陳田木劉如春譚愛春何 瓊田丹平黃淵秀高 林董 晶李 黎鄧 欣胡國清△

隔離患者對(duì)控制學(xué)校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情效果的數(shù)學(xué)模擬*

陳田木1，2劉如春2譚愛春1何 瓊1田丹平1黃淵秀1高 林1董 晶1李 黎1鄧 欣1胡國清1△

目的采用動(dòng)力學(xué)模型模擬隔離措施在學(xué)校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情處理中的效果。方法根據(jù)甲型H1N1流感疾病特征和學(xué)校人口學(xué)特點(diǎn)，建立易感者-潛伏期-顯性/隱性感染者-移出者（susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed，SEIAR）模型，對(duì)長(zhǎng)沙市某校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情進(jìn)行模擬，采用卡方檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模擬結(jié)果與實(shí)際疫情的擬合優(yōu)度，并確定模型的關(guān)鍵參數(shù)。在SEIAR模型基礎(chǔ)上引入隔離措施，構(gòu)建易感者-潛伏期-顯性/隱性感染者-移出者-隔離者（susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed-quarantine，SEIARQ）模型。為方便基層公共衛(wèi)生工作者，將對(duì)患者（顯性感染者）的隔離等分為10個(gè)等級(jí)（10%、20%、…、90%、100%），以評(píng)估不同隔離比例的效果。結(jié)果無干預(yù)情況下，疫情基本再生數(shù)（λ0）為5.64，疫情持續(xù)31天，人群感染率高達(dá)99.51%。在對(duì)顯性感染者采取隔離措施后，隨著隔離比例的增加，人群感染率（含顯性和隱性感染）和人群罹患率（僅含顯性感染）逐漸下降。當(dāng)隔離全部顯性感染患者后，可減少63%的罹患率。在只隔離顯性感染措施時(shí)，僅當(dāng)隔離比例超過30%，疫情控制效果才相對(duì)顯著。結(jié)論單純隔離患者最多能降低63%的人群甲型H1N1流感罹患率。各地公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)厝肆臀锪η闆r，采取部分隔離（隔離比例≥30%）與其他措施相結(jié)合的方式阻斷甲型H1N1疫情的發(fā)展。

甲型H1N1流感 暴發(fā) 隔離 動(dòng)力學(xué)模型 基本再生數(shù)

學(xué)校是甲型H1N1疫情暴發(fā)的高危場(chǎng)所。據(jù)我國各地相關(guān)報(bào)告［1-3］，絕大部分的甲型H1N1暴發(fā)疫情均發(fā)生在學(xué)校。目前，全球應(yīng)對(duì)甲型H1N1流感流行的舉措主要包括藥物措施和非藥物措施兩大類：藥物措施包括預(yù)防性服藥、治療染病患者、對(duì)易感人群接種疫苗，非藥物措施包括隔離、檢疫、改善個(gè)人衛(wèi)生行為、增加社交距離（如關(guān)閉學(xué)校）、旅游限制等［4］。對(duì)絕大多數(shù)發(fā)展中國家而言，由于受財(cái)政經(jīng)費(fèi)和研發(fā)能力的限制，疫苗接種和預(yù)防性服用抗流感病毒等措施在疫情暴發(fā)之前及疫情發(fā)展的早期往往不具可行性，而隔離患者則起著重要的作用［5-7］。盡管目前隔離患者在我國基層被作為重要的防控手段，但在實(shí)際工作中卻存在較大的盲目性。一方面，可能由于人群隔離比例過低而起不到控制疫情的效果；另一方面，可能由于人群隔離比例過高，在現(xiàn)實(shí)工作中造成不必要的人力、物力浪費(fèi)。

由于現(xiàn)實(shí)中無法制造甲型H1N1疫情的發(fā)生，就無法采用完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)不同隔離比例的疫情控制效果。此時(shí)，國際上多采用數(shù)學(xué)模型模擬暴發(fā)疫情模擬，以定量評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果。盡管目前國際上已有研究采用動(dòng)力學(xué)模型評(píng)估流感防控措施的效果［8-11］，但這些研究未將隔離患者措施細(xì)分，僅是粗略地將患者隔離比例分為有限幾類，研究結(jié)果對(duì)于實(shí)際工作的指導(dǎo)意義不大。本研究參照當(dāng)前國際針對(duì)甲型H1N1流感提出的易感者-潛伏期-顯性/隱性感染者-移出者（susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed，SEIAR）模型［12］，對(duì)我國基層公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)常用的隔離措施細(xì)分，模擬不同隔離比例的效果，為我國的甲型H1N1流感疫情防控提供依據(jù)。

基本原理

1.無干預(yù)的SEIAR模型

SEIAR模型將人群分為5類［12］：易感者S、潛伏期者E、顯性感染者I、隱性感染者A和移出者R。SEIAR該模型基于以下幾個(gè)假設(shè)：

（1）由于學(xué)校內(nèi)的學(xué)生均為青少年，在疾病暴發(fā)期間不會(huì)有新生入學(xué)和畢業(yè)等人口流動(dòng)現(xiàn)象，因此不考慮人口出生、死亡、流動(dòng)等種群動(dòng)力學(xué)因素。在報(bào)道的學(xué)校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情中極少出現(xiàn)死亡病例，故本模型不考慮因病所致的死亡。

（2）一個(gè)病人一旦與易感者接觸就具有一定傳染力，傳染率系數(shù)為β；隱性感染者也具有傳染性，與易感者接觸時(shí)也能將疾病傳播給易感者，但傳染力僅為顯性感染者的m倍，0＜m≤1，則t時(shí)刻，從易感者發(fā)展為潛伏期者的速度為βS（I＋mA）。

（3）設(shè)在流行過程中，隱性感染者病例為p，顯性感染者比例則為1-p，則t時(shí)刻，從潛伏期者發(fā)展為顯性感染者和隱性感染者的速度與潛伏期人群成正比，比例系數(shù)分別為ω和（1-p）ω，ω為潛伏期的倒數(shù)。

（4）參照Longini等［13］的做法，設(shè)顯性感染者的病程和隱性感染者的感染期相等，則t時(shí)刻，從顯性感染者和隱性感染者中移出速度分別與兩者的數(shù)量成正比，比例系數(shù)均為γ，γ為病程的倒數(shù)。

由于染病、發(fā)病、恢復(fù)等原因，5類人群之間以一定速度進(jìn)行動(dòng)態(tài)移動(dòng)（圖1）。

圖1 SEIAR模型流程圖

模型用微分方程組表示為：

2.隔離患者的SEIARQ模型：

在SEIAR模型的基礎(chǔ)上，本研究參照馬知恩等［14］建立的帶隔離措施的動(dòng)力學(xué)模型，結(jié)合甲型H1N1流感疫情特點(diǎn)建立帶隔離措施的SEIARQ模型。由于隱性感染者在一起暴發(fā)疫情中難以被發(fā)現(xiàn)，故隔離措施只針對(duì)顯性感染者I，隔離比例為φ，隔離后的人群為Q（quarantine），則t時(shí)刻由I轉(zhuǎn)變?yōu)镼的速度為φI，由I變?yōu)镽的速度變?yōu)椋?-φ）γI。由于部分I被隔離，隔離的患者由于不與易感者接觸而不能傳播疾病，而未被隔離的部分（1-φ）仍能將疾病傳播給易感者，因此t時(shí)刻由染病者I引起的新病例速度為βS（1-φ）I。由于目前對(duì)甲型H1N1流感有效的藥物為奧司他韋和扎那米韋，在我國該類藥物價(jià)格比較昂貴、藥物生產(chǎn)能力有限，通常用于重癥病例的臨床治療上，在暴發(fā)疫情中很少使用，因此假設(shè)在隔離期間，患者的病情發(fā)展過程與未隔離者相同，則t時(shí)刻，從隔離者Q中移出速度為γQ。其余人群變化情況與無干預(yù)情況下相同。隔離患者的SEIAQR模型流程圖如圖2。

圖2 隔離患者的SEIARQ模型流程圖

隔離患者的SEIARQ模型微分方程為：

3.基本再生數(shù)

在傳染病暴發(fā)的數(shù)學(xué)模擬中，通常采用基本再生數(shù)（basic reproduction number，λ0）判斷疾病流行強(qiáng)度。它是指在易感人群中1個(gè)傳染源在其傳染期內(nèi)預(yù)期直接傳播的新病例數(shù)。當(dāng)λ0＜1時(shí)，疾病不會(huì)流行，染病者數(shù)量將單調(diào)下降而趨向于零，疾病將逐漸消除；當(dāng)λ0＞1時(shí)，疾病出現(xiàn)流行?？梢愿鶕?jù)其自身定義、同時(shí)參照CHEN等［15］和Arino等［12］的做法，模型（1）中基本再生數(shù)基本λ0公式表達(dá)如下：

4.現(xiàn)患病例和新發(fā)病例

根據(jù)動(dòng)力學(xué)模型原理可知，模型中I隨時(shí)間變化的曲線即為現(xiàn)患病例的時(shí)間分布曲線。而在我國現(xiàn)實(shí)疫情中所收集的信息往往僅為顯性感染（新發(fā)病例）的時(shí)間分布曲線，不包括隱性感染病例。用本研究建立的兩個(gè)模型的相關(guān)方程表達(dá)，新發(fā)病例的時(shí)間變化曲線可表示為：

其中C表示新發(fā)病例，dC/dt為新發(fā)病例隨時(shí)間變化的速度，結(jié)合方程（1）或方程（2）對(duì)方程（4）求解，可以獲得有、無隔離措施的新發(fā)病例時(shí)間分布圖。

模型數(shù)學(xué)模擬

本文以2009年9月份長(zhǎng)沙市某校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情為實(shí)例，采用上述SEIAR模型和SEIARQ模型模擬不同隔離比例在甲型H1N1流感暴發(fā)疫情中的效果。

1.暴發(fā)疫情概況

2009年9月10日長(zhǎng)沙市疾控部門接到報(bào)告，稱某學(xué)校發(fā)生一起甲型H1N1流感暴發(fā)疫情，該校共有學(xué)生和教職員工1434人，9月1日該校出現(xiàn)首發(fā)病例，之后病例數(shù)不斷增加，截至9月9日累計(jì)發(fā)病數(shù)達(dá)到32例，9月10日，疾控部門介入調(diào)查，并采取隔離治療傳染源、加強(qiáng)教室通風(fēng)、環(huán)境消毒、健康宣教等綜合性防控措施，之后疫情逐漸趨于平緩，9月13日起無新發(fā)病例報(bào)告。

收集的資料包括9月1日至9月20日所有該校甲型H1N1流感病例資料以及學(xué)校的基本信息。病例診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《甲型H1N1流感診療方案（2009年第三版）》［16］。

2.有、無隔離患者情況下模型的參數(shù)估計(jì)與初始值設(shè)定

無干預(yù)情況下模型參數(shù)有5個(gè)：β、ω、γ、m、p。由甲型H1N1流感特點(diǎn)可知［13，17］，該病潛伏期為1～7天，平均2～4天，病程為3～6天，參照Longini等［13］的做法，本文采用潛伏期為1.9天、病程為4.1天、隱性感染比例為33%、隱性感染者的傳染力為顯性感染者的一半進(jìn)行模擬，因此ω＝0.5263、γ＝0.2439、P＝0.33、m＝0.5。β值需要通過模擬無干預(yù)時(shí)的疫情值獲得。具體方法為：在以上4個(gè)參數(shù)設(shè)置基礎(chǔ)上，采用“校準(zhǔn)法”（calibration）設(shè)置不同的β值，運(yùn)行“模型（1）”，獲得一批不同β值情況下的暴發(fā)疫情數(shù)據(jù)，然后逐一與實(shí)際甲型H1N1流感暴發(fā)疫情無干預(yù)時(shí)期（疾控未介入前）的數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，進(jìn)而獲得模擬數(shù)據(jù)與實(shí)際數(shù)據(jù)最接近的β值［13］。根據(jù)學(xué)?；拘畔⒖芍撔９灿袑W(xué)生和教職員工1434人，則N＝1434，S0＝1433，E0＝0，I0＝1，A0＝0，R0＝0。

采取隔離患者措施情況下模型有6個(gè)參數(shù)：β、ω、γ、m、p、φ。前5者取值與無干預(yù)情況下相同。φ需要根據(jù)實(shí)際情況人為設(shè)定。本研究取φ為0.1、0.2、…、1.0進(jìn)行模擬。隔離措施是在疾控部門接到報(bào)告當(dāng)日開始實(shí)施，因此隔離措施開始實(shí)施時(shí)各類人群數(shù)值為9月9日時(shí)的數(shù)值，Q0＝0。有無隔離措施模型的各類參數(shù)意義和取值詳見表1。

表1 有無干預(yù)措施的流感數(shù)學(xué)模型各參數(shù)意義及其取值

3.數(shù)據(jù)處理與數(shù)學(xué)模擬

采用軟件Matlab7.1的“Simulink”模塊分別對(duì)有、無干預(yù)措施下的疫情傳播情況進(jìn)行模擬。

4.無干預(yù)情況下SEIAR模型模擬結(jié)果

根據(jù)無干預(yù)情況下參數(shù)估計(jì)和初始值設(shè)定，以長(zhǎng)沙市某校9月1日疫情數(shù)據(jù)作為初始值，以9月1日至9日疫情數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，由擬合結(jié)果可知，當(dāng)β＝0.00115時(shí)，SEIAR模型模擬結(jié)果與實(shí)際結(jié)果最為接近，模擬新發(fā)病例數(shù)與實(shí)際新發(fā)病例數(shù)經(jīng)擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.77，P＝0.362），模型擬合效果較好（表2）。

表2 SEIAR模型擬合新發(fā)病例數(shù)與實(shí)際疫情比較

將擬合獲得的β值代入方程（3）可以求得λ0＝5.64，因此該起暴發(fā)疫情的傳播速度非常快。若不采取干預(yù)措施，疫情僅持續(xù)31天，累計(jì)感染者將達(dá)到1427，累計(jì)感染率達(dá)到99.51%，疫情將在9月19日達(dá)到染病者高峰，當(dāng)日的染病者（現(xiàn)患病例）數(shù)將達(dá)到322例。累計(jì)發(fā)病數(shù)為956例，罹患率為66.67%，疫情將在9月16日達(dá)到發(fā)病高峰，當(dāng)日的新發(fā)病例數(shù)將為109例。

5.不同隔離力度的效果

為方便實(shí)際工作，本研究將對(duì)甲型H1N1顯性感染患者的隔離比例設(shè)為10個(gè)等級(jí)，從10%逐漸過渡至100%。SEIARQ模型模擬結(jié)果顯示：（1）隨著對(duì)顯性感染者隔離比例的增加，人群感染率（含顯性和隱性感染）和人群罹患率（僅含顯性感染）逐漸下降；（2）僅靠隔離顯性感染患者，并不能完全阻斷疫情的傳播。即使是隔離比例為100%，也只能減少63%的顯性感染；（3）當(dāng)只隔離顯性感染措施時(shí)，僅當(dāng)隔離比例超過30%，人群罹患率的減少才相對(duì)顯著（表3）。

表3 甲型H1N1不同隔離比例效果數(shù)學(xué)模擬結(jié)果

討 論

根據(jù)模型原理可知，不同的參數(shù)設(shè)置組合對(duì)模型模擬結(jié)果有一定的影響。由甲型H1N1流感特點(diǎn)可知［13，17］，ω、γ、m、p這4個(gè)參數(shù)存在一定的波動(dòng)范圍。M ilne等［18］通過比較研究發(fā)現(xiàn)，盡管大量學(xué)者在流感數(shù)學(xué)建模研究中參數(shù)設(shè)置上略有不同，但最后的研究結(jié)果非常接近。目前流感的以上4個(gè)參數(shù)都有了公認(rèn)的取值。國際上，大量學(xué)者［13，19］采用潛伏期為1.9天、病程為4.1天、隱性感染比例為33%、隱性感染者的傳染力為顯性感染者的一半進(jìn)行數(shù)學(xué)建模研究，即ω＝0.5263、γ＝0.2439、P＝0.33、m＝0.5。本研究采用目前國際上認(rèn)可度較高參數(shù)設(shè)定值進(jìn)行模擬研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，在無干預(yù)措施的情況下，甲型H1N1流感暴發(fā)疫情發(fā)展速度很快，基本再生數(shù)高達(dá)5.64，明顯高于全人群的基本再生數(shù)1.1～1.8［20-21］，這種差異可能是由學(xué)校人群的接觸強(qiáng)度遠(yuǎn)高于普通人群所致［22］。在無干預(yù)情況下，所有易感者在31天之內(nèi)將會(huì)全部染病。其中，前10天疫情發(fā)展較慢，提示“早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早處理”在控制學(xué)校甲型H1N1流感暴發(fā)疫情中的重要性。

不同研究對(duì)于流感非藥物干預(yù)的模擬結(jié)果存在差異。一項(xiàng)澳大利亞的個(gè)體隨機(jī)仿真模型研究顯示，在基本再生數(shù)為2.0的流感大流行中，隔離患者僅能夠減少40%的罹患率［18］。Duerr等人的研究顯示，隔離患者和增加社交距離措施僅能減少25%的罹患率，而綜合使用隔離患者、藥物治療和增加社交距離等措施則能夠減少40%的罹患率［23］。本次模擬結(jié)果顯示，單純隔離患者能夠最多減少63%的罹患率?？紤]到現(xiàn)實(shí)中對(duì)全部顯性感染患者實(shí)施隔離措施難度極大，可考慮在隔離比例超過30%的情況下（具體隔離比例可根據(jù)當(dāng)?shù)夭块T人力和物力條件而定），輔以其他措施，如加強(qiáng)通風(fēng)、環(huán)境消毒、健康宣教等措施。

本研究存在以下不足：首先，動(dòng)力學(xué)模型是從群體角度模擬疾病傳播，未考慮個(gè)體差異，在模擬結(jié)果的精確程度上難免與現(xiàn)實(shí)情況出現(xiàn)一些偏離。其次，本研究受資料限制，未能模擬加強(qiáng)通風(fēng)、環(huán)境消毒、健康宣教等措施的效果。未來可考慮通過專項(xiàng)調(diào)查獲取這些干預(yù)措施的參考信息，再通過數(shù)學(xué)模型模擬各項(xiàng)干預(yù)措施以及多項(xiàng)措施聯(lián)合的效果。再次，由于9月份我國甲型H1N1流感疫苗還未開始投入大流行的防控中，因此本文未考慮疫苗接種的效果，未來可嘗試模擬疫苗接種對(duì)甲型H1N1流感疫情的預(yù)防效果。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

M athematical Simulation of the Effect of Isolation on Influenza A（H1N1）Outbreak at School

Chen Tianmu，Liu Ruchun，Tan Aichun，et al.（DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics，SchoolofPublicHealth，CentralSouthUniversity（410078）Changsha）

ObjectiveTo assess the effect of isolation on influenza A（H1N1）outbreak at school using a dynam ical model.MethodsBased on the history of influenza A（H1N1）and the demographic characteristics of school，we set up a susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed（SEIAR）model to simulate an influenza A（H1N1）outbreak at school in Changsha city.Chi-square testwas used to evaluate the goodness between simulated and actual outbreaks.In the SEIAR simulation，key parameters were determ ined based on literature.On the basis of SEIAR，we introduced‘isolation’and constructed the susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed-quarantine（SEIARQ）model.To facilitate local public health practitioners，we equally divided isolation into 10 categories from 10%to 100%.ResultsWhen there was no intervention，basic reproduction number（λ0）of the influenza A（H1N1）outbreak at school in Changsha city reached 5.64；the outbreak would last31 days and 99.51%of students would be infected.When isolationswere implemented to infected persons，the population infection rate（including both symptomatic and asymptomatic infection）and the population attack rate（only including symptomatic infection）decreased gradually as the proportion of persons being isolated increased.The population attack rate would decrease by 63%when all symptomatic persons were isolated.On the condition that there wasmerely isolation beingmade，the preventative effect of isolation would bem inor unless over 30%of infected personswere isolated.ConclusionIsolation of patients can reduce up to 63%of the population attack rate of influenza A（H1N1）when there are no other interventions.Local public health agencies should be based on localhuman andmaterial resources to isolate partof infected persons（isolation ratio≥30%）along w ith taking othermeasures to prevent the development of the outbreak of influenza A（H1N1）.

Influenza A（H1N1）；Outbreak；Isolation；Dynam icalmodel；Basic reproduction numbe

本研究受湖南省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目（B2012-138）；2009教育部新世紀(jì)人才計(jì)劃項(xiàng)目（NCET-10-0782）；長(zhǎng)沙市科技局科研項(xiàng)目（K1205028-31）資助

1.中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系（410078）

2.長(zhǎng)沙市疾病預(yù)防控制中心（410001）

△通信作者：胡國清，E-mail：huguoqing009＠gmail.com