楊浩

幾十年來，睪酮已被醫(yī)學界認為在前列腺癌和心血管疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用，然而其潛在的心血管治療作用卻普遍被忽視。大量有關前列腺癌患者在抗雄性激素療法(ADT)中獲益，男性運動員因濫用類固醇藥物突發(fā)心臟性猝死的臨床報道，使得睪酮激素被整個醫(yī)學界誤解［1］。最新研究為睪酮平反，雄性激素非但不會增加心血管疾病的發(fā)病率，恰恰相反它具有血管保護作用。

動脈粥樣硬化是一種機制復雜的血管內皮功能障礙性疾病，其特征是炎癥因子和脂質聚集在血管壁的內膜層，隨著脂質沉積最終可導致動脈狹窄，血流速度減慢和血壓升高，血管內皮功能進一步受到破壞。如果減少血管擴張反應，增強血管收縮，限制冠脈血流動力，則會導致血管痙攣，使原本病變血管管腔更加狹窄，加重臨床癥狀，發(fā)作持續(xù)時間也會延長。

血脂異常、2型糖尿病和肥胖等心血管危險因素都會損傷血管壁，使老化的血管失去自我保護作用，在主動脈和主要的大動脈中都存在這種順應性的改變［2］。血管喪失順應性是心血管風險的決定因素，并促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。睪酮水平逐步下降、男性衰老、血管反應性減低和血管炎癥都與老化本身有關［3］。

大多數流行病學研究發(fā)現睪酮水平與男性冠心病發(fā)病率呈高度負相關，且與年齡無關。有人口學研究結果表明，全因死亡率和心血管死亡率的增加與低睪酮水平相關?，F在有些證據甚至表明，睪丸激素水平低，應被視為一個獨立的心血管疾病的危險因子。事實上，低睪酮水平和血管疾病之間的關系的因果關系目前并不清楚，Araujo等［4］提出低睪酮水平只是健康狀況不佳的一個預警信號。最近一項以瑞典老年男性為對象的前瞻性研究，通過5年的隨訪觀察，內源性睪酮水平可作為預測致死性和非致死性心血管事件的因子。這進一步表明睪酮是心血管疾病的保護性激素，中老年男性的高睪酮激素水平預示心血管事件發(fā)生率降低。

ADT治療前列腺癌增加冠心病、糖尿病和心血管死亡風險。美國心臟協(xié)會的科學顧問 Levine等［5］指出這一理論強有力證實睪酮具有抗動脈粥樣硬化作用。最近的一項薈萃分析中，超過4000名接受ADT治療的前列腺癌患者，隨機分成8組，Nguyen等［6］發(fā)現使用雄性激素并未增加心血管疾病死亡的風險。但這些實驗的設計存在一些缺陷，并未按照患者是否存在心血管合并癥而進行分層，且接受ADT治療持續(xù)時間較短，研究目的并非揭示ADT與心血管疾病死亡率的關系。睪酮替代療法(TRT)即補充睪酮實現正常的生理睪酮濃度，已被證明可以減少中央型肥胖和胰島素抵抗，改善脂質代謝(特別是降膽固醇)、凝血及血管功能障礙。睪酮產生這些效應的確切機制仍然未知。有一些研究報道結果具有爭議性，目前缺少長期隨訪觀察的安慰劑對照試驗。事實上，最終證實睪酮和心血管疾病發(fā)病率、死亡率因果關系的辦法是進行5年的臨床試驗。許多動物研究支持睪酮具有抗動脈粥樣硬化作用，通過閹割加速主動脈斑塊積聚的方法可以建立動脈粥樣硬化模型［7］。在這些動物中，補充睪酮顯著減少血小板聚集，表明了睪酮在形成動脈粥樣硬化中的直接作用。

1 睪酮與血管功能

已經證實男性的睪酮水平和高血壓之間呈負相關。在巴爾的摩縱向老齡化研究中，通過評估頸總動脈的收縮期和舒張末期直徑以及肱動脈血壓，證明血清睪酮水平是一個獨立的、負向預測動脈僵硬度的指標［8］。在調整了其他危險因素，包括年齡、脈壓、空腹血糖、體質量指數和總膽固醇后，這種聯系依然存在。同樣，在對老年男性橫斷面回顧性研究中發(fā)現，游離血清睪酮水平與血管硬化度呈負相關［9］。進一步的研究證明接受ADT治療的前列腺癌患者，可以測量脈搏波的速度作為3月內血管僵硬程度的指標。睪丸激素水平低會導致男性勃起功能障礙(ED)，這可能與陰莖動脈血流受損、血管反應性下降有關。眾所周知，ED和心血管疾病密切相關。ED可以是動脈粥樣硬化的首發(fā)臨床表現，可以預測血管事件發(fā)生的可能。這些證據表明，低于正常水平的睪酮對血管動力學及血管的反應性有負性作用。

最早應用睪酮治療男性冠心病可以追溯到20世紀40年代，有報道睪酮不僅可以改善男性患者心絞痛癥狀，對于下肢動脈血管病變引起的間歇性跛行也頗有益處［10］。之后大多數臨床試驗也得到相似的結論，睪酮可以增加冠脈血流量，改善心絞痛、ED癥狀?；谶@些結果，人們推論睪酮可能是通過直接擴張血管而產生效應。

1977年進行了一項為期3月的隨機雙盲對照試驗［11］，接受睪酮治療的男性冠心病患者入選病例組，每周注射治療劑量的環(huán)戊丙酸睪酮以維持正常血清睪酮水平(3月內總睪酮增加至5.2 nmol/L)，治療4～8周后，這些病人心電圖ST段改變(抬高或壓低)的總和發(fā)生降低。研究顯示同安慰劑組相比，病例組患者進行活動平板運動試驗后，ST段壓低1 mm所需的時間明顯長于安慰劑組。Mathur等［12］證實，這一效應尤其在雄激素減少者更加明顯，長期接受激素治療，獲益更多。

在一項研究中，研究者向男性冠心病患者冠脈血流內注射高濃度睪酮，使得運動引起心肌缺血所需的時間增加，這一結果使得睪酮治療心肌缺血的急性效應得以證實［13］。

1.1 對離體血管的作用 Malkin等［14］的研究發(fā)現，在離體皮下阻力動脈試驗中，相對于治療過的患者，男性雄激素缺乏的患者大劑量的睪丸激素治療3月后增加對去甲腎上腺素的血管收縮反應，并降低乙酰膽堿和硝普鈉擴張反應。

Ceballos等［15］將離體的雄性大鼠冠狀動脈暴露于生理濃度的睪酮中，顯現出減弱腺苷誘導的血管擴張作用。同樣，Teoh 等［16］報道，在離體豬冠狀動脈環(huán)中生理水平的睪酮可以強化由內皮素-1、5-羥色胺、U46619和氯化鉀誘導的縮血管反應。然而在這項離體試驗研究中，未進行性別選擇，因此無法知曉睪酮的縮血管反應是否是性別依賴的。

1.2 睪酮作用的血管機制 確切的睪酮調節(jié)血管反應性的細胞和分子機制尚不完全清楚。多數實驗性動物研究表明，睪酮作用于非依賴于內皮的各種血管床，包括冠狀動脈、腸系膜動脈、髂動脈、腎動脈和股動脈，通過快速的非基因組機制誘導血管舒張作用［17］。相比之下，其他研究表明，在內皮剝脫的大鼠腸系膜動脈，睪酮介導的血管舒張反應明顯抑制;在采用內皮剝脫的離體人肺動脈所做的實驗中，睪酮引起血管舒張的功能敏感性亦降低［18］。內皮細胞在睪酮誘導的血管舒張中的作用差異，可能與研究設計中的各種差異有關:睪酮濃度不同、急性或慢性接觸，血管床以及預收縮劑的不同均影響實驗的結果。

1.3 離子通道的調節(jié) 有幾項研究闡述了睪酮潛在擴張血管作用的關鍵機制，睪酮影響平滑肌細胞離子通道的功能，使鉀離子通道開放和(或)鈣離子通道失活。在用5-羥色胺或組胺或氯化鉀預收縮的人類臍動脈，睪酮的擴血管作用部分由電壓敏感的鉀通道和鈣離子激活的鉀通道的激活來介導［19］。這項研究支持早年的動物研究結論，在大鼠腸系膜動脈床、兔冠狀動脈和大鼠主動脈中，睪酮誘導的血管舒張作用主要是通過鉀離子通道介導。

1.4 一氧化氮(NO) 除了證據充分的離子通道調節(jié)，睪酮也可以通過NO的釋放來影響內皮細胞的功能。睪酮通過芳香酶直接代謝為雌二醇，而芳香酶可以刺激NO釋放。NO由血管內皮細胞釋放，可以由一氧化氮合酶合成，是一種強效的血管擴張劑。在其他組織中，NO誘導的血管舒張往往是高血壓和心絞痛的治療靶點［20］。

2 睪酮和血管炎癥

現在普遍認為，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥病理過程。雄激素的抗炎機制很早就已經被認識，但是一直沒有證據表明性激素和炎癥標志物二者之間的一致性。觀察性研究結果表明，在冠心病、2型糖尿病和(或)性腺功能減退患者中，一些促炎癥細胞因子［包括白細胞介素(IL)-1β，IL-6，腫瘤壞死因子 α(TNF-α)，高敏 CRP］和血清睪酮水平呈負相關。此外，Nettleship等［21］發(fā)現循環(huán) IL-1β 和動脈粥樣硬化的負荷水平之間的關聯，并發(fā)現高濃度IL-1β的患者其內源性睪酮水平也較低。此外，有報道顯示，TRT可以降低男性冠心病合并性腺機能減退的患者TNFα和提高循環(huán)中的抗炎物質消炎IL 10。研究表明，將性腺功能減退的男性使用睪酮治療30周至體內睪酮水平正?；螅c安慰劑組相比，循環(huán)CRP、IL1β和TNFα顯著減少，IL-6也有降低的趨勢［22］。

3 睪酮和心血管安全

自1939年以來TRT就一直作為治療男性性腺功能低下的方法，然而，很多對臨床試驗進行的系統(tǒng)性Meta分析表明，目前并沒有發(fā)現TRT增加不良心血管事件或死亡風險的依據。用來探討TRT對老年男性無力感影響的 TOM研究［23］，由于心血管事件風險在接受睪酮治療(100 mg/d)患者中的增加而提前終止。類似的一項試驗采用了傳統(tǒng)的睪酮劑量(50 mg/d)治療老年男性無力癥，結果發(fā)現在治療組和安慰劑組之間心血管事件沒有任何差異。目前，有關導致睪酮治療患者心血管事件風險增加的可能性機制尚存許多未知領域。

4 小結

睪酮對人體血管功能的影響是一個復雜的過程，可能依賴于基礎雄激素水平和(或)疾病狀態(tài)。雖然目前仍不甚明確，但大多數研究表明，睪酮可能通過內皮依賴性和非依賴性機制，在生理和超生理濃度下作用于各級血管床，顯示出急性和慢性血管擴張作用。此外，睪丸激素也可能長期調節(jié)血管對其他血管活性藥物的反應性，恢復睪酮缺乏男性患者的血管功能。

我們需要認識到，臨床研究的結果并不總是符合試驗預期，甚至與臨床經驗相悖。因此，我們需要謹慎對待研究結果，并分析研究中可能出現的偏差。本文討論的一些體外研究結果是矛盾的，這可能是由于不同的實驗條件導致。然而，當前的科學文獻首先支持的是睪酮是一種影響血管活性的激素;其次，睪酮具有抗動脈粥樣硬化作用，特別是對動脈管壁和循環(huán)池上的脂質沉積和炎癥有作用。通過長達1年的對缺血性心臟病、心力衰竭和某些心血管疾病的風險因素的臨床研究已經證實了這一點。但是如果想要探究睪酮作為一種血管激素，是否具有治療潛能，需要有進一步大規(guī)模隨機的安慰劑對照試驗去論證。睪酮能否減少心血管事件的發(fā)生率、病死率，以及對于血管保護機制，仍需要進一步研究。

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