黃任翔 項(xiàng) 平

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心(200040)

消化道腫瘤較為常見(jiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，早期診斷和早期治療有助于改善消化道腫瘤的預(yù)后。盡管消化內(nèi)鏡被認(rèn)為是診斷消化道腫瘤的最佳方法，但一些早期平坦型腫瘤在普通白光內(nèi)鏡下仍可能被漏診。Heresbach等[1]報(bào)道，應(yīng)用白光結(jié)腸鏡檢查非息肉樣腫瘤的漏診率明顯高于息肉樣腫瘤。近年來(lái)，為提高內(nèi)鏡診斷消化道腫瘤，特別是早期平坦型腫瘤的準(zhǔn)確性，內(nèi)鏡下自體熒光成像(auto-fluorescence imaging, AFI)作為一項(xiàng)新技術(shù)被廣泛應(yīng)用于臨床。本文就AFI診斷各類(lèi)消化道腫瘤的現(xiàn)狀作一綜述。

一、AFI原理

當(dāng)光照射在構(gòu)成人體消化道組織的分子上時(shí)，部分光能被反射或發(fā)散，而剩余的光能則被分子吸收，此時(shí)這些分子的能量狀態(tài)由基礎(chǔ)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦哒駝?dòng)能態(tài)，這一過(guò)程稱(chēng)為激發(fā)。分子中這些多余的能量可經(jīng)轉(zhuǎn)化為熱能或振動(dòng)能后釋放，從而重新回復(fù)到基礎(chǔ)態(tài)。然而不同于普通分子，組織中的天然熒光分子則將這些多余的能量轉(zhuǎn)化為可測(cè)量的自體熒光釋放出來(lái)。人體消化道組織中的熒光團(tuán)包括構(gòu)成基底膜和黏膜下層的膠原蛋白以及主要存在于腺細(xì)胞線(xiàn)粒體、溶酶體顆粒、紅細(xì)胞卟啉中的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)[2]。消化道組織在短波長(zhǎng)光(藍(lán)光)照射下，內(nèi)在的熒光團(tuán)(主要為分布于黏膜下層的膠原蛋白)被激發(fā)，發(fā)射出比藍(lán)光波長(zhǎng)更長(zhǎng)的熒光[3]。由于腫瘤病變往往表現(xiàn)為局灶黏膜層的增厚和血管增生，故病灶激發(fā)出的自體熒光較正常組織弱，這些病變的顏色在AFI下表現(xiàn)為品紅色，而腫瘤病灶周?chē)恼ｐつそM織則表現(xiàn)為綠色[4]，AFI即通過(guò)這兩種截然不同的色調(diào)對(duì)比診斷腫瘤病灶。因此，這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用可能有助于提高內(nèi)鏡下診斷消化道腫瘤、特別是早期平坦型腫瘤的準(zhǔn)確性。

二、AFI在診斷食管癌中的應(yīng)用

盧戈碘染色內(nèi)鏡相較于普通白光內(nèi)鏡可顯著提高淺表型食管癌病灶的診斷準(zhǔn)確性，故其目前是篩查早期平坦型食管癌病灶的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。然而，盧戈碘試劑可能因刺激食管黏膜而導(dǎo)致患者胸骨后不適[6]，故AFI作為一種新型非黏膜刺激的特殊染色方法，已越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床診斷平坦型食管病灶。Uedo等[4]和Suzuki等[7]的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，AFI對(duì)于發(fā)現(xiàn)并診斷早期食管癌病灶的敏感性明顯高于普通白光內(nèi)鏡。Kara等[8]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在Barrett食管患者中應(yīng)用AFI能準(zhǔn)確診斷普通白光內(nèi)鏡可能漏診的合并食管重度異型增生和早癌病灶。然而，Suzuki等[9]將24例淺表型食管癌患者的31處淺表型食管癌病灶分別應(yīng)用窄帶成像(narrow-band imaging, NBI)技術(shù)和AFI技術(shù)顯像，并由3名資深消化內(nèi)鏡醫(yī)師讀片以評(píng)判病灶顯像的優(yōu)劣，結(jié)果表明NBI較AFI能更清晰地顯示淺表型食管癌病灶，而兩者在顯示直徑≤2 cm的淺表凹陷型食管癌病灶時(shí)的清晰度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于該臨床研究樣本量較少，故AFI在診斷食管癌中的應(yīng)用價(jià)值仍有待于進(jìn)一步大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究明確。

三、AFI在診斷胃癌中的應(yīng)用

超過(guò)50%的早期胃癌在AFI下表現(xiàn)為界限清晰的粉色病灶，而周?chē)つこ尸F(xiàn)綠色背景，后者提示黏膜呈萎縮性胃炎改變[10]。然而，Kato等[10]同時(shí)認(rèn)為凹陷型的早期胃癌病灶較薄，故在AFI下可表現(xiàn)為綠色。迄今已有數(shù)項(xiàng)報(bào)道肯定了AFI在診斷胃癌中的作用。Otani等[11]利用AFI下病灶與周?chē)＝M織的紅綠色調(diào)反差原理，提出了“綠紅比(G/R ratio)”的概念，并將量化的“綠紅比”值定義為AF指數(shù)，然后應(yīng)用AFI檢測(cè)了72處非潰瘍性胃癌病灶，發(fā)現(xiàn)黏膜內(nèi)癌的平均AF指數(shù)為0.99，與黏膜下癌和浸潤(rùn)癌的AF指數(shù)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示AFI可用于判斷胃癌的縱向浸潤(rùn)深度。Nakamura等[12]應(yīng)用AFI判斷早期胃癌病灶的橫向邊界，發(fā)現(xiàn)其診斷準(zhǔn)確性明顯高于白光內(nèi)鏡，且與靛胭脂色素內(nèi)鏡無(wú)明顯差異。在Tada等[13]的前瞻性隊(duì)列研究中，50處胃部病灶(20處早癌病灶和30處良性病灶)分別應(yīng)用白光內(nèi)鏡和AFI技術(shù)，由5名資深內(nèi)鏡醫(yī)師(資深組)和5名臨床經(jīng)驗(yàn)較少的內(nèi)鏡醫(yī)師(臨床經(jīng)驗(yàn)較少組)分別讀片，結(jié)果顯示資深組中白光內(nèi)鏡診斷早期胃癌的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為81%、76%、78%，AFI診斷早期胃癌的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為70%、78%、75%；而臨床經(jīng)驗(yàn)較少組中白光內(nèi)鏡診斷早期胃癌的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為65%、77%、72%，AFI診斷早期胃癌的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為80%、81%、80%。由此可見(jiàn)，與白光內(nèi)鏡相比，應(yīng)用AFI診斷早期胃癌能顯著提高臨床經(jīng)驗(yàn)較少內(nèi)鏡醫(yī)師的診斷敏感性。然而，胃內(nèi)炎癥和增生性病灶同樣可使黏膜層增厚、改變局部的血流灌注，從而在AFI下顯示出近似于腫瘤病變的對(duì)比色調(diào)[13]。因此，AFI用于臨床診斷胃癌是否可靠仍有爭(zhēng)議。

四、AFI在診斷結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

目前，AFI在診斷各類(lèi)消化道腫瘤中，應(yīng)用最為廣泛的是診斷結(jié)直腸癌。Matsuda等[14]的隊(duì)列研究將167例待檢者隨機(jī)分為AFI-白光內(nèi)鏡序貫檢查組(83例)和白光內(nèi)鏡-AFI序貫檢查組(84例)，結(jié)果顯示AFI發(fā)現(xiàn)息肉100枚，而白光內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)息肉73枚，AFI漏診率顯著低于白光內(nèi)鏡，故AFI較普通白光內(nèi)鏡更易發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉。Ramsoekh等[15]的前瞻性研究同樣對(duì)待檢者采用白光內(nèi)鏡-AFI或AFI-白光內(nèi)鏡的序貫檢查方法，發(fā)現(xiàn)與普通白光內(nèi)鏡相比，AFI診斷Lynch綜合征和家族性結(jié)直腸癌的結(jié)直腸腺瘤的敏感性更高。Aihara等[16]發(fā)明了一種實(shí)時(shí)定量色調(diào)分析軟件，亦采用“綠紅比”這一指標(biāo)鑒別結(jié)直腸腫瘤性和非腫瘤性病變，并證實(shí)以“綠紅比”值1.01為界(≥1.01為非腫瘤性病變，<1.01為腫瘤性病變)，其診斷敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別高達(dá)94.2%、88.9%、95.6%和85.2%。Takeuchi等[17]的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究將入選的待檢病例(561例)分為白光內(nèi)鏡組(133例)、白光內(nèi)鏡+透明帽組(141例)、AFI組(147例)和AFI+透明帽組(140例)，結(jié)果顯示應(yīng)用AFI+透明帽組的結(jié)直腸腫瘤檢出率顯著高于單獨(dú)使用白光內(nèi)鏡檢查組；此外，AFI與普通白光內(nèi)鏡相比可顯著提高平坦型結(jié)直腸腫瘤的檢出率。然而，另一種觀點(diǎn)卻認(rèn)為AFI在診斷結(jié)直腸平坦凹陷型病灶中的作用仍不明確，而這些平坦凹陷型病灶往往更具惡變的傾向[2]。Odagaki等[18]將180處結(jié)腸鏡下圖像(137處為非息肉樣腫瘤病灶、43處無(wú)腫瘤病灶；每處均配有白光內(nèi)鏡和AFI圖像)分別交予2名臨床經(jīng)驗(yàn)較少的內(nèi)鏡醫(yī)師讀片，結(jié)果顯示應(yīng)用AFI辨識(shí)結(jié)直腸非息肉樣腫瘤病灶的敏感性和特異性與普通白光內(nèi)鏡相比并無(wú)明顯差異，但AFI的假陽(yáng)性率顯著高于白光內(nèi)鏡。此外，與其他特殊染色法相比，AFI診斷結(jié)直腸癌病灶是否具有優(yōu)勢(shì)仍有待商榷。Inoue等[19]將49處結(jié)直腸淺表型腫瘤病灶分別應(yīng)用白光內(nèi)鏡、AFI和色素內(nèi)鏡攝片，而后由3名內(nèi)鏡醫(yī)師分別評(píng)判顯像質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AFI辨識(shí)結(jié)直腸淺表型腫瘤病灶的能力明顯優(yōu)于普通白光內(nèi)鏡，與色素內(nèi)鏡效果相當(dāng)，但在辨識(shí)結(jié)直腸淺表型腫瘤病灶邊界時(shí)，AFI雖優(yōu)于白光內(nèi)鏡，卻明顯不如色素內(nèi)鏡。

五、AFI的局限性

近年來(lái)AFI技術(shù)已被越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床診斷消化道腫瘤，認(rèn)為AFI對(duì)消化道惡性腫瘤的診斷具有高度敏感性，對(duì)檢出形態(tài)特征不明顯的病變較普通內(nèi)鏡具有更大的優(yōu)勢(shì)，對(duì)提高早癌的檢出率具有重要意義[20]。但目前AFI技術(shù)仍存在一些局限性，在AFI被廣泛接受并用于指導(dǎo)臨床診斷消化道腫瘤前，仍有一些問(wèn)題有待解決，如AFI的內(nèi)鏡圖像分辨率較低，使病灶顯示相對(duì)模糊，影響診斷；消化道黏膜炎癥和增生性病灶同樣可使黏膜層增厚，在AFI下顯示出近似于腫瘤病變的色調(diào)，從而影響炎性病灶與腫瘤病灶的鑒別診斷；AFI與其他特殊染色方法(如NBI、色素內(nèi)鏡等)相比，在診斷消化道腫瘤的準(zhǔn)確性方面未顯示出明確的優(yōu)勢(shì)。故目前診斷消化道腫瘤、特別是早期平坦型腫瘤，AFI、NBI、色素內(nèi)鏡的聯(lián)合應(yīng)用不失為一種理想策略。

綜上所述，AFI作為一種新穎的黏膜特殊染色技術(shù)，近年在臨床診斷消化道腫瘤領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展，已有大量研究證實(shí)AFI較普通白光內(nèi)鏡在診斷消化道腫瘤方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。但目前而言，AFI技術(shù)診斷消化道腫瘤仍存在不足和爭(zhēng)議之處，AFI技術(shù)和診斷理論的進(jìn)一步完善尚有賴(lài)于更多高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究。

1 Heresbach D, Barrioz T, Lapalus MG, et al. Miss rate for colorectal neoplastic polyps: A prospective multicenter study of back-to-back video colonoscopies[J]. Endoscopy, 2008, 40 (4): 284-290.

2 Aihara H, Tajiri H, Suzuki T. Application of autofluorescence endoscopy for colorectal cancer screening: rationale and an update[J]. Gastroenterol Res Pract, 2012: 971383.

3 DaCosta RS, Wilson BC, Marcon NE. Optical techniques for the endoscopic detection of dysplastic colonic lesions[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2005, 21 (1): 70-79.

4 Uedo N, Iishi H, Tatsuta M, et al. A novel videoendoscopy system by using autofluorescence and reflectance imaging for diagnosis of esophagogastric cancers[J]. Gastrointest Endosc, 2005, 62 (4): 521-528.

5 Dawsey SM, Fleischer DE, Wang GQ, et al. Mucosal iodine staining improves endoscopic visualization of squamous dysplasia and squamous cell carcinoma of the esophagus in Linxian, China[J]. Cancer, 1998, 83 (2): 220-231.

6 Park JM, Seok Lee I, Young Kang J, et al. Acute esophageal and gastric injury: complication of Lugol’s solution[J]. Scand J Gastroenterol, 2007, 42 (1): 135-137.

7 Suzuki H, Saito Y, Ikehara H, et al. Evaluation of visualization of squamous cell carcinoma of esophagus and pharynx using an autofluorescence imaging videoendoscope system[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2009, 24 (12): 1834-1839.

8 Kara MA, Peters FP, Ten Kate FJ, et al. Endoscopic video autofluorescence imaging may improve the detection of early neoplasia in patients with Barrett’s esophagus[J]. Gastrointest Endosc, 2005, 61 (6): 679-685.

9 Suzuki H, Saito Y, Oda I, et al. Comparison of narrowband imaging with autofluorescence imaging for endoscopic visualization of superficial squamous cell carcinoma lesions of the esophagus[J]. Diagn Ther Endosc, 2012, 2012: 507597.

10 Kato M, Uedo N, Ishihara R, et al . Analysis of the color patterns of early gastric cancer using an autofluorescence imaging video endoscopy system[J]. Gastric Cancer, 2009, 12 (4): 219-224.

11 Otani A, Amano Y, Koshino K, et al. Is autofluorescence imaging endoscopy useful for determining the depth of invasion in gastric cancer?[J]. Digestion, 2010, 81 (2): 96-103.

12 Nakamura M, Tahara T, Shibata T, et al. Diagnostic efficacy of autofluorescence and reflectance imaing endoscopy for lateral extension of early gastric cancers[J]. Gastrointest Endosc, 2009, 70 (3): 599.

13 Tada K, Oda I, Yokoi C, et al. Pilot study on clinical effectiveness of autofluorescence imaging for early gastric cancer diagnosis by less experienced endoscopists[J]. Diagn Ther Endosc, 2011, 2011: 419136.

14 Matsuda T, Saito Y, Fu KI, et al. Does autofluorescence imaging videoendoscopy system improve the colonoscopic polyp detection rate? -- a pilot study[J]. Am J Gastroenterol, 2008, 103 (8): 1926-1932.

15 Ramsoekh D, Haringsma J, Poley JW, et al. A back-to-back comparison of white light video endoscopy with autofluorescence endoscopy for adenoma detection in high-risk subjects[J]. Gut, 2010, 59 (6): 785-793.

16 Aihara H, Saito S, Inomata H, et al. Computer-aided diagnosis of neoplastic colorectal lesions using ‘real-time’ numerical color analysis during autofluorescence endoscopy[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2013, 25 (4): 488-494.

17 Takeuchi Y, Inoue T, Hanaoka N, et al. Autofluorescence imaging with a transparent hood for detection of colorectal neoplasms: a prospective, randomized trial[J]. Gastrointest Endosc, 2010, 72 (5): 1006-1013.

18 Odagaki T, Sakamoto T, Sekiguchi M, et al. What is the accuracy of autofluorescence imaging in identifying non-polypoid colorectal neoplastic lesions when reviewed by trainees? A pilot study [J]. Dig Endosc, 2013, 25 (4): 428-433.

19 Inoue K, Wakabayashi N, Morimoto Y, et al. Evaluation of autofluorescence colonoscopy for diagnosis of superficial colorectal neoplastic lesions[J]. Int J Colorectal Dis, 2010, 25 (7): 811-816.

20 戈之錚, 姜智敏, 蕭樹(shù)東, 等. 自體熒光內(nèi)鏡對(duì)消化道腫瘤的診斷價(jià)值[J]. 胃腸病學(xué), 2010, 15 (5): 267-270.