劉相德

美國內(nèi)布拉斯加大學醫(yī)學中心呼吸與重癥病科，美國內(nèi)布拉斯加州奧馬哈市 68198－5910

美國重癥醫(yī)學會(Society of Critical Care Medicine)和歐洲重病醫(yī)學會(European Society of Intensive Care Medicine)于2002年開始發(fā)起“膿毒癥生存運動(Surviving Sepsis Campaign)”，并于2004年發(fā)表了膿毒癥治療指南。最近的治療指南于2012年底由來自世界上30多種急危重癥醫(yī)學會的68名專家參與修訂，于2013年2月出版了新的《膿毒癥生存運動:治療膿毒癥和感染性休克國際指南》(Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock:2012)[1]。新版指南中，定義膿毒癥 (sepsis)為感染(可能的或確定性)引起的全身表現(xiàn)。重度膿毒癥(severe sepsis)為膿毒癥伴有膿毒癥引起的器官功能異常(organ dysfunction)或組織灌注壓降低(tissue hypoperfusion)。膿毒癥引起的低血壓(sepsis-induced hypotension)為收縮壓(SBP)＜90 mmHg或平均動脈壓(MAP)＜70 mmHg，或SBP下降40 mmHg以上，或低于正常血壓的2個標準差，且無其他原因的低血壓。定義感染性休克(septic shock)為適當補液治療仍未能糾正的持續(xù)性膿毒癥引起的低血壓。膿毒癥引起的組織低灌注(sepsis-induced tissue hypoperfusion)為感染引起的低血壓伴有血乳酸增高，或少尿[1]。本文就這一新的治療指南和近來發(fā)表的有關(guān)膿毒癥和感染性休克的治療進展作一綜述。

1 盡早發(fā)現(xiàn)(early recognition)

正確處理治療膿毒癥的第一步是盡早發(fā)現(xiàn)膿毒癥。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，院外獲得性重癥肺炎患者中，只有16%患者住院接受治療，而且無一例入住ICU治療[2]。在這些所謂的“重癥肺炎”患者中，三分之一的患者并發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)[3]。這些并發(fā) AKI的肺炎患者 1 年生存率明顯低于無AKI患者。膿毒癥是AKI的最常見病因，而且細菌感染患者如果并發(fā)AKI，可明顯增高并發(fā)膿毒癥的機會[4]。因此，對AKI患者要懷疑是否有膿毒癥。

至今尚無一個生物指標可用來早期確診膿毒癥。過去曾用C-反應蛋白，而近年來則提出血清降鈣素原(PCT)可用來做膿毒癥的鑒別診斷[5]。PCT由甲狀腺C細胞合成，正常釋放入體內(nèi)血清的含量低于0.1 ng/mL，但是在細菌感染時，體內(nèi)其他組織可合成和分泌 PCT，使血清PCT增高[5]，而且不受激素治療的影響[6]。

2 擴容治療(fluid resuscitation)

膿毒癥可導致組織灌注快速降低和休克。膿毒癥的早期處置過程中，首先要保持呼吸道通暢以保證組織氧飽和度達到93%以上。其次是采集血液標本做細菌培養(yǎng)后及時應用抗生素治療。根據(jù)“膿毒癥生存運動指南(Surviving Sepsis Campaign Guidelines)”[1]，患者入院時檢測血乳酸濃度可用于監(jiān)測組織灌注不足的生物指標。

上述處置后，絕大多數(shù)感染性休克患者都需做頸靜脈或鎖骨下中央靜脈內(nèi)插管(CVC)，以便快速補液、給藥、監(jiān)測血液動力學、以及必要時檢測中央靜脈氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)。研究發(fā)現(xiàn)，感染性休克發(fā)病6 h內(nèi)若能充分擴容并達到一定的生理指標[即中央靜脈壓(CVP)在8～12 mmHg，平均動脈壓(MAP)在65 mmHg或以上，排尿量在 0.5 mL/(kg·h)或以上，以及ScvO2在70%以上]，患者的生存率明顯增高[7]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，以ScvO2＞70% 或乳酸清除率＞10%作為擴容治療的生理指標，觀察300例重度膿毒癥患者的生存率，其結(jié)果相差無幾[8]。

關(guān)于擴容時液體種類，即膠體性還是晶體性液體，尚有分歧。多中心臨床隨機對照試驗的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4%白蛋白和0.9%生理鹽水擴容治療28 d后結(jié)果相似[9]。然而，Meta分析比較發(fā)現(xiàn)，輸白蛋白對感染性休克有益，但對創(chuàng)傷性腦損傷患者不宜[10]。最近，多中心800例臨床病例比較了輸晶體或輸羥乙基淀粉(hydroxyl ethyl starch)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)輸羥乙基淀粉組AKI發(fā)病率和90 d病死率明顯高于晶體組[11]。因此，感染性休克患者不宜輸羥乙基淀粉。另外，使用快速輸液(fluid boluses)容易造成過度補液(fluid overload)，可能增加毛細血管通透性和間質(zhì)組織內(nèi)水腫，從而明顯增加病死率，因此，不主張采用[12]。

3 早期正確地應用抗生素(early and appropriate antibiotics)

確定感染原并早期應用抗生素是處置感染性休克另一重要步驟。Kumar等[13]報道，確診低血壓后1 h內(nèi)如果應用抗生素可明顯提高患者生存率。而且發(fā)現(xiàn)，確診6 h內(nèi)開始應用抗生素的時機每推遲1 h，其生存率降低7.6%。

近年來研究提示，早期不正確地、經(jīng)驗性地應用抗生素(empiric antibiotic therapy)與患者生存率降低有關(guān)[14，15]。因此，在初期選擇抗生素的原則是要“早、重、廣”(hit early，hit hard，and hit broad)，即懷疑膿毒癥時，要在采集血培養(yǎng)標本后1 h開始應用抗生素(早)、而且要靜脈給予抗生素(重)、以及要選用能抑制所有可疑菌種的廣譜抗生素或多種抗生素聯(lián)合應用(廣)。尤其在感染性休克或重度膿毒癥時，要考慮多種抗生素并用，但聯(lián)合應用抗生素的時間以3～5 d為宜[1]?？刂聘腥驹彩侵匾囊徊?，因為感染原或膿灶不清除，抗生素濃度再高也無濟于事。選用抗生素時還要考慮藥物是否能即時有效地抵達感染灶或受感染的組織器官內(nèi)[1]。

4 感染性休克患者器官功能支持治療(organ support in a septic patient)

經(jīng)過初期補液和抗生素等治療后，下一步主要治療目的是各重要臟器功能的支持治療，同時減輕對器官的損傷。

4.1 保護肺的措施(lung-protective strategies) 應用呼吸機時要用低潮氣量(6 mL/kg體重)和保持氣道內(nèi)壓低于2.94 kPa，以免肺泡過度膨脹。這種通氣方式能夠明顯改善生存率[16]。盡管呼氣末正壓能防止肺泡塌陷和提高血氧飽和度，但是對生存率無明顯改善[17]。

4.2 治療休克(management of shock) 對于感染性休克(septic shock)患者如果大量補液(fluid resuscitation)后仍不能糾正低血壓，應該及時應用縮血管藥。Badin等[18]觀察217例難糾正的低血壓患者，發(fā)現(xiàn)保持 MAP在72～82 mmHg可明顯減低AKI發(fā)生率。

去甲腎上腺素是最常用的治療休克的藥物。近年來臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺與去甲腎上腺素的療效相同[19]，但是多巴胺對心臟的副作用多于去甲腎上腺素。

感染性休克初期，患者體內(nèi)縮血管素(vasopressin)釋放入血，隨后其濃度很快下降，因為儲存的縮血管素很快耗竭[20]。因此，在用去甲腎上腺素(5 μg/min)的基礎(chǔ)上再給予少量縮血管素(0.01～0.03單位/min)可能有益[20]，尤其是少量的縮血管素與激素合用，可明顯降低病死率和器官功能異常的發(fā)生率[21]。

4.3 激素在感染性休克中的治療作用(role of steroid in septic shock) 重癥患者體內(nèi)激素含量降低，同時組織對激素的反應能力降低，這種狀態(tài)稱為重癥性激素不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency)。早期研究認為，感染性休克患者大量應用激素對生存率提高無任何效果[22，23]。最近，臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)，對感染性休克患者靜脈給予少量氫化可的松(50 mg/6 h)并腸道給予氟氫可的松(50 μg/d)，可明顯降低一些膿毒癥患者的病死率[24]。另一個臨床試驗研究則發(fā)現(xiàn)，氫化可的松不能改善生存率，但是能快速逆轉(zhuǎn)休克癥狀[25]。

根據(jù)上述研究結(jié)果，目前主張，對伴有血管擴張性休克的膿毒癥患者要用去甲腎上腺素，對頑固性休克的治療要考慮應用激素或少量的縮血管素。如果單獨應用激素或縮血管素后4～8 h內(nèi)仍不能糾正休克癥狀，要考慮同時應用激素和縮血管素。

4.4 感染性休克時腎功能支持治療(kidney support in septic shock) 急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)在重度膿毒癥或感染性休克患者中很常見。AKI使膿毒癥的病死率明顯增高[26]。預防AKI的措施主要是適當補液和保持適當血管內(nèi)容量、維持適當?shù)墓嘧?、避免使用腎毒性藥物等[26]。多巴胺不能降低AKI發(fā)生率或與AKI相關(guān)的病死率。因此，用多巴胺來保護腎功能的方法不可取[27，28]。利尿劑有可能增加病死率[29，30]，因此，此類藥物不適用于治療AKI，但是可以用于預防和處理過度補液的情況。

4.5 控制高血糖(glycemic control) 重癥性高血糖(又稱應激性高血糖)是由于體內(nèi)內(nèi)分泌紊亂引起的血糖增高。皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、胰高血糖素、生長激素等增高的同時對胰島素反應降低等是導致重癥性高血糖癥的原因。近年來研究發(fā)現(xiàn)，高血糖癥可能與重癥患者預后差有關(guān)[31]。血糖控制在10.0 mmol/L 與4.4～5.6 mmol/L 的結(jié)果對重癥患者和膿毒癥患者生存率無差別[32，33]。因此，目前多主張控制血糖在10.0 mmol/L左右，同時避免過度應用藥物控制血糖。

5 其他輔助治療(other therapies)

近年來報道了一些新的調(diào)節(jié)炎癥反應和改善感染性休克患者預后的一些措施，其中包括重組活性蛋白 C(recombinant activated protein C)[34]、靜脈內(nèi)免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin)[35]、體外血液凈 化 (extracorporeal blood purification)[36，37]等方法尚在臨床試驗期，其效果有待進一步證實。

6 結(jié)語

總之，膿毒癥的臨床表現(xiàn)常變化多樣。在膿毒癥早期，生命體征和實驗室檢查指標常無異常表現(xiàn)或變化很小。因此，膿毒癥早期常不容易得到及時診斷，從而失去治療的最佳時機?！赌摱景Y生存運動:國際指南》建議當懷疑有膿毒癥時，要及早開始診斷、適當?shù)剡M行擴容治療、早期正確地選用抗生素治療以及保護各重要臟器功能等。

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