生長和分化。然而,當FGFR1活性增加,如通過基因擴增,可能導致管腔細胞增生,這種增生可能最終導致生成乳腺原位癌和浸潤性癌[17]。FGFR1 所在的染色體區(qū)域 8p11.2,在許多類型的癌癥,包括腎癌、肺癌、前列腺癌和白血病中均擴增。多項研究已經(jīng)證實了FGFR1在乳腺癌中擴增(8p11.2-p12 擴增)[13-15],但由于不同研究所用的技術和腫瘤樣本有所差異,使測得的FGFR1擴增的百分范圍在7.5%-17%。具體來說,大約10%的乳腺癌FGFR1擴增,其擴增與mRNA和蛋白質(zhì)的表達增加有關[16],與單純性乳腺導管癌相比,浸潤性乳腺癌FGFR1兩倍擴增[17]。FGFRs的異?;罨赡芡ㄟ^促進細胞增殖,血管生成和抑制細胞凋亡等方面促進腫瘤的發(fā)生,有證據(jù)表明FGFRs的遺傳變異與乳腺癌有關。

3.2 FGFR1與乳腺癌臨床病理參數(shù)、預后 有試驗利用免疫組織化學S-P法研究FGFR1與臨床病理參數(shù)之間的關系發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GFR1的擴增與患者ER、PR及 HER-2狀態(tài)均無相關性,而與病理分型、TOPOⅡα及 GST-π 有關[18],F(xiàn)GFR1 對于細胞增殖是促進因素;然而,Elbauomy Elsheikh等[19]認為FGFR1的擴增常發(fā)生在年齡 >50歲的患者,與HER-2的過表達呈負相關,趨向于PR(-)。此外,有試驗證明FGFR1擴增的患者更容易向遠處轉(zhuǎn)移[19],F(xiàn)GFR1擴增和較短的無病生存率(Diseasefree survival,DFS)和總生存期(Overall survival,OS)有關,獨立于腫瘤分級、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER狀態(tài)等其他預后因素。有趣的是,雖然在ER(+)患者中,F(xiàn)GFR1擴增與DFS和OS縮短有關,但在ER(-)的患者中卻并未觀察到[19],這表明或許是FGFR1擴增與ER兩者之間存在相互作用從而使預后較差。近來有研究表明神經(jīng)元細胞系的FGFR1可通過 FGF-8 進行自動調(diào)節(jié)[20]。Tarkkonen 等[21]研究也表明,在S115細胞中FGFR1的表達水平受條件培養(yǎng)基中FGF-2與肝素結(jié)合生長因子成分(含分泌型FGF-8)調(diào)節(jié)。Turner等[5]用試驗的方法證實FGFR1表達與拷貝數(shù)高度相關,通過87例ER陽性乳腺癌患者和乳腺浸潤性癌組織芯片發(fā)現(xiàn)FGFR1 mRNA的過度表達僅在FGFR1擴增的腫瘤中,證實FGFR的過度表達與FGFR的擴增有很強的聯(lián)系,F(xiàn)GFR1擴增在增殖,luminal B型ER陽性的腫瘤經(jīng)常出現(xiàn),從而表明FGFR1的過度表達是導致這些腫瘤不良預后的主要因素。同時發(fā)現(xiàn)FGFR1擴增的細胞系對4-羥基治療耐藥,這表明FGFR1擴增可能參與內(nèi)分泌耐藥。此外,誘導型FGFR1是FGFR1的突變體,其缺乏細胞外配體結(jié)構(gòu)域,通過結(jié)合特異的細胞通透性化學配體B/B激活,該化學配體可引起同型二聚體化及下游FGFR1信號靶點的配體單獨激活。Reed等[22]通過一系列研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌上皮細胞中的誘導型FGFR1激活可導致可溶性CX3CL1的產(chǎn)生增多,使巨噬細胞的聚集,通過多種機制促進腫瘤的發(fā)展,包括血管生成所需要的誘導因子,如血管內(nèi)皮生長因子,及通過產(chǎn)生生長因子及細胞外基質(zhì)重塑蛋白。

除了FGFR1位于染色體8p11-12外,一些研究已確定其他幾種位于8p11-12潛在的致癌基因,包括 PPAPDC1B、RAB11FIP1、LSM1、BAG4、C8ORF4和 WHSC1L 1[23,25],因此位于 8p11-12 區(qū)域的多種基因可能作為致癌基因,甚至不排除互相合作的可能性。此外,有研究發(fā)現(xiàn)約10%的浸潤性乳腺癌樣本FGFR1缺失[15],表明FGFR1可能具有抑制腫瘤的功能,但還需進一步研究。

4 靶向FGFRs治療

FGFRs是癌癥治療的理想靶點,F(xiàn)GF信號級聯(lián)反應在調(diào)控腫瘤干細胞、細胞增殖、侵襲及血管生成的癌變過程中發(fā)揮著至關重要的作用。目前多種靶向FGFRs的TK抑制劑已開發(fā)出來,這些小分子與ATP競爭性和受體結(jié)合,導致激酶結(jié)構(gòu)域的活性降低[25],有些已經(jīng)處于臨床試驗階段。目前研究的FGFR 小分子抑制劑包括 PD173074[20]、MK-2461[26]和 brivanib[27]等,其中除 PD173074 是特定靶向FGFR的抑制劑外,其他均為廣譜 TKIs。其中,brivanib是一種靶向FGFR和VEGFRs抑制劑,目前正在進行肝癌和大腸癌的II期臨床試驗,是一種有潛力的抗癌藥物。Shiang等[16]研究發(fā)現(xiàn)在FGFR-1擴增的細胞中,brivanib減少了受體的自主磷酸化,抑制了FGF2誘導的TK的激活,從而減少了ERK和AKT的磷酸化。同時還觀察到與非擴增細胞系相比,F(xiàn)GFR-1擴增和蛋白過表達的乳腺癌細胞系對brivanib更敏感,表明FGFR-1擴增或過表達可能是brivanib治療的潛在理想指標。

Issa等[28]利用自分泌激活FGFR的乳腺癌細胞系4T1或67NR轉(zhuǎn)染小鼠,通過抑制劑單獨給藥和聯(lián)合給藥,證實了FGFR抑制劑聯(lián)合PI3K/mTOR抑制劑或pan-Erb-B抑制劑治療具有最佳的抗腫瘤反應。Massabeau等[29]通過對S1(居里研究所實施的第二階段的前瞻性研究)中能夠提供足夠的腫瘤組織活檢標本組織塊的32名患者的研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GFR1蛋白未表達的腫瘤比那些FGFR1表達的腫瘤更易耐受放療、化療,從而提出FGFR1的表達可能成為放療和化療反應的標記物。

5 結(jié) 語

FGFRs信號在乳腺癌發(fā)生和發(fā)展方面的重要作用和機制已經(jīng)有了較深入的了解,F(xiàn)GFRs在不同的分子亞型乳腺癌患者中的基因變異及其對于腫瘤特征和預后的影響已經(jīng)部分闡明。FGFRs是乳腺癌治療中非常有潛力的藥物作用靶點,許多基礎試驗研究也證實了這一點;但我們還需進一步的進行基礎和臨床試驗,深入地發(fā)掘FGFRs在各分子亞型的乳腺癌中發(fā)生發(fā)展及治療預后的分子機制,使靶向FGFRs成為乳腺癌治療領域中真正有價值的一種治療手段。

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