張 璐 劉懿萱 段麗萍

北京大學第三醫(yī)院消化科(100191)

人體腸道中定植了大量細菌，其基因總數約為人體基因數量的150倍[1]，對人體生命活動產生重要影響。近十年來，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群在人體免疫、內分泌、神經等生理功能的發(fā)揮以及諸多疾病的發(fā)生中扮演重要角色[2-3]。胃腸道功能不僅受大腦調控，亦可反作用于大腦，腦-腸軸是兩者相互作用的橋梁。研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群和腦-腸軸可相互影響。本文就腸道菌群與腦-腸軸功能相互影響的研究進展作一綜述。

一、腦-腸軸對胃腸道功能的調控

腦-腸軸是中樞神經系統(tǒng)與胃腸道功能相互作用的雙向調節(jié)軸，其包括中樞神經系統(tǒng)(CNS)、自主神經系統(tǒng)(ANS)、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、腸道內神經系統(tǒng)(ENS)等結構，各部分功能相互協(xié)調。大腦邊緣系統(tǒng)同時參與對胃腸道和情緒的調節(jié)，因此內臟不適常伴有情緒反應，而情緒變化也常影響內臟功能。精神應激可激活中樞神經系統(tǒng)相關部位的神經活動，同時將信號通過腦-腸軸下傳，改變胃腸道動力，激活腸黏膜免疫，破壞腸道黏膜屏障功能。一些腸易激綜合征(IBS)動物模型的建立即基于此理論[4-5]。諸多炎癥性腸病患者合并有焦慮抑郁，而高水平焦慮是功能性胃腸病發(fā)病的危險因素[6]。多數功能性胃腸病患者伴有HPA軸異常分泌和ANS功能紊亂[7]。功能性磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)胃食管反流患者的大腦神經活動與健康對照者不同[8]。上述理論證實了腦-腸軸功能紊亂在胃腸道疾病發(fā)生中起有重要作用。

二、腸道菌群對胃腸功能的影響

1. 腸道菌群：人體腸道菌群結構復雜，主要由厚壁菌、擬桿菌、放線菌、變形桿菌4個門類組成。腸道菌群與人體處于相對平衡的狀態(tài)，正常的菌群結構對維持人體代謝、免疫、內分泌等生理功能十分重要，菌群結構紊亂會導致糖尿病、肥胖、IBS等諸多疾病的發(fā)生[9]。

2. 腸道菌群對胃腸感覺、動力、免疫功能的影響：腸道菌群及其代謝產物可直接或間接影響腸道感覺、動力以及免疫功能。一方面，腸道菌群結構改變可能是內臟敏感性增高的一個原因。研究[10]發(fā)現(xiàn)，將IBS患者結構紊亂的糞便菌群移植給大鼠可增加大鼠的內臟敏感性。IBS患者接受抗菌藥物和益生菌治療可降低內臟敏感性，改善腸道癥狀。研究[5]顯示，利福昔明(治療IBS的有效抗菌藥物)可調整腸道菌群結構，降低內臟敏感性。另一方面，腸道菌群的主要代謝產物之一短鏈脂肪酸可促進5-羥色胺(5-HT)分泌，增強結腸收縮，加快結腸傳輸速度。便秘型IBS患者經益生菌治療后，5-HT分泌增多，腸道動力顯著改善[11]。此外，研究[12]顯示，無菌條件下，小鼠回腸末端固有免疫識別受體Nod2的表達量明顯降低，提示腸道菌群對機體自身免疫功能成熟至關重要。

三、腸道菌群與腦-腸軸的相互作用

腸道菌群和腦-腸軸不僅分別對胃腸道具有調節(jié)作用，兩者亦相互作用，協(xié)同發(fā)揮調節(jié)作用，可稱為“菌群-腸-腦”軸[13]?？咕幬锬苡行е委煾涡阅X病是腸道菌群與腦-腸軸相互作用的有力證據?，F(xiàn)在研究者又發(fā)現(xiàn)精神疾病的發(fā)生可能與腸道菌群有關系。Kang等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥兒童腸道菌群結構發(fā)生變化，其中普雷沃氏菌、糞球菌等菌種的豐度明顯降低。關于腸道菌群與腦-腸軸的相互作用，臨床研究十分有限，但動物實驗已得到初步證明。

1. 腦-腸軸調節(jié)菌群結構：精神應激能在改變腦-腸軸功能的同時改變腸道菌群結構。慢性應激模型小鼠被用在對精神障礙和IBS的研究中，這些小鼠有明顯的抑郁行為，其大腦神經活性增強，腸道免疫激活，出現(xiàn)低度炎癥浸潤，同時腸道菌群亦發(fā)生改變[4]。

2. 腸道菌群影響神經系統(tǒng)發(fā)育和功能：近來研究發(fā)現(xiàn)，缺少腸道菌群，神經系統(tǒng)功能難以發(fā)育成熟。突觸素是參與突觸形成和神經遞質釋放的重要蛋白，突觸后致密物質-95(PSD-95)與突觸的神經信號傳遞有關。Diaz Heijtz等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在無菌條件下，小鼠體內突觸素和PSD-95表達明顯增高，伴有小鼠神經興奮性升高，焦慮行為減輕。但若給無菌小鼠定植無特定病原菌(SPF)小鼠的正常腸道菌群，則無上述異常變化。此外，Collins等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，缺少腸道菌群的條件下，ENS神經元密度降低、神經元神經節(jié)數量減少、腸肌層氮能神經元比例增加。由此可見，正常腸道菌群對神經系統(tǒng)正常發(fā)育尤為必要。

發(fā)育成熟的腦-腸軸功能亦受腸道菌群的調節(jié)。Crumeyrolle-Arias等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，與SPF大鼠相比，無菌大鼠在急性應激狀態(tài)下表現(xiàn)出更明顯的焦慮行為和更大幅度的HPA軸神經內分泌活動。腸道菌群對行為的影響可能與腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)有關。BDNF參與對行為的調節(jié)。Bercik等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群改變會引起小鼠大腦海馬區(qū)BDNF表達改變?？咕幬锟蓪е滦∈竽c道菌群紊亂并引起小鼠探索行為增多和海馬區(qū)BDNF表達量升高。進一步在無菌BALB/c小鼠腸道中定植NIH Swiss小鼠的正常腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，小鼠探索行為增加，海馬區(qū)BDNF表達量升高。慢性應激可損害小鼠大腦功能導致諸如焦慮、抑郁、自閉等異常行為出現(xiàn)，而給予益生菌處理可使小鼠行為恢復正常[3,19]。上述研究證實腦-腸軸功能受腸道菌群的調節(jié)。

四、腸道菌群與腦-腸軸相互作用的機制

1. 腦-腸軸通過激活腸道免疫活動改變腸道菌群結構：腸內神經叢有促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)神經元的分布，應激時腸道CRH分泌增多可增加腸上皮通透性，引起內臟高敏感，此過程依賴于肥大細胞的參與[20]。應激狀態(tài)下，外周P物質和神經降壓素分泌增多可促進CRH激活肥大細胞。肥大細胞激活后可降低腸黏膜上皮緊密連接蛋白的表達量，破壞腸黏膜屏障，導致腸道細菌易位，激活腸道免疫系統(tǒng)[21]。S?derholm等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，應激可引起野生型大鼠發(fā)生腸道黏膜屏障破壞和腸細胞上細菌黏附，而肥大細胞缺失的大鼠無上述表現(xiàn)，提示應激所致腸道菌群失調可能與肥大細胞有關。de Magistris等[23]和Emanuele等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者腸黏膜通透性增加、血液中細菌脂多糖(LPS)濃度升高，說明腦-腸軸功能紊亂可破壞腸黏膜屏障引起菌群易位。

腸黏膜的模式識別受體(PRRs)如Toll樣受體(TLRs)和Nod樣受體(NLRs)可對腸道內共生菌和病原菌區(qū)分識別，介導腸道對腸內細菌的免疫耐受和清除，維持腸內穩(wěn)態(tài)[14,25]。腸道PRRs的正常表達對腸道菌群穩(wěn)定十分重要。Nod樣受體蛋白6(NLRP6)是NLR的一種亞型，NLRP6缺失小鼠的腸道菌群結構與野生型小鼠差異明顯，其中以普雷沃氏菌增多最為顯著[26]。Sun等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，應激可抑制小鼠腸道NLRP6表達，進而改變小鼠腸道菌群結構。上述研究提示，應激導致的腸道菌群改變可能與PRRs在腸道中的表達改變有關。

2. 腸道菌群通過迷走神經和血清代謝物影響腦-腸軸功能：迷走神經是腸道菌群調節(jié)腦-腸軸功能的重要途徑。中樞神經γ-氨基丁酸(GABA)受體的異常表達與焦慮、抑郁有關。Bravo等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過迷走神經調節(jié)大腦皮質GABA受體表達，從而減輕焦慮、抑郁行為。此外，Sharon等[3]的研究顯示，自閉癥小鼠血清4-乙基硫酸苯酯(4EPS)濃度升高，給予脆弱擬桿菌治療后，4EPS濃度降低，小鼠焦慮行為緩解。上述研究提示腸道菌群改變可能通過調節(jié)機體代謝影響行為的發(fā)生。

五、結語

腦-腸軸是大腦與胃腸道相互作用的橋梁。自主神經功能異常會導致腸道運動模式改變，影響腸道菌群分布。目前關于腦-腸軸通過何種機制對菌群結構產生影響尚未完全明確。腸道菌群不僅通過免疫-神經機制對腦-腸軸功能產生影響，其代謝產物在其中的作用亦值得探究。對腸道菌群和腦-腸軸功能相互作用的研究，將有助于進一步了解腸道菌群在生理功能和疾病發(fā)生中的作用。

1 Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing[J]. Nature, 2010, 464 (7285): 59-65.

2 Simrén M, Barbara G, Flint HJ, et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report[J]. Gut, 2013, 62 (1): 159-176.

3 Sharon G, Hyde ER, McCue T, et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders[J]. Cell, 2013, 155 (7): 1451-1463.

4 Sun Y, Zhang M, Chen CC, et al. Stress-induced corticotropin- releasing hormone-mediated NLRP6 inflammasome inhibition and transmissible enteritis in mice[J]. Gastroenterology, 2013, 144 (7): 1478-1487.

5 Xu D, Gao J, Gillilland M 3rd, et al. Rifaximin alters intestinal bacteria and prevents stress-induced gut inflammation and visceral hyperalgesia in rats[J]. Gastroenterology, 2014, 146 (2): 484-496.

6 Bonaz BL, Bernstein CN. Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease[J]. Gastroenterology, 2013, 144 (1): 36-49.

7 Spaziani R, Bayati A, Redmond K, et al. Vagal dysfunction in irritable bowel syndrome assessed by rectal distension and baroreceptor sensitivity[J]. Neuro-gastroenterol Motil, 2008, 20 (4): 336-342.

8 Wang K, Duan LP, Zeng XZ, et al. Differences in cerebral response to esophageal acid stimuli and psychological anticipation in GERD subtypes--an fMRI study[J]. BMC Gastroenterol, 2011, 11: 28.

9 Sommer F, B?ckhed F. The gut microbiota-masters of host development and physiology[J]. Nat Rev Microbiol, 2013, 11 (4): 227-238.

10 Crouzet L, Gaultier E, Del′Homme C, et al. The hypersensitivity to colonic distension of IBS patients can be transferred to rats through their fecal microbiota[J]. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25 (4): e272-e282.

11 Agrawal A, Houghton LA, Morris J, et al. Clinical trial: the effects of a fermented milk product containingBifidobacteriumlactisDN-173 010 on abdominal distension and gastrointestinal transit in irritable bowel syndrome with constipation[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29 (1): 104-114.

12 Petnicki-Ocwieja T, Hrncir T, Liu YJ, et al. Nod2 is required for the regulation of commensal microbiota in the intestine[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106 (37): 15813-15818.

13 McLean PG, Bergonzelli GE, Collins SM, et al. Targeting the microbiota-gut-brain axis to modulate behavior: which bacterial strain will translate best to humans?[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109 (4): E174.

14 Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, et al. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children[J]. PLoS One, 2013, 8 (7): e68322.

15 Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108 (7): 3047-3052.

16 Collins J, Borojevic R, Verdu EF, et al. Intestinal microbiota influence the early postnatal development of the enteric nervous system[J]. Neurogastroenterol Motil, 2014, 26 (1): 98-107.

17 Crumeyrolle-Arias M, Jaglin M, Bruneau A, et al. Absence of the gut microbiota enhances anxiety-like behavior and neuroendocrine response to acute stress in rats[J]. Psychoneuroendocrinology, 2014, 42: 207-217.

18 Bercik P, Denou E, Collins J, et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice[J]. Gastroenterology, 2011, 141 (2): 599-609.

19 Ait-Belgnaoui A, Colom A, Braniste V, et al. Probiotic gut effect prevents the chronic psychological stress-induced brain activity abnormality in mice[J]. Neurogastroenterol Motil, 2014, 26 (4): 510-520.

20 Vanuytsel T, van Wanrooy S, Vanheel H, et al. Psychological stress and corticotropin-releasing hormone increase intestinal permeability in humans by a mast cell-dependent mechanism[J]. Gut, 2014, 63 (8): 1293-1299.

21 Wilcz-Villega EM, McClean S, O’Sullivan MA. Mast cell tryptase reduces junctional adhesion molecule-A (JAM-A) expression in intestinal epithelial cells: implications for the mechanisms of barrier dysfunction in irritable bowel syndrome[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108 (7): 1140-1151.

22 S?derholm JD, Yang PC, Ceponis P, et al. Chronic stress induces mast cell-dependent bacterial adherence and initiates mucosal inflammation in rat intestine[J]. Gastroenterology, 2002, 123 (4): 1099-1108.

23 de Magistris L, Familiari V, Pascotto A, et al. Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their first-degree relatives[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010, 51 (4): 418-424.

24 Emanuele E, Orsi P, Boso M, et al. Low-grade endotoxemia in patients with severe autism[J]. Neurosci Lett, 2010, 471 (3): 162-165.

25 Round JL, Lee SM, Li J, et al. The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota[J]. Science, 2011, 332 (6032): 974-977.

26 Elinav E, Strowig T, Kau AL, et al. NLRP6 in-flammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis[J]. Cell, 2011, 145 (5): 745-757.

27 Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, et al. Ingestion ofLactobacillusstrain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108 (38): 16050-16055.