劉娜 吳曉莉 穆艷順 張寶璽 趙曉慶

·綜述與講座·

阿糖胞苷治療兒童急性白血病的進(jìn)展

劉娜 吳曉莉 穆艷順 張寶璽 趙曉慶

項目來源：河北省衛(wèi)生廳青年科學(xué)計劃資助項目(編號：07061)

阿糖胞苷；兒童；急性白血病

阿糖胞苷(Ara-C)為細(xì)胞周期特異性抗代謝藥物，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)是胞嘧啶與阿拉伯糖結(jié)合成的核苷，最早在1959年由加州大學(xué)伯克利分校合成，美國食品藥品監(jiān)督管理局在1969年6月批準(zhǔn)Ara-C進(jìn)入市場，廣泛應(yīng)用于白血病及其他惡性腫瘤的化學(xué)治療。Ara-C用于治療急性白血病已有40余年的歷史，尤其在20世紀(jì)90年代提出的以中、大劑量Ara-C為主聯(lián)合蒽環(huán)類治療急性髓系白血病的化療方案，明顯縮短了維持化療時間，提高了患者的緩解率，延長了無病生存時間。急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童白血病的主要類型，約占3/4,隨著化療方案的改進(jìn)和Ara-C劑量的不斷調(diào)整，對于低中?；純海档土诉^度化療引起的相關(guān)并發(fā)癥和遠(yuǎn)期副作用；對于高危和難治性、復(fù)發(fā)患兒，提高Ara-C劑量，可增加緩解率，減少髓外白血病的發(fā)生。

1 Ara-C的作用機(jī)制

過去認(rèn)為Ara-C是通過核苷轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)脫氧胞苷激酶和其他核苷酸激酶代謝生成三磷酸腺苷(Ara-CTP)，后者為一種有效的DNA多聚酶抑制劑，它抑制DNA多聚酶并引導(dǎo)Ara-C摻入DNA中，導(dǎo)致DNA鏈接終止及影響DNA合成時雙鏈的延長，強(qiáng)烈抑制DNA的合成，是作用于S增殖期的特異性藥物。近年來，通過對Ara-C作用機(jī)制的不斷研究，尤其是中、大劑量Ara-C應(yīng)用以來，提出了新的關(guān)于Ara-C抗腫瘤作用的機(jī)理，包括Ara-C可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，抑制胞磷脂的合成，其中討論最激烈也得到普遍共識的就是認(rèn)為Ara-C可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。基因Bcl-2是迄今研究最廣泛的凋亡調(diào)控基因之一，功能是抑制細(xì)胞凋亡，延長細(xì)胞壽命，廣泛地分布于以細(xì)胞凋亡為特征的組織中。劉興元等人通過Ara-C與HL-60細(xì)胞共同孵育后研究，結(jié)果250 μg/ml Ara-C孵育48 h后，在光學(xué)顯微鏡下見到細(xì)胞核固縮，深染及染色質(zhì)邊集，透射電鏡下見到典型的凋亡細(xì)胞，四唑鹽法(MTT)檢測顯示Ara-C能明顯抑制細(xì)胞的生長，流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示，細(xì)胞凋亡百分率隨作用時間的延長而上升，而Bcl-2蛋白則隨之降低[1]。證實Ara-C是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用，提示Bcl-2參與Ara-C誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過程。同時報道指出Ara-C對細(xì)胞生長的抑制作用存在濃度依賴性，提示臨床可以通過增加Ara-C的劑量更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。除此之外，還有研究表明P53基因，C-myc蛋白等均參與Ara-C的凋亡誘導(dǎo)過程，當(dāng)用反義寡聚核苷酸降低U937細(xì)胞C-myc的表達(dá)，可使細(xì)胞耐受Ara-C誘發(fā)的凋亡。

Ara-CTP與DNA結(jié)合后導(dǎo)致線粒體膜通透性改變，進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體膜電勢能損失、細(xì)胞色素C(CytC)的釋放和caspase激活，DNA合成受抑制、DNA鏈斷裂。CytC是一種線粒體釋放的促凋亡蛋白，當(dāng)它從線粒體膜內(nèi)側(cè)移位到細(xì)胞質(zhì)后與凋亡活化因子Apaf-1以2∶1的比例結(jié)合，即可活化caspase-9，啟動凋亡，這就是凋亡誘導(dǎo)過程中的線粒體通路。除線粒體通路外，最近研究發(fā)現(xiàn)在Ara-C誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中還存在另外一通路，即膜受體通路[2,3]。劉寧等[4]對肺腺癌細(xì)胞株A549的研究中發(fā)現(xiàn)Ara-C對細(xì)胞生長的抑制作用明顯，并且隨著藥物濃度的增加，細(xì)胞生長抑制呈劑量依賴性增強(qiáng)。A549細(xì)胞經(jīng)1μmol/L的Ara-C作用72 h后熒光顯微鏡下可以見到細(xì)胞核染色質(zhì)濃縮，邊集，核膜裂解，染色質(zhì)分割成大小不等，形態(tài)各異的藍(lán)色團(tuán)塊及凋亡小體等典型的凋亡形態(tài)。單細(xì)胞凝膠電泳顯示DNA損傷的存在，并且這種損傷的程度存在明顯的劑量依賴性增強(qiáng)。Western blot檢測PARP被剪切成89 kD，失去了DNA修復(fù)活性，這是細(xì)胞凋亡的分子標(biāo)志之一。同時觀察到caspase-3、8、9被激活。在Ara-C作用下caspase激活程度均呈劑量依賴性增強(qiáng)[4]。caspase在線粒體通路和膜受體通路中均起了關(guān)鍵作用。膜受體通路是腫瘤壞死因子家族通過膜內(nèi)死亡決定域募集和激活caspase-8，caspase-8可激活下游Bid，Bid將凋亡信號傳遞給線粒體通路，促使細(xì)胞凋亡。caspase-8也可以直接激活caspase-3等，執(zhí)行細(xì)胞凋亡[5]。在劉寧等[4]實驗中觀察到了caspase-8的激活，說明膜受體通路也參與了Ara-C誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過程。

Ara-C除了可以引起細(xì)胞凋亡外還可以導(dǎo)致細(xì)胞的壞死。將Ara-C和U937細(xì)胞作用后檢測其細(xì)胞凋亡，壞死的比例及端粒酶各組分基因RNA水平的變化。結(jié)果顯示體外小劑量的Ara-C(0～0.2 μg/ml) 誘導(dǎo)U937細(xì)胞12 h，細(xì)胞凋亡和壞死比例及端粒酶各組分基因在mRNA水平上并無明顯變化。而2 μg/ml和10 μg/ml Ara-C組的細(xì)胞凋亡和壞死比例明顯增加；端粒酶hTERT mRNA 水平均出現(xiàn)下降[6]。提示隨著Ara-C作用時間延長，其殺傷腫瘤細(xì)胞作用增強(qiáng)，并且在一定時間內(nèi)有誘導(dǎo)凋亡作用。Ara-C能下調(diào)hTERT基因表達(dá)水平，且有濃度和時間依賴性，這與Ara-C誘導(dǎo)細(xì)胞壞死關(guān)系密切，與細(xì)胞凋亡關(guān)系甚微。推測端粒酶hTERT基因表達(dá)水平主要與細(xì)胞壞死有關(guān)。對小兒急性淋巴細(xì)胞白血病用RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，初治、復(fù)發(fā)組hTERT表達(dá)明顯高于完全緩解組和正常對照組，認(rèn)為hTERT 表達(dá)水平可能成為監(jiān)測惡性腫瘤病情變化、判定預(yù)后的指標(biāo)。

小劑量的Ara-C作用于細(xì)胞的S期，而大劑量Ara-C則造成DNA分子嚴(yán)重受損，通過某種機(jī)制發(fā)現(xiàn)DNA損傷，使之停留在G1期以便獲得時間進(jìn)行必要的DNA修復(fù)，最后細(xì)胞根據(jù)修復(fù)情況決定細(xì)胞是否繼續(xù)分裂或轉(zhuǎn)入凋亡。這一機(jī)制包括:發(fā)現(xiàn)DNA損傷的傳感器、實現(xiàn)細(xì)胞周期受損細(xì)胞的扣留、進(jìn)行適當(dāng)?shù)腄NA修復(fù)、然后視修復(fù)情況決定去路。P53基因參與DNA受損監(jiān)測，它在人類細(xì)胞G1期的檢測點起到了關(guān)鍵作用，使細(xì)胞停滯于G1期。另外Ara-CTP進(jìn)入病人身體后被存在于多種組織和細(xì)胞內(nèi)的去氧胞苷脫氨酶脫氨基生成為無毒性的代謝產(chǎn)物阿糖尿苷(Ara-U)，此物質(zhì)可使細(xì)胞停留在S期，從而增加腫瘤細(xì)胞對Ara-CTP的敏感性，起到抗白血病作用[7]。

小劑量Ara-C在體外可誘導(dǎo)小鼠DA1-3b白血病細(xì)胞中輔刺激細(xì)胞表面分子CD80表達(dá);體內(nèi)實驗Ara-C可誘導(dǎo)CD80和CD86表達(dá)，降低B7-H表達(dá)，暗示化學(xué)療法能修整體內(nèi)輔刺激分子表達(dá)。體內(nèi)接觸到Ara-C的小鼠白血病細(xì)胞對特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用更敏感。這可能暗示Ara-C治療白血病的另一機(jī)制。

2 Ara-C的耐藥機(jī)制

目前對于Ara-C耐藥問題研究最多的是脫氧胞苷激酶(DCK)和胞苷脫氨酶(CDD)，兩者究竟誰在Ara-C耐藥過程中起著主要作用一直存在爭議。

CDD是一種細(xì)胞內(nèi)酶，在核酸代謝中起著重要作用，其密碼子27位點的基因多態(tài)性導(dǎo)致的酶活性改變，構(gòu)成了人體各不相同的CDD表型，因此不同的個體對Ara-C的代謝表現(xiàn)出差異。CDD不同表型的出現(xiàn)頻率與機(jī)體對Ara-C的耐藥是有相關(guān)性的。細(xì)胞中CDD活性增加導(dǎo)致對Ara-C的耐藥性增加。DCK是嘧啶補(bǔ)救合成途徑中第一步反應(yīng)所需的酶，一些耐藥細(xì)胞的DCK活性沒有下降，但細(xì)胞內(nèi)Ara-C轉(zhuǎn)變成Ara-CTP的含量仍相對降低，所以推斷是由于細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷三磷酸鹽池增大及胸腺嘧啶三磷酸鹽池縮小，使細(xì)胞內(nèi)脫氧一磷酸胞苷脫氨酶活性降低，間接導(dǎo)致Ara-C活性成分減少。核糖核苷酸還原酶是脫氧核苷三磷酸從頭合成的限速酶，該酶活性增強(qiáng)使細(xì)胞內(nèi)dCTP池擴(kuò)張，從而對DCK抑制作用增強(qiáng)，與Ara-C的競爭能力亦增強(qiáng)。胸苷激酶-2(TK-2)可以催化脫氧胞苷轉(zhuǎn)化成它的活性形式脫氧胞苷三磷酸。后者可以反饋抑制DCK活性，因此當(dāng)TK-2活性增高時，細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷三磷酸增高，脫氧胞苷三磷酸池增加。它與Ara-CTP競爭DNA的接合部位導(dǎo)致Ara-CTP與DNA結(jié)合能力下降，從而抑制了Ara-C的作用。

細(xì)胞膜上核苷轉(zhuǎn)運載體在Ara-C的轉(zhuǎn)運過程中起到重要作用，Ara-C可能在較高濃度時通過單純擴(kuò)散方式入胞，但在濃度較低時通過載體介導(dǎo)平衡核苷轉(zhuǎn)運載體1(ENT1)入胞。Galmarini等[8]發(fā)現(xiàn)急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者中有83%的患者表達(dá)hENT1，且通過多因素方差分析不表達(dá)hENT1的患者，其早期復(fù)發(fā)率較高。因此hENT1低表達(dá)可能是Ara-C臨床耐藥的重要機(jī)理。而Ara-C在較高濃度時可能通過單純擴(kuò)散方式入胞，避免hENT1載體的限制，這是臨床使用大劑量Ara-C(HDAra-C)治療白血病的原理之一。

近來發(fā)現(xiàn)核因子-κB(NF-κB)活化在抵抗細(xì)胞凋亡中起重要作用，NF-κB是一組分布廣泛、功能重要的核轉(zhuǎn)錄因子，研究顯示，某些抗癌藥物在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡過程中，可以同時活化NF-κB，其轉(zhuǎn)錄調(diào)控一系列與細(xì)胞存活有關(guān)基因的表達(dá)，從而阻斷細(xì)胞凋亡的途徑，使腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥。許小平等[9]在研究地塞米松(DXM)和長春新堿(VCR)對Ara-C誘導(dǎo)HL60白血病細(xì)胞凋亡與NF-κB活化的影響的研究中發(fā)現(xiàn)Ara-C同時有誘導(dǎo)HL60細(xì)胞凋亡和NF-κB活化的作用。國外某些研究顯示，抑制腫瘤細(xì)胞NF-κB活化可提高放、化療敏感性。目前有研究表明糖皮質(zhì)激素可抑制NF-κB活化，但機(jī)制不清楚，提示抗腫瘤藥物與糖皮質(zhì)激素合用會增強(qiáng)療效[10]。

3 Ara-C的應(yīng)用

無論國內(nèi)還是國外，Ara-C都是首先用于AML的治療，最初的方案是標(biāo)準(zhǔn)劑量的Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類藥物作為初發(fā)AML的誘導(dǎo)方案，國內(nèi)也有用Ara-C聯(lián)合高三尖杉酯堿作為誘導(dǎo)方案，但療效較蒽環(huán)類藥物欠佳。所謂標(biāo)準(zhǔn)劑量，是指Ara-C的用量100～200 mg·m-2·d-1,靜脈或皮下給藥，5～7 d為1療程，緩解率一般為50%～60%[11]。

3.1 標(biāo)準(zhǔn)劑量的Ara-C Ara-C較少用于急性淋巴細(xì)胞白血病的治療。在我國最初標(biāo)準(zhǔn)劑量的Ara-C是用于小兒急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的強(qiáng)化治療，用量為100 mg·m-2·d-1,通常與環(huán)磷酰氨，柔紅霉素等藥物聯(lián)合應(yīng)用。

3.2 中、大劑量Ara-C 所謂中、大劑量Ara-C是相對標(biāo)準(zhǔn)劑量而言，一般為每次1.0～3.0 g/m2，每12小時1次，每療程4～6次。

3.2.1 中、大劑量Ara-C治療難治性和復(fù)發(fā)性ALL：目前認(rèn)為單獨使用HDAra-C并不能顯著提高復(fù)發(fā)病人的緩解率，而Raanani等[12]報道HDAra-C與門冬酰氨酶等藥聯(lián)合使用后，其緩解率約為30%～70%。Sagar等[13]報道62例難治性ALL患者使用HDAra-C治療后，22例完全緩解(59.5%)，高危組，耐藥組和緩解組的5年生存率分別為21.7%，12.5%，55.6%，中位持續(xù)緩解時間分別為41個月，18個月和85個月。說明使用HDAra-C可以提高難治性ALL患者的緩解率。兒童ALL患者的初治緩解率較高，可以達(dá)到90%，此方面的報道少見。

3.2.2 中、大劑量Ara-C用于ALL鞏固強(qiáng)化治療：我國在上世紀(jì)90年代就有學(xué)者開始使用HDAra-C治療兒童ALL[14]。1998年我國在山東榮成會議修訂的《小兒急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》中首先提出了使用IDAra-C鞏固治療高危ALL，劑量為1.0 g/m2次。而在上海新華醫(yī)院制定的ALL-XH-99方案中首次提出將小兒急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分型分為高危，中危，低危三型，并在中危和高危組的鞏固治療中使用IDAra-C，分別為1.0 g·m-2·次-1和2.0 g·m-2·次-1。顧龍君等[15]報道的使用新華方案治療ALL158例，完全緩解(CR)率為96.8%，2年、3年、4年、5年無事件生存率(EFS)分別為(85．9±3．1)%、(83．0±3.6)%、(80．9±4．1)%、(72.4±7．8)%。低危、中危、高危組5年EFS率分別為(88.9±5.5)%、(78．5±8．0)%、(53．4±10．9)%。15例(10.0%)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的中位時間為12個月；初次單獨骨髓復(fù)發(fā)13例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)2例，無睪丸白血病復(fù)發(fā)。治療相關(guān)死亡7例，采用ALL-XH-99方案按早期連續(xù)適度化療的原則治療兒童ALL，降低了化療相關(guān)死亡，總體上提高了ALL患兒的5年EFS。借鑒新華方案的經(jīng)驗，我國于2004年《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》中在高危，中危組使用IDAra-C鞏固治療的基礎(chǔ)上，將IDAra-C應(yīng)用于中危及低?；純旱脑缙趶?qiáng)化治療，減少了強(qiáng)化治療和三聯(lián)鞘注的次數(shù)。至此，IDAra-C治療ALL在全國范圍推廣開來。

3.2.3 中、大劑量Ara-C用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防和治療：中、大劑量的Ara-C可以透過血腦屏障，靜脈給藥后腦脊液中的Ara-C濃度可以達(dá)到血藥濃度的40%，且腦脊液中的脫氨酶活性較低，故Ara-C可以在腦脊液中存在較長時間，半衰期可以達(dá)到2～11 h。有動物試驗顯示在體外Ara-C可以殺傷大鼠腦皮層神經(jīng)元[16]。這就表示在人體，Ara-C也有可能損傷腦神經(jīng)元細(xì)胞而造成腦損傷，但Youcef 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，使用HDAra-C治療腦膜白血病，幾乎所有患者神經(jīng)癥狀都很快消失，病灶縮小，并沒有出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，其機(jī)理尚不清楚。Gustafsson等[17]的研究認(rèn)為兒童ALL應(yīng)用HDAra-C可以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的發(fā)生，因此使用HDAra-C可以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的發(fā)生。

3.2.4 HDAra-C用于造血干細(xì)胞移植：顧小鋒等[18]在將Ara-C與人骨髓細(xì)胞長期培養(yǎng)的試驗中觀察到4周齡的人骨髓細(xì)胞長期培養(yǎng)(LTHMC)的造血被抑制，但18周齡的LTHMC加入Ara-C后則表現(xiàn)為上清液中非黏附細(xì)胞數(shù)上升，14 d達(dá)高峰，基質(zhì)層出現(xiàn)造血區(qū)，原已退縮的基質(zhì)層有新的基質(zhì)細(xì)胞生長，提示18周齡的LTHMC仍有造血潛力，其基質(zhì)層仍存在造血干細(xì)胞，這就為Ara-C用于造血干細(xì)胞移植提供了理論基礎(chǔ)。在臨床上，我國早在2001年就有報道使用HDAra-C動員采集外周血造血干細(xì)胞的病例[19]，國外也有關(guān)于使用HDAra-C和依托泊甙作為ALL患者干細(xì)胞移植預(yù)處理的報道[20]。

3.2.5 Ara-C的誘導(dǎo)分化作用：已有很多實驗證實可誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞向單核細(xì)胞系分化。Freund等[21]在用Ara-C處理人HL-60白血病細(xì)胞時加入全反式維甲酸(ATRA),ATRA可增加HL-60細(xì)胞對Ara-C誘導(dǎo)分化的敏感性。臨床研究也顯示小劑量Ara-C通過誘導(dǎo)分化治療急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL),小劑量的Ara-C誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的分化的機(jī)制可能是通過與DNA分子作用,阻斷了增殖因子(PF)合成所必須的mRNA轉(zhuǎn)錄,從而降低了PF水平,致使分化相關(guān)基因得以表達(dá),從而干擾增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,而不影響分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[22]。

4 Ara-C的代謝及不良反應(yīng)

Ara-C口服無效，通常采用靜脈給藥或皮下注射給藥，靜脈給藥后，Ara-C迅速在系統(tǒng)池中脫氨基成為Ara-U，同時，Ara-C也被快速轉(zhuǎn)運到細(xì)胞中，代謝成為具有抗腫瘤活性的Ara-CTP。Ara-C在細(xì)胞內(nèi)脫氨基的程度相對較低。研究表明，在AML患者中，血漿Ara-C濃度與給藥劑量存在正相關(guān)，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP濃度與血漿Ara-C濃度和給藥劑量在統(tǒng)計學(xué)上無相關(guān)性。由于其在系統(tǒng)池中迅速脫氨基和半衰期短，通常采用持續(xù)靜脈給藥或頻繁大劑量給藥。Ara-C的濃度在給藥時迅速增高，達(dá)峰值后血漿濃度基本不變，停藥后迅速下降，，其藥物濃度時間曲線下面積值與患者體表面積無一定關(guān)系，主要取決于藥物在體內(nèi)的清除率，兩者呈負(fù)相關(guān)。

Ara-C在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)呈兩相消除曲線，慢消除相半衰期為2～3 h，24 h后，近80%的原藥以Ara-U形式從尿液中排出。Youcef等[23]報道，Ara-U能延長細(xì)胞周期S相并降低腎臟對原藥排泄，延長Ara-C對細(xì)胞作用持續(xù)時間。在血漿Ara-C濃度為5～10 μmol/L時，白血病細(xì)胞產(chǎn)生Ara-CTP的過程達(dá)到飽和，故在設(shè)計化療方案時把血漿Ara-C濃度維持在10 μmol/L，可能療效與HDAra-C相似。另有研究表明Ara-U能延長腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期S期，增強(qiáng)藥物的細(xì)胞毒作用。

Ara-C是治療兒童白血病的重要藥物之一。其不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、出血、感染、黏膜損害及胃腸道反應(yīng)。近年來,中大劑量Ara-C的治療極大提高了白血病患兒的完全緩解率和長期生存率，但其神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)隨著劑量的增加而增大[24]，相關(guān)治療病死率也隨之增加[25]。我國學(xué)者就Ara-C的不良反應(yīng)進(jìn)行了許多臨床觀察，同濟(jì)醫(yī)院的邵越霞等[26]在應(yīng)用HDAra-C鞏固治療小兒白血病的過程中觀察不良反應(yīng)的發(fā)生，結(jié)果28例患者中根據(jù)Damon分級將中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)和功能障礙程度分為5級。其中13例(16.5%)出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀，7例出現(xiàn)精神萎靡,5例出現(xiàn)輕微頭痛,屬于Ara-C的神經(jīng)不良反應(yīng)分級Ⅰ級; 1例出現(xiàn)握物顫動,行走需扶持,屬Ara-C的神經(jīng)不良反應(yīng)分級Ⅱ級,停藥2 d后癥狀消失;無1例出現(xiàn)昏迷、癲癇等表現(xiàn)。79例(100%)均出現(xiàn)明顯骨髓抑制。白細(xì)胞總數(shù)低值平均為(1.04±0.5)×109/L,多出現(xiàn)在化療后6～20 d。血小板低值平均為(36.8±19.5)×109/L,多發(fā)生于化療后5～15 d。并發(fā)感染30例(27.9%),均經(jīng)早期足量強(qiáng)效抗生素予以控制。有16例(20.3%)血小板≤20×109/L,其中12例輸注單采血小板1 U。無1例因嚴(yán)重感染或血小板過低出血致死。45例(56.9%)在治療過程中出現(xiàn)消化道反應(yīng)。其中按WHO規(guī)定將惡心嘔吐分級,9例為惡心Ⅱ度,嘔吐0度;32例嘔吐Ⅱ度;4例嘔吐Ⅲ度。此外,還有8例(10.1%)出現(xiàn)腹瀉,但無嘔血或血便。有8例(10.1%)出現(xiàn)明顯黏膜潰瘍。42例(53.2%)出現(xiàn)發(fā)熱,發(fā)熱時間為用藥后48 h內(nèi)。13例(16.5%)出現(xiàn)皮疹,其中有3例(3.8%)同時出現(xiàn)發(fā)熱和皮疹。無1例出現(xiàn)心，肝，腎損害[26]。而梁輝等[27]在對12例使用IDAra-C的小兒的隨訪觀察中1例出現(xiàn)了心臟損傷。在其他學(xué)者的研究中肝臟損傷的報道亦不少見。近幾年，隨著Ara-C的普遍應(yīng)用，一些罕見的不良反應(yīng)在國內(nèi)外也逐漸報道，我國有學(xué)者報道在HDAra-C化療中出現(xiàn)有影像學(xué)改變的腦毒性2例[28]，而Ara-C導(dǎo)致肌肉疼痛和皮膚色素沉著，精神異常以及急性肺水腫的病例也有報道。而國外有報道Ara-C導(dǎo)致急性肝壞死[29]，嚴(yán)重皮膚反應(yīng)[30]和視力喪失[31]。各醫(yī)院報道不良反應(yīng)的發(fā)生率的不同可能是由于Ara-C的用量、頻率以及個體差異有關(guān)。我院自2006年至2008年共觀察用IDAra-C治療ALL患兒60例，并用高效液相色譜法測定患兒腦脊液中Ara-C的濃度，與對照組使用普通劑量Ara-C的患兒相比，其腦脊液中Ara-C的濃度明顯高于對照組，且沒有增加中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。因此總體認(rèn)為Ara-C可以提高兒童急性白血病患者的無事件生存率，且毒性反應(yīng)可以耐受，并且通過合理的干預(yù)及護(hù)理，可以提高Ara-C的治療效果，減輕不良反應(yīng)的發(fā)生。

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050000 石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科(劉娜、吳曉莉、張寶璽、趙曉慶)；河北省滄州市華北石油管理局總醫(yī)院兒科(穆艷順)

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1002-7386(2014)10-1543-05

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