林雀卿 張 靖姜 華 申 剛 周少毅 陳昆山 李海波 牛傳強(qiáng) 譚小云

普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤

林雀卿 張 靖?姜 華 申 剛 周少毅 陳昆山 李海波 牛傳強(qiáng) 譚小云

目的: 評(píng)價(jià)普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效和安全性。方法:血管瘤患兒130例,普萘洛爾2 mg/(kg·d),分3次口服,皮損表面外搽噻嗎洛爾滴眼液適量,日4次,治療3個(gè)月。結(jié)果: 治療8個(gè)月后隨訪,66例(49%)患者的瘤體縮小76%～100%,53例(42%)瘤體縮小51%～75%,10例(8%)瘤體縮小26%～50%,1例(1%)瘤體縮?。?5%。治療期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論: 普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤安全有效。

普萘洛爾； 噻嗎洛爾； 嬰幼兒血管瘤

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)是兒童常見具有血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖為特征的良性腫瘤,雖然大多可自行消退,但部分發(fā)展迅速,可出現(xiàn)感染、潰瘍、壞死、出血,繼發(fā)畸形、功能障礙等。自2008年Léauté－Labrèze等1醫(yī)生發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤有效后,2010年P(guān)owell等2報(bào)道證實(shí)口服普萘洛爾療效優(yōu)于口服潑尼松,其不良反應(yīng)也較潑尼松少。目前國(guó)內(nèi)外皆有報(bào)道口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤可取得良好療效,亦有報(bào)道使用噻嗎洛爾滴眼液外搽淺表血管瘤也有一定療效。3,4臨床上經(jīng)常可見到淺表及深部病灶同時(shí)存在,亦稱為混合型血管瘤的患兒,使用單一方法治療對(duì)于控制瘤體的增長(zhǎng)無(wú)法達(dá)到滿意的療效,因此本實(shí)驗(yàn)聯(lián)合二者應(yīng)用治療嬰幼兒血管瘤,以期通過(guò)協(xié)同作用,提高療效。

1 資料和方法

1.1 病例資料 2012年9月至2013年5月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心介入血管瘤?？撇^(qū)收治血管瘤患兒130例,其中男58例,女72例；年齡20天至2歲。增生期(0～1歲)118例,消退期(1～2歲)12例。病灶位于頜面部76例,軀干及四肢24例,多發(fā)性血管瘤30例。

納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥1個(gè)月,表現(xiàn)為患處表面紅斑,伴迅速生長(zhǎng)史的混合型血管瘤(瘤體范圍增大較迅速、伴隆起、與皮溫增高),對(duì)不明顯的皮下病灶以我院B超確診血管瘤為標(biāo)準(zhǔn)；②未予治療。

排除標(biāo)準(zhǔn) 普萘洛爾用藥禁忌癥:竇性心動(dòng)過(guò)緩、心臟傳導(dǎo)阻滯(二、三度房室傳導(dǎo)阻滯)、重度或急性心力衰竭、心源性休克、支氣管哮喘、肺炎、甲狀腺功能低下、或肝腎功能不良等。先天性血管瘤(不消退型血管瘤及快速消退型血管瘤)。

1.2 方法

1.2.1 治療前準(zhǔn)備 血常規(guī)；臟器功能；凝血四項(xiàng)；甲狀腺功五項(xiàng)；心電圖；心臟彩超；測(cè)量患兒體重及生命體征；對(duì)治療前瘤體進(jìn)行測(cè)量評(píng)估記錄；完善相關(guān)檢查并排除口服普萘洛爾治療禁忌癥；對(duì)患兒家屬交待治療過(guò)程可能出現(xiàn)的療效及不良反應(yīng),取得家屬同意后予簽署治療知情同意書。

1.2.2 治療方法 予普萘洛爾2 mg/(kg·d)治療,分3次口服,首次服藥在院觀察并監(jiān)測(cè)服藥前后1 h、2 h及12 h內(nèi)心率、血壓、呼吸及觀察有無(wú)不良反應(yīng)。口服普萘洛爾藥物治療期間,瘤體表面紅斑處予以噻嗎洛爾滴眼液適量外擦,每日4次。在院觀察12 h內(nèi)上述監(jiān)測(cè)指標(biāo)大致正常,未出現(xiàn)心率＜80次/分、血壓＜60/40 mmHg,無(wú)支氣管痙攣、呼吸困難,無(wú)精神抑郁、反應(yīng)遲鈍、明顯腹瀉、惡心、倦怠等藥物相關(guān)不良反應(yīng)后,予以出院并繼續(xù)治療,由家屬持續(xù)觀察。

1.2.3 復(fù)查 初次用藥后2周門診復(fù)查,考慮普萘洛爾藥物治療安全性,予以生理性減量,即藥物治療期間維持首次用藥劑量不予調(diào)整(單次口服劑量≤3.33 mg,患兒根據(jù)體重變化調(diào)整1次用藥為單次口服劑量3.33 mg后不再變動(dòng))。噻嗎洛爾滴眼液持續(xù)外搽血管瘤處,每日4～5次。每月復(fù)診記錄瘤體變化。

1.2.4 停止治療指征 增生期血管瘤患兒(年齡為出生～8個(gè)月間)治療時(shí)間至患兒年齡滿8個(gè)月(包括早產(chǎn)兒糾正胎齡后)；穩(wěn)定期及消退期期間血管瘤患兒(年齡為8個(gè)月～2歲)治療期為3個(gè)月。血管瘤瘤體無(wú)明顯繼續(xù)增大,部分患兒瘤體明顯消退、顏色變淡可停藥,停藥后繼續(xù)隨訪1個(gè)月,如無(wú)明顯反彈則不再服藥。停藥時(shí)為避免突然停藥引起的心臟超敏反應(yīng),又稱普萘洛爾停藥綜合征(propranolol withdrawal syndrome),本研究分2周時(shí)間逐漸減量停藥。考慮停藥后易出現(xiàn)瘤體顏色加深情況,停藥后患兒仍繼續(xù)予以噻嗎洛爾滴眼液適量外擦瘤體表面,每日4～5次,持續(xù)1～3個(gè)月,如瘤體表面顏色已明顯變淺,予以停止。

1.2.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用Achauer等5分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。I級(jí)(差):瘤體縮?。?5%；II級(jí)(中):瘤體縮小26%～50%；III級(jí)(好):瘤體縮小51%～75%；IV級(jí)(優(yōu)):瘤體縮小76%～100%。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 經(jīng)過(guò)3～8個(gè)月隨訪,按療效判定標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果為:I級(jí)1例(1%),II級(jí)10例(8%),III級(jí)53例(42%),IV級(jí)66例(49%)。所有患兒治療后第1周內(nèi)均可見瘤體不同程度縮小、皮溫降低、顏色變淺。第2周均見瘤體張力有不同程度降低、瘤體體積、顏色進(jìn)一步縮小變淺。開始治療1個(gè)月內(nèi)的患兒有127例(98%)表現(xiàn)為瘤體不同程度消退,有124例(96.2%)患兒瘤體表面顏色消退明顯。2個(gè)月120例(93%)患兒瘤體表面顏色進(jìn)一步消退(圖1)。

圖1 面部血管瘤患兒治療前后比較

130例患兒中有27例(21%)患兒停止治療后1個(gè)月門診復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫物稍有增大,其中18例(14%)患兒血管瘤增大不明顯,只予噻嗎洛爾滴眼液持續(xù)外擦血管瘤處,每日4次。余9例(7%)患兒(6例頜面部,2例為胸壁,1例左上肢)。再次入院,在我科介入室全麻下行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈硬化栓塞術(shù)治療,術(shù)后予普萘洛爾口服,用量仍為2 mg/kg·d,分每8 h 1次口服治療,并予噻嗎洛爾滴眼液持續(xù)外擦血管瘤處,每日4次,在院監(jiān)測(cè)無(wú)明顯不良反應(yīng)后出院,持續(xù)治療3個(gè)月后復(fù)查,病灶縮小明顯、皮溫降低、顏色變淺。

2.2 不良反應(yīng) ①心率減慢:有11例(8%)患兒在服藥后12 h內(nèi)熟睡狀態(tài)下心率波動(dòng)在70～80次/分,血壓基本正常,患兒無(wú)明顯不適,未予處理。②睡眠改變:有6例(4%)患兒服藥后表現(xiàn)興奮、睡眠減少,在持續(xù)服藥后1個(gè)月癥狀可逐漸改善。③腹瀉:有37例(29%)患兒出現(xiàn)不同程度腹瀉,次數(shù)約在每日3～5次,每次量少。患兒無(wú)明顯不適,部分患兒予以對(duì)癥治療并在持續(xù)服藥后1個(gè)月癥狀可逐漸恢復(fù)正常。④其他:有6例(4%)患兒在治療期間因上呼吸道、肺炎,家長(zhǎng)自行停藥1周,復(fù)診時(shí)門診醫(yī)生評(píng)估后予以繼續(xù)原方案治療。本組病例未出現(xiàn)低血壓、支氣管痙攣、呼吸困難等嚴(yán)重不良反應(yīng),外擦噻嗎洛爾滴眼液病灶及病灶周圍均無(wú)出現(xiàn)紅腫、皮疹、瘙癢等癥狀。

3 討論

血管瘤在新生兒發(fā)病率為1.1%～2.6%,其中以早產(chǎn)兒和低體重兒更為常見。女性多于男性,比例約3∶1～5∶1。約60%發(fā)生于頭頸部。病灶多位于皮下與皮下組織。Léauté－Labrèze等報(bào)道了應(yīng)用普萘洛爾治療嬰兒血管瘤后,一系列相關(guān)研究相繼報(bào)道。1,6,7有學(xué)者嘗試用普萘洛爾治療合并有潰瘍形成的血管瘤,發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對(duì)于血管瘤消退及潰瘍愈合效果顯著。8

糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱激素)是以往公認(rèn)的有效、安全一線藥物,其臨床應(yīng)用已達(dá)30多年,該藥物僅對(duì)增生期血管瘤有效,對(duì)穩(wěn)定期、消退期及合并潰瘍等并發(fā)癥的血管瘤效果欠佳。此外,激素用藥劑量較大,療程長(zhǎng),患兒難于堅(jiān)持服用,且不良反用相對(duì)較大,如庫(kù)欣面容、生長(zhǎng)延遲、夜間煩躁、多尿、多毛、鵝口瘡和胃腸道不適等。因此臨床應(yīng)用受限。自發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可用于治療嬰幼兒血管瘤開始,有一系列報(bào)道指出,普萘洛爾在血管瘤各個(gè)階段皆有效9,10(分為早期的促進(jìn)血管收縮作用、中期的抑制血管新生及晚期誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡)。在治療劑量上尚無(wú)統(tǒng)一方案,自2008年至今國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中,使用劑量范圍大部分在1～3 mg/kg·d,分1～3次給藥,治療時(shí)間長(zhǎng)約6～18個(gè)月。Lawley等11亦提出了“階梯給藥”方案。從藥代動(dòng)力學(xué)上來(lái)說(shuō),普萘洛爾給藥后1～1.5 h達(dá)血藥濃度峰值,藥物半衰期為2～3 h,最佳給藥時(shí)間為6 h,為提高順應(yīng)性,一般8～12 h給藥1次。與本組病例相符。從結(jié)果來(lái)看,本組病例中服藥1～2周內(nèi)均有效,服藥1個(gè)月內(nèi)的患兒有127例(98%)表現(xiàn)為瘤體不同程度消退,停藥后大部分患兒血管瘤瘤體已有明顯縮小、顏色變淺、皮溫降低表現(xiàn)。療效顯著,與國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道一致。

馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液原為眼科用藥,為非選擇性強(qiáng)效β受體阻斷劑,作用強(qiáng)度為普萘洛爾8倍,無(wú)直接抑制心臟作用。因藥物作用起效快、不良反應(yīng)少、對(duì)瞳孔大小、對(duì)光反應(yīng)及視力無(wú)影響,對(duì)組織刺激性小,對(duì)于噻嗎洛爾滴眼液作為外用藥來(lái)說(shuō)有較大的安全性。以往在外用治療上所使用的同位素敷貼治療、冷凍治療,因同位素敷貼本身含有射線的緣故,在治療過(guò)程中亦容易留下色素沉著或減退,且若干年后患處易有萎縮、發(fā)育不良、皮膚敏感等不良反用；另外,冷凍治療易使瘤體破潰,產(chǎn)生疤痕,近年來(lái)已逐漸被淘汰。自2010年Guo等4首次報(bào)道了噻嗎洛爾滴眼液用于嬰幼兒血管瘤的治療,并取得滿意療效。而后Pope等12、Khunger等13、Tlougan等14多位學(xué)者均報(bào)道噻嗎洛爾滴眼液在治療嬰幼兒淺表血管瘤的良好效果。該系列報(bào)道指出,噻嗎洛爾滴眼液對(duì)于各期血管瘤均有效果,增生期療效較消退期明顯。Chambers等15對(duì)23例噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤作了2個(gè)月的回顧性分析,發(fā)現(xiàn)僅1例療效較差,總體均取得良好療效。但因數(shù)量較少、觀察時(shí)間較短,仍有待大樣本長(zhǎng)期隨訪。

目前,尚未見有關(guān)口服普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤的報(bào)道。本研究結(jié)果顯示在聯(lián)合治療期間95%患兒均表現(xiàn)為瘤體不同程度縮小,瘤體縮小50%以上患兒占多數(shù)；減量停藥后103例(79%)患兒無(wú)明顯反彈增大,部分稍有瘤體增大的情況,仍可選用同為非選擇性β受體阻斷劑的噻嗎洛爾滴眼液外擦,持續(xù)控制瘤體,使病灶縮小、皮溫降低、顏色變淺。另外,在本研究過(guò)程中,均未出現(xiàn)口服普萘洛爾及外搽噻嗎洛爾滴眼液的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述,普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤,不僅明顯提高了療效性,治療上更為安全、方便、費(fèi)用低廉合理。本研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒血管瘤的治療具有多樣性的選擇,可針對(duì)不同時(shí)期的血管瘤選擇合適的方法聯(lián)合治療,以有效控制瘤體,進(jìn)一步縮短病程。

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(收稿:2013－12－04 修回:2014－08－08)

The therapeutic effects of propranolol combined with timolol eye drops in the treatment of infantile hemangioma

LIN Que-qing,ZHANG Jing,JIANG Hua,et al.Guangzhou Women and Children’s Medical Center,Guangzhou,510120

Objective:To assess the efficacy and safety of propranolol combined with timolol eye drops in the treatment of infantile hemangioma(IH).Methods:One hundred and thirty patients were treated with oral propranolol 2 mg/(kg·d),3 times a day and topical timolol eye drops,4 times a day for 3 months.Results: The size of tumors was reduced by 26%～50%in 66(49%)patients,by 51%～75%in 53(42%)patients, by 26%～50%in 10(8%)patients and by 1%in one(1%)patient.There were no obvious adverse reactions.Conclusion:Propranolol combined with timolol eye drops is effective and safe in the treatment of IH.

propranolo；timolol；infantile hemangioma

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金課題(編號(hào):A2012504)

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心,510120

?通信作者