張國(guó)富,高建明

三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院(湖北 宜昌 443002)

·綜述·

凋亡調(diào)節(jié)基因Bcl-2在腫瘤中的表達(dá)及意義

張國(guó)富,高建明*

三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院(湖北 宜昌 443002)

Bcl-2；抗凋亡；腫瘤

Bcl-2基因是Bcl-2 家族中重要的抗細(xì)胞凋亡基因，它能夠抑制細(xì)胞凋亡、延長(zhǎng)細(xì)胞壽命。Bcl-2基因與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后相關(guān)。本文就Bcl-2的結(jié)構(gòu)、功能、作用機(jī)制以及在腫瘤診治方面的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 Bcl-2的結(jié)構(gòu)和功能

Bcl-2抗凋亡基因是Bcl-2 家族中的重要成員，定位于染色體18q21上，全長(zhǎng)約230 kb，該基因有3個(gè)外顯子、2個(gè)啟動(dòng)子和2個(gè)內(nèi)含子，編碼239個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量為26KD 的 Bcl-2 蛋白，該蛋白位于細(xì)胞中的線粒體內(nèi)膜、核膜及胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。Bcl-2最先在濾泡性B淋巴細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)，在(t14；18)染色體易位中激活。Bcl-2蛋白C末端有疏水區(qū)域，Bcl-2蛋白借此與細(xì)胞器的膜相連，而位于Bcl-2 N端的跨膜區(qū)在Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)控細(xì)胞增生、延長(zhǎng)細(xì)胞壽命過(guò)程中發(fā)揮重要作用[1]。

2 Bcl-2抗凋亡的機(jī)制

細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主而有序的死亡過(guò)程，其始發(fā)于細(xì)胞內(nèi)外的死亡信號(hào)，經(jīng)過(guò)一系列傳遞，觸發(fā)某些基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，這些基因的表達(dá)產(chǎn)物引起細(xì)胞內(nèi)一系列生化及結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[2]。凋亡過(guò)程中DNA發(fā)生片段化，細(xì)胞皺縮分解成凋亡小體，被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬，不發(fā)生炎癥，凋亡是多基因嚴(yán)格控制的過(guò)程[3],Bcl-2抗凋亡基因被認(rèn)為能阻止細(xì)胞的凋亡從而延長(zhǎng)細(xì)胞的生命，其主要機(jī)制是Bcl-2基因發(fā)生(t14；18)染色體易位，Bcl-2與14號(hào)染色體上的q32免疫球蛋白重鏈IgH 的基因重新整合，重排的 Bcl-2/IgH 附近的 Eu增強(qiáng)子激活，從而使BcL-2基因發(fā)生高表達(dá)，Bcl-2可通過(guò)多種途徑抑制細(xì)胞凋亡，目前研究認(rèn)為Bcl-2 抗細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與以下幾方面有關(guān)：

2.1 抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放 Ca2+是生物體最重要的第二信使之一，與其它蛋白質(zhì)直接或間接結(jié)合，參與生物體重要的生理生化過(guò)程，對(duì)維持生物體的正常生理功能極其重要。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高是細(xì)胞凋亡的始動(dòng)因素，Bcl-2定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中，高表達(dá)的Bcl-2蛋白可以通過(guò)質(zhì)膜Ca2+-ATPase調(diào)控鈣離子的跨膜外排，減輕高濃度鈣離子對(duì)細(xì)胞的影響，防止氧化劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此Bcl-2對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管內(nèi)Ca2+有關(guān)，通過(guò)直接或間接地方式影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+的釋放而抑制細(xì)胞凋亡[4]。

2.2 抑制細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路 細(xì)胞凋亡是一個(gè)受嚴(yán)格調(diào)控的能量依賴性的自殺程序，這就是為何細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)式放大導(dǎo)致細(xì)胞死亡而不啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，凋亡是通過(guò)兩個(gè)進(jìn)化保守的信號(hào)傳導(dǎo)途徑而實(shí)現(xiàn)的，即內(nèi)在途徑和外在途徑，內(nèi)在途徑是通過(guò)線粒體實(shí)現(xiàn)的，而外在途徑則是通過(guò)死亡受體與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)。過(guò)表達(dá)的Bcl-2基因可以通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路而發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用。免疫共沉淀和共聚焦的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，Bcl-2半胱氨酸能與胞外信號(hào)ERK調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)形成Bcl-2-ERK 復(fù)合物而抑制細(xì)胞凋亡[5]。

2.3 參與和氧自由基代謝 氧應(yīng)激是細(xì)胞凋亡發(fā)生的重要原因，氧應(yīng)激時(shí)生成的氧自由基可介導(dǎo)DNA損傷，激活poly-(ADP-核糖)轉(zhuǎn)移酶和造成p53增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Bcl-2是細(xì)胞凋亡的強(qiáng)反應(yīng)蛋白，在細(xì)胞凋亡中起到調(diào)節(jié)器的作用。Bcl-2能通過(guò)抗過(guò)氧化反應(yīng)使細(xì)胞處于氧化還原狀態(tài)，提高細(xì)胞的谷胱甘肽水平，保護(hù)細(xì)胞脂質(zhì)膜達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的目的[6]。也有學(xué)者認(rèn)為Bcl-2可通過(guò)抗氧化劑或抑制氧自由基的產(chǎn)生而發(fā)揮其抑制細(xì)胞凋亡的功能。這些新近發(fā)現(xiàn)說(shuō)明Bcl-2可以通過(guò)調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)來(lái)發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用。目前，Bcl-2抗氧化作用的具體機(jī)制已成為研究的熱點(diǎn)[7]。

2.4 與Bax的相互作用 Bax系Bcl-2家族中最具代表性的促細(xì)胞凋亡蛋白，定位于胞漿中，可以與Bcl-2結(jié)合形成同源二聚體和異源二聚體，前者能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而后者能抑制細(xì)胞的凋亡。細(xì)胞凋亡的發(fā)生取決于促凋亡細(xì)胞和抑凋亡細(xì)胞的相對(duì)濃度，因而B(niǎo)ax和Bcl-2的構(gòu)成比例形成了細(xì)胞凋亡的“分子開(kāi)關(guān)”。當(dāng)細(xì)胞中異源二聚體(Baxl/Bcl-2和Bax/Bcl-2)含量大于或等于50%時(shí)，則細(xì)胞耐受凋亡；而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Bax同源二聚體大于80%時(shí)且在適當(dāng)信號(hào)誘導(dǎo)下則細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，客觀上，尚未明確調(diào)控細(xì)胞死亡的是Bax同源二聚體還是異源二聚體，也許上述兩種二聚體均被激活，其比值才是啟動(dòng)凋亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]。

3 Bcl-2在不同腫瘤中的表達(dá)

Bcl-2蛋白為原癌基因Bcl-2所編碼，不論在病理或生理?xiàng)l件下均具有抑制細(xì)胞凋亡的作用，在各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，其參與了包括淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、頭頸部鱗癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[9-10]。

3.1 Bcl-2與淋巴瘤 Bcl-2的高表達(dá)在濾泡性淋巴瘤中極為常見(jiàn)。Paszkiewicz-Kozik等[11]對(duì)75例濾泡性淋巴瘤患者進(jìn)行 Bcl-2/IgH 重排基因檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) Bcl-2/IgH 重排陽(yáng)性率為 41%(31/75)，其中 29 例血液檢測(cè)呈陽(yáng)性。另外，26例骨髓檢測(cè)呈陽(yáng)性。Bowman A等[12]采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)在對(duì)濾泡性淋巴瘤患者外周血的Bcl-2的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生(t14；18)染色體異位的主要斷裂區(qū)及次要斷裂區(qū)陽(yáng)性檢出率分別為60%～70%、8%～15%，且與骨髓中檢測(cè) Bcl-2/IgH陽(yáng)性率有線性關(guān)系，研究推斷對(duì)外周血的檢測(cè)有望成為骨髓的替代檢查，外周血與骨髓中Bcl-2/IgH水平的檢測(cè)有望替代腫瘤早期的病理活檢。Bcl-2的異常表達(dá)和非霍奇金淋巴瘤腫瘤(NHL)生物學(xué)行為關(guān)系密切，Bcl-2基因在包括小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤在內(nèi)的大多數(shù)NHL中廣泛表達(dá)[13]。Nyvold GG等[14]對(duì)258例疑似為NHL患者的外周血及骨髓標(biāo)本進(jìn)行Bcl-2基因檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)(t14；18)染色體易位37例，檢測(cè)到t(11；14)染色體易位11例，進(jìn)一步對(duì)發(fā)生染色體易位的標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)診斷，病理確診為NHL的占檢測(cè)出發(fā)生(t14；18)染色體易位的45.9%(17/37)。研究報(bào)告提出Bcl-2表達(dá)情況與NHL惡性程度相關(guān)，低度惡性NHL中的Bcl-2表達(dá)要高于中高度惡性NHL，其原因可能系低度惡性向中至高度惡性轉(zhuǎn)變過(guò)程中，腫瘤惡性程度逐漸增高，細(xì)胞增殖更加活躍，發(fā)生細(xì)胞凋亡也相應(yīng)活躍，為在較高的水平上保持相對(duì)平衡，作為抗細(xì)胞凋亡的Bcl-2蛋白表達(dá)也相應(yīng)減少[15]。

3.2 Bcl-2與乳腺癌 Bachmann HS等[16]通過(guò)免疫組化對(duì)274例浸潤(rùn)型乳腺癌的石蠟組織切片Bcl-2(-938C>A)基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，在淋巴結(jié)陰性浸潤(rùn)型乳腺癌患者中，10年生存率分析發(fā)現(xiàn)攜帶AA型基因者為88.6%，攜帶AC型基因?yàn)?8.4%，攜帶 CC 基因?yàn)?5.8%，在多因素Cox回歸模型分析中發(fā)現(xiàn)，Bcl-2(-938CC)基因型可作為淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者死亡的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，運(yùn)用免疫組化檢測(cè)臨床檢查淋巴結(jié)為陽(yáng)性結(jié)果的浸潤(rùn)性乳腺癌患者Bcl-2的表達(dá)與患者預(yù)后呈正相關(guān)，在淋巴結(jié)檢測(cè)為陰性患者中，Bcl-2(-938C>A)基因多態(tài)性及 Bcl-2 的表達(dá)與患者生存率也存在明顯相關(guān)性。這些結(jié)果均顯示 Bcl-2 基因(-938C>A)多態(tài)性可作為浸潤(rùn)性乳腺癌患者生存預(yù)后指標(biāo)。

3.3 Bcl-2與肺癌 Bcl-2 基因在各種肺癌組織中的表達(dá)均十分廣泛，但不同病理類型的肺癌組織中Bcl-2基因的表達(dá)具有明顯差別，肺鱗癌組織中Bcl-2基因蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于肺腺癌。最近研究表明55%～90%的小細(xì)胞肺癌中Bcl-2存在過(guò)表達(dá)，Bcl-2的表達(dá)增強(qiáng)不僅改變細(xì)胞凋亡信號(hào)表達(dá)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，而且可能導(dǎo)致肺癌的化療失敗[17]。

3.4 Bcl-2與宮頸癌 Bcl-2可表達(dá)于皮膚、支氣管等正常上皮組織中，但在正常宮頸上皮組織中不表達(dá)。Looi ML等[18]通過(guò)免疫組化法檢測(cè)宮頸上皮內(nèi)瘤組織及宮頸鱗癌組織中Bcl-2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)隨著宮頸病變的加重，Bcl-2的陽(yáng)性表達(dá)率逐漸增高。朱燕等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2的表達(dá)與宮頸癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無(wú)關(guān)，從而推斷Bcl-2的作用主要發(fā)揮在宮頸病變的早期階段。白雪等[20]利用Elisa法及流式細(xì)胞術(shù)對(duì)不同程度宮頸病變患者血清及血細(xì)胞中的Bcl-2進(jìn)行檢測(cè)，從宮頸炎到宮頸上皮內(nèi)瘤到宮頸癌，Bcl-2表達(dá)的陽(yáng)性率呈上升趨勢(shì)。對(duì)Bcl-2蛋白進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)可能為宮頸癌的早期診斷提供幫助。Tjalma WA等[21]研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2是宮頸癌細(xì)胞凋亡途徑中重要的蛋白，不僅能調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡，也能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)。Dimitrakaki等[22]研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2的表達(dá)與宮頸癌患者5年生存率正相關(guān)，對(duì)Bcl-2檢測(cè)可能成為評(píng)價(jià)宮頸癌預(yù)后的有價(jià)值的參考指標(biāo)。Gurova等[23]在Bcl-2與宮頸癌預(yù)后關(guān)系的研究中，也得出相似的結(jié)論，推斷其原因在于Bcl-2的主要作用是干擾腫瘤細(xì)胞的死亡，而并不能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。而在對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的研究中，尚未發(fā)現(xiàn)Bcl-2與預(yù)后之間存在相關(guān)性。

放射治療是晚期宮頸癌的重要治療方法之一，有文獻(xiàn)報(bào)道Bcl-2可作為放療敏感性的預(yù)測(cè)因子。Wootipoom等[24]通過(guò)檢測(cè)17例單純接受放射治療的晚期宮頸癌患者癌組織中Bcl-2的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其高表達(dá)提示不良的預(yù)后?；菅悠降萚25]對(duì)32例術(shù)前接受放療的宮頸鱗狀細(xì)胞癌手術(shù)切除標(biāo)本中的Bcl-2蛋白進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bcl-2的表達(dá)在放療敏感組為15.4%，耐受組為63.2%，提示Bcl-2的高表達(dá)可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射的耐受。

4 腫瘤病毒對(duì)宿主細(xì)胞Bcl-2表達(dá)的調(diào)控

Bcl-2基因有兩個(gè)啟動(dòng)子。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)在啟動(dòng)子P1上游距起始密碼子1.6～2.6 kb處有9個(gè)CCN9GG反應(yīng)元件[26]。卡波氏肉瘤病毒(KSHV)編碼的復(fù)制轉(zhuǎn)錄激活因子(replication and transcription activator,RTA)能夠與CCN9GG反應(yīng)元件結(jié)合，激活Bcl-2的轉(zhuǎn)錄，并且P2啟動(dòng)子對(duì)RTA反式激活Bcl-2基因不可或缺，而突變P1啟動(dòng)子對(duì)Bcl-2表達(dá)并無(wú)明顯影響[26-28]。腫瘤病毒介導(dǎo)的Bcl-2表達(dá)上調(diào)在宿主細(xì)胞增殖與凋亡、病毒子的產(chǎn)生等方面重要的生物學(xué)意義。

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)研究的不斷進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞凋亡的紊亂密切相關(guān)。Bcl-2是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要的凋亡抑制基因，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，已成為研究的熱點(diǎn)，近年的研究也已經(jīng)表明，Bcl-2是腫瘤靶向治療的理想靶基因。

綜上所述，隨著研究的逐步深入，Bcl-2有望為腫瘤的靶向治療提供了新的理論基礎(chǔ)，成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

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1008-8164(2014)04-0064-04

2014-08-11]

*通信作者 高建明，博士，副教授。