夏世金 孫濤 吳俊珍

自由基（free radicals）是生命科學(xué)的研究熱點(diǎn)，1956年美國的Harman［1］將輻射化學(xué)中的自由基概念引入生物領(lǐng)域，提出了著名的自由基學(xué)說（free radial theory）?；钚?氧 （reactive oxygen species，ROS）是機(jī)體內(nèi)最常見的自由基。人體的自由基以氧自由基為主。過量的自由基誘發(fā)機(jī)體氧化反應(yīng)，可損害機(jī)體的組織和細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致衰老，于是Harman提出了著名的自由基衰老學(xué)說（free radical theory of aging）［1－2］。氧化應(yīng)激導(dǎo)致生物分子的氧化損傷，引起機(jī)體內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（damage－associated molecular patterns，DAMPs）產(chǎn)生和細(xì)胞因子釋放［3］。細(xì)胞因子能激活模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）下游的信號通路，如核因子κB （NF－κB）、JAK、STAT 和MAPK等，導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子釋放增加，招募和激活更多的炎性細(xì)胞，引起機(jī)體系統(tǒng)性慢性炎癥反應(yīng)。基于氧化應(yīng)激與炎癥、衰老的密切關(guān)系，De la Fuente等［4］提出了氧化－炎癥衰老學(xué)說（oxidation－inflammation theory of aging，oxi－inflamm－aging），并認(rèn)為氧化應(yīng)激導(dǎo)致炎性衰老。自由基、炎癥和衰老三者關(guān)系密切且錯(cuò)綜復(fù)雜，已受到學(xué)者的高度關(guān)注。

1 自由基與炎癥

自由基是指單獨(dú)存在的、具有配對價(jià)電子的離子、原子、分子基團(tuán)，共同特征是最外層電子軌道上具有不配對電子，主要特點(diǎn)是性質(zhì)活潑和反應(yīng)性強(qiáng)。自由基是機(jī)體內(nèi)的一種不可或缺的具有雙刃劍性質(zhì)的活性元素，對生物體既有益又有害。通常生物體內(nèi)存在一套完整的抗氧化體系，抗氧化系統(tǒng)能夠清除自由基，使自由基的生成與清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)，維持自由基的代謝平衡。正常情況下，自由基在抗菌、消炎和抑制腫瘤等方面具有重要意義。但是，當(dāng)機(jī)體受到某些疾病或外源性物質(zhì)攻擊后，自由基代謝異常，從而誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并可致組織細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激性損傷［5］。

在正常代謝過程中細(xì)胞呼吸鏈產(chǎn)生高反應(yīng)活性的自由基，尤其是ROS自由基。為應(yīng)對氧化毒性，細(xì)胞通過多種抗氧化機(jī)制阻止ROS的形成或中和其代謝過程中所產(chǎn)生的ROS。當(dāng)ROS的生成量超過細(xì)胞抗氧化清除的能力，細(xì)胞因ROS過量堆積而引起異常炎癥反應(yīng)［6］。

在免疫激活和效應(yīng)階段，消滅外來或改變的自身抗原的同時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)炎癥狀態(tài)。氧化和炎癥在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的免疫反應(yīng)過程中密切相關(guān)。適度的ROS有利于免疫系統(tǒng)執(zhí)行防御功能，ROS既可作為化學(xué)武器消滅惡性細(xì)胞和病原體，又能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)過程中抗體、細(xì)胞因子等表達(dá)。免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜具有脆弱的結(jié)構(gòu)特征，因此比其他細(xì)胞更易遭受氧化應(yīng)激的損傷［7］。氧自由基是炎癥反應(yīng)的效應(yīng)器，氧自由基的過度產(chǎn)生能通過PRRs和非PRRs途徑誘發(fā)炎癥反應(yīng)［8］。

自由基與慢性炎癥反應(yīng)有著密切的關(guān)系。慢性炎癥反應(yīng)過程可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的增強(qiáng)和胞內(nèi)抗氧化能力的降低，過量生成的自由基可作用于細(xì)胞的膜脂，損害蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致DNA的突變。自由基所致的氧化應(yīng)激可以通過不同的機(jī)制增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生，含氧衍生物作為第二信使激活轉(zhuǎn)錄因子NF－κB和激活蛋白1（AP－1），細(xì)胞膜上的還原型輔酶H（NADPH）氧化酶復(fù)合物的氧化作用產(chǎn)生ROS放大氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而進(jìn)一步刺激炎癥細(xì)胞的激活，因此氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)之間形成螺旋上升的惡性循環(huán)［9］。炎癥狀態(tài)與氧化應(yīng)激狀態(tài)密切相關(guān)，NF－κB是聯(lián)系炎癥和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵［9］。AP－1參與調(diào)控廣泛的生理過程包括細(xì)胞的增殖、凋亡、存活和分化［10］。ROS和胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)特別是巰基的平衡態(tài)可直接影響 AP－1的活性［11］。AP－1基因的表達(dá)同樣可受到細(xì)胞因子的調(diào)控［12］。NF－κB 是一種非常特殊的轉(zhuǎn)錄因子，可以被多種病理因素激活，參與調(diào)控眾多炎癥因子基因表達(dá)，是多種促炎癥基因轉(zhuǎn)錄的必需因子［13］。同時(shí)，NF－κB對參與炎性反應(yīng)放大與持續(xù)（即級聯(lián)瀑布樣效應(yīng)）的多種酶（如iNOS、COX－2等）基因的表達(dá)也具有重要的調(diào)控作用［14］。NF－κB 的適度活化對于機(jī)體抵御各種因素的危害具有重要意義，但同時(shí)由于NF－κB的過度活化活化又可誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IL－1β、黏附分子、免疫受體、炎癥相關(guān)酶類的表達(dá)，從而形成炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)［15］。氧自由基可加快巨噬細(xì)胞遷移，引起炎癥和促纖維化細(xì)胞因子的釋放，從而進(jìn)一步刺激ROS 產(chǎn)生［16］。過多的 ROS可通過激活對氧化還原狀態(tài)敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF－κB和AP－1來促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而進(jìn)一步上調(diào)與炎癥有關(guān)的基因產(chǎn)物如VCAM－1、ICAM－1及 MCP－1的表達(dá)，加劇炎癥反應(yīng)。因此，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生很可能會進(jìn)一步提高氧化應(yīng)激強(qiáng)度，從而形成惡性循環(huán)。

氧化應(yīng)激與腫瘤壞死因子－α（TNF－α）的關(guān)系十分復(fù)雜，TNF－α可誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)中性粒細(xì)胞“氧化爆發(fā)”，產(chǎn)生氧自由基等ROS介質(zhì)并導(dǎo)致組織損傷，而ROS也可以增加TNF－α的水平。TNF－α可以激活 NF－κB通路介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，通過NF－κB通路誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)在血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞中的表達(dá)，形成一個(gè)自分泌增強(qiáng)的回路，并借此加重炎癥損傷程度，促進(jìn)炎癥的發(fā)生和發(fā)展［17］。

自由基所致的氧化應(yīng)激與炎癥通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)而相互影響，形成自由基－氧化應(yīng)激－炎癥－氧化應(yīng)激－自由基的惡性循環(huán)。氧化應(yīng)激是炎癥過程中的伴隨現(xiàn)象，通過氧化加重炎癥反應(yīng)，炎癥通過炎癥介質(zhì)促進(jìn)氧化。

2 自由基與衰老

在正常情況下，細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生與清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)，隨著年齡的增長，這種平衡漸漸遭到破壞，結(jié)果自由基的濃度超過了“閾值”，鏈?zhǔn)降淖杂苫磻?yīng)使得DNA、蛋白質(zhì)，尤其是多不飽和脂肪酸等大分子物質(zhì)發(fā)生變性和交聯(lián)，損傷細(xì)胞器、細(xì)胞膜等結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致生物體的氧化應(yīng)激傷害，最終出現(xiàn)衰 老 與 死 亡［18］。 因 此，Harman［1－2］提出自由基衰老學(xué)說，可以概括為線粒體產(chǎn)生的ROS過量／ROS的防御能力減弱之間矛盾的激化，最終導(dǎo)致衰老。1994年，Barja等［19］指出單位耗氧量產(chǎn)生的ROS越少，壽命越長。使用藥物或營養(yǎng)素、限食（calorie restriction，CR）、運(yùn)動是延緩衰老的有效措施［20］，都能增加抗氧化能力和降低ROS的產(chǎn)生，成為自由基衰老學(xué)說的有力支 撐［21－23］。自由基 衰 老 學(xué)說基本反映了生物衰老的普遍規(guī)律，但目前新的研究證據(jù)對該學(xué)說提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。Harman認(rèn)為細(xì)胞代謝率越低，產(chǎn)生的ROS越多，引起衰老，但 Ristow 等［24］在研究老化的模式生物線蟲時(shí)發(fā)現(xiàn)，CR延緩衰老是通過誘導(dǎo)線粒體代謝率和增加ROS的產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)的。Sesso等［25］經(jīng)過長達(dá)8年的隨機(jī)調(diào)查得出這樣的結(jié)論：抗氧化劑維生素C和維生素E不能有效地預(yù)防心血管疾病，維生素E甚至增加了缺血性中風(fēng)的患病概率，自由基理論似乎被動搖了，然而2011年，權(quán)威雜志報(bào)道，低濃度ROS能誘導(dǎo)性啟動許多保護(hù)機(jī)制，例如激活細(xì)胞氧化還原敏感元件以及相關(guān)信號通路，從而穩(wěn)定地、全面地、長效地提高機(jī)體抗氧化能力，最終祛病延壽［26］。因此，一般而言，低濃度抗氧化劑起抗氧化作用，高濃度時(shí)則起促氧化作用。

3 炎癥與衰老

隨著年齡的增長，機(jī)體中出現(xiàn)一種促炎癥反應(yīng)狀態(tài)進(jìn)行性升高狀態(tài)（a chronic progressive increase in pro－inflammatory status ），F(xiàn)ranceschi等［27］首次將這個(gè)現(xiàn)象命名為炎性衰老。炎性衰老對應(yīng)的英 文 名 詞 最 先 是 inflamm－aging［27］，后 來 的 文 獻(xiàn) 出 現(xiàn) inflammaging［28］、inflamm－ageing［29］和inflammageing［30］等。夏世金等［31］首先將“inflamm－aging”翻譯成中文名詞“炎性衰老”，并率先在國內(nèi)開展了一系列炎性衰老機(jī)制與干預(yù)的研究［32－36］。

炎性衰老與多種老年病密切相關(guān)［37］。老年人體內(nèi)促炎因子與抗炎因子出現(xiàn)消長變化，最終表現(xiàn)為促炎反應(yīng)的過度，炎癥穩(wěn)態(tài)失衡而致炎性衰老［38］。Salvioli等［39］研究表明：促炎癥細(xì)胞因子在慢性炎癥所致的機(jī)體的炎癥衰老中發(fā)揮著重要的作用。老年人血清中白介素－6（IL－6）和 TNF－α水平的升高與疾病、殘疾和死亡率有關(guān)。大量人群研究表明：血清IL－6水平可作為老年人功能殘疾的可靠標(biāo)志，也可作為老年人炎性衰老的預(yù)測指標(biāo)。從健康老年人實(shí)驗(yàn)可知，衰老與高促炎癥反應(yīng)狀態(tài)相關(guān)，高促炎癥反應(yīng)狀態(tài)產(chǎn)生的原因是循環(huán)中促炎癥介質(zhì)，包括IL－1、IL－6、TNF－α和前列腺素 E2（PGE2）水平的升高［40］。衰老與炎癥是緊密聯(lián)系的事件，因此有學(xué)者建議把慢性炎癥作為衰老的生物標(biāo)志物［41］。最近研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦是小鼠整體炎癥的主要部位，IKK－β、NF－κB等炎癥關(guān)鍵分子明顯激活［42］。

促炎細(xì)胞因子能誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。促炎細(xì)胞因子（如TNF－α、IFN－β、IFN－γ等）通過產(chǎn)生 ROS和激活A(yù)TM／p53／p21（WAF 1／Cip1）信號通路誘導(dǎo)上皮細(xì)胞衰老［43］。趨化因子受體CXCR2通過p53通路誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞衰老，DNA損傷激活NF－κB等信號通路產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子（IL－1、IL－6、IL－8等），從而阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)和維持細(xì)胞衰老表型［44］。分泌TNF和IFN－γ的CD4＋Th1細(xì)胞能抑制侵襲性β細(xì)胞瘤的生長，其機(jī)制是引起細(xì)胞衰老，上調(diào)衰老標(biāo)志蛋白p16的表達(dá)［45］。

NF－κB是炎癥信號通路的分子開關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：長壽基因SIRT1可以 與 NF－κB 的 Rel／p65 亞 基 結(jié)合，使K310去乙?；种芅F－κB的轉(zhuǎn)錄活性，NF－κB能調(diào)控衰老［46］，SIRT1可通過調(diào)控NF－κB發(fā)揮干預(yù)衰老的作用［47］。去乙?；窼IRT6在調(diào)節(jié)TNF－α的分泌中起關(guān)鍵的作用，能明顯增加雄性小鼠的壽命［48］。上述結(jié)果表明，干預(yù)炎癥對延緩衰老具有重要的意義。

4 自由基、炎癥、衰老三者之間的關(guān)系

總之，自由基可以導(dǎo)致炎癥穩(wěn)態(tài)失衡，后者又引起自由基過量產(chǎn)生；自由基穩(wěn)態(tài)失衡可以導(dǎo)致衰老，而衰老又引起自由基代謝平衡破壞；衰老進(jìn)程中出現(xiàn)炎癥穩(wěn)態(tài)失衡，而炎癥又可導(dǎo)致衰老。自由基?炎癥?衰老?自由基互為因果，關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。

NF－κB、TOR、RIG－I、JNK、Notch、Sirtuins、TGF－β、Wnt、Ras、Insulin／IGF－1等信號通路可調(diào)控炎癥和衰老。這些調(diào)控信號通路可能是自由基、炎癥、衰老三者之間聯(lián)系的樞紐，有待深入研究。

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