梁興倫 陳纘珅

·講座與綜述·

認知功能減退與男性衰老關(guān)系的中醫(yī)藥研究

梁興倫 陳纘珅

衰老是指機體生長發(fā)育成熟后，生理功能逐漸下降，組織器官逐步發(fā)生退行性改變，并最終走向死亡的過程。當(dāng)前全球人口老齡化問題日趨嚴重，延緩衰老、提高生活質(zhì)量成為新的衛(wèi)生革命的迫切需要，探討衰老機制及抗衰老方法已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。

認知功能減退是衰老的重要標(biāo)志之一，神經(jīng)細胞變性、萎縮和退化，致使老年人思維、記憶能力減退。中醫(yī)認為腎精虧虛是老年男性衰老、認知功能減退的基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上，可以合并其他的病機。針對不同病機有不同的治療法則，一些單味藥及復(fù)方均有改善認知功能減退的作用。本文將中醫(yī)藥在衰老機制方面的研究及其在老年男性抗衰老、改善認知功能方面的研究作一整理回顧。

1 衰老與認知功能減退的病理機制研究

1.1 男性衰老的中醫(yī)病機基礎(chǔ)——腎虛 中醫(yī)衰老學(xué)說大體包括腎虛衰老學(xué)說、脾虛衰老學(xué)說、臟腑經(jīng)絡(luò)衰老學(xué)說、氣血陰陽衰老學(xué)說、精氣神衰老學(xué)說、虛實致衰老學(xué)說、瘀血衰老學(xué)說等，認為出現(xiàn)衰老大多由于腎精氣血虧虛、腎陽衰憊、心陽虛衰、脾胃虛弱及陰虛精虧生燥等原因所致；或氣滯血瘀而導(dǎo)致衰老；或脾腎兩虛氣血運行減緩，夾瘀夾痰，虛損與瘀痰互相影響，加速促進老化；亦有脾腎兩虛，胃腸郁滯，氣血失和而致衰老［1］。

對于人體生理病理變化及其機制的認識，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》已有記載?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分嘘U述了女子以七、男子以八為基數(shù)遞增的生長衰老過程，而其中的關(guān)鍵因素是腎的盛與衰。腎是五臟六腑之根，而為先天之本，腎精可滋養(yǎng)五臟。中醫(yī)“腎”的特有概念和解剖學(xué)有一定的聯(lián)系，但更主要的是生理或病理生理的功能學(xué)概念。

中醫(yī)認為精氣虛弱是導(dǎo)致男性機體衰老的主要原因，《素問·金匱真言論》有記載：“夫精者，身之本也”，并認為“天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極”是衰老的主要原因。腎為先天之本，腎藏精，其精氣是構(gòu)成人體和促進人體生長發(fā)育的基本物質(zhì)。人之衰老先自腎精虧損開始，腎精不足則進一步導(dǎo)致腎陰腎陽亦虛，無以化生腎氣，腎氣虛衰則五臟六腑生理功能減退，出現(xiàn)一系列衰老的表現(xiàn)。

1.2 認知功能障礙的基本病機是本虛標(biāo)實 阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是發(fā)生在老年及老年前期的一種起病隱匿，以進行性記憶力減退、認知功能障礙和行為損害為臨床特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變［2］，是癡呆中最常見的類型。有調(diào)查顯示，該病是目前全球位于心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第4位死亡原因［3］。

AD在中醫(yī)學(xué)中歸于神志病“癡呆”、“呆病”等范疇［4?5］，腎虛髓衰、腦絡(luò)痹阻是AD的中醫(yī)主要病機［6］。腎精虧虛，髓海失充，或為思慮過度，暗耗心血，或久病之后耗傷氣血，導(dǎo)致氣血虧虛，此為本虛。腎虛證候主要表現(xiàn)為記憶力減退，腰膝酸軟，齒搖發(fā)脫，耳鳴如蟬，眩暈，遺尿，舌質(zhì)淡，少苔，脈沉細。若偏腎陽虛，則會四肢不溫，小便清長，大便稀溏；若偏腎陰虛，則出現(xiàn)五心煩熱，潮熱盜汗，舌紅少苔，脈細數(shù)。

腎精虧虛是老年認知減退的主要病理基礎(chǔ)［7］，同時由于五臟六腑之間聯(lián)系緊密，腎精虧虛日久亦可波及他臟，導(dǎo)致其他臟腑的功能失調(diào)，先天不能資助濡養(yǎng)后天，故腎氣虛導(dǎo)致脾陽不振，出現(xiàn)脾腎陽虛等證?！毒霸廊珪るs證漠》有云：“此證有可愈者，有不可愈者，在乎脾氣、元氣之強弱，非時而變，非可急也?！庇纱丝梢姳静∨c脾、腎虛衰關(guān)系極為密切；又由于精血同源?肝腎同源，若腎陰不足，亦可引起肝陰虧損，進而出現(xiàn)肝腎陰虛等證。

在腎虛基礎(chǔ)上，癡呆常兼本虛標(biāo)實證候。飲食不節(jié)，損傷脾胃，或年老體虛、脾氣虧虛，導(dǎo)致脾運無權(quán)，不能將水谷運化為精微物質(zhì)，反生濕痰。痰濁阻絡(luò)，氣血運行不暢，瘀血內(nèi)生或感受寒邪，寒性收引，寒凝血瘀，或情志不遂，肝氣不舒，氣機不暢，氣滯血瘀，痰濁瘀血，此為標(biāo)實。痰瘀阻滯脈絡(luò)，氣血不能上榮，進一步導(dǎo)致腦髓失養(yǎng)。痰濁瘀血互結(jié)日久，則可進一步產(chǎn)生濁毒之邪，從而損傷腦髓。

田金洲等［8］完成的可疑癡呆認知損害與中醫(yī)證候關(guān)系的流行病學(xué)研究中，對61例患者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中老年記憶減退、智能衰退的證型與腎虛、痰濁、血瘀、腑滯關(guān)系最為密切，可疑癡呆者腎虛證占77.05%，是最多見的一個證候。

2 老年男性認知功能減退的中醫(yī)藥療法

鑒于老年男性認知功能減退的根本病機是腎虛，有時合并痰、瘀、虛、毒互阻。故常用補腎法、活血化瘀法、開竅醒神法、扶正祛邪法來治療腦衰老。

2.1 常用的治法與單味藥研究 腦衰老是一種全身性疾病，主要病位在腦，腎主骨生髓，髓通于腦，諸髓者，皆屬于腦，腎精不足則髓?？仗?，致腦轉(zhuǎn)耳鳴，步態(tài)不穩(wěn)。所以歷代醫(yī)家多用補腎填精為主的方藥來益壽增智。

2.1.1 補腎填精法：何首烏為蓼科多年生草本植物何首烏的塊根。傳統(tǒng)功效為補益精血、截瘧、解毒、潤腸通便。邊曉麗等［9］采用鄰苯三酚自氧化體系及Fenton反應(yīng)體系證實何首烏水提液能清除超氧陰離子自由基和羥自由基，抑制脂質(zhì)過氧化。何首烏可通過降低腦內(nèi)單胺氧化酶?B（monoamine oxidase?B，MAO?B）的活性，影響生物體中樞神經(jīng)遞質(zhì)的含量，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)活動，延緩大腦的衰老［10］。何熹延［11］研究表明何首烏提取物可使老年小鼠腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)五羥色胺（5?hydroxytryptamine，5?HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺（dopamine，DA）含量明顯增加，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)，促進神經(jīng)細胞的生長，對神經(jīng)衰弱及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病有輔助治療作用。李怡秋等［12］發(fā)現(xiàn)與對照組比較，D?半乳糖組大鼠海馬組織超微結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變，神經(jīng)元高度水腫，細胞器數(shù)量顯著減少。線粒體腫脹，嵴部分融合消失，膜溶解破裂。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分布不規(guī)則，表面脫顆?，F(xiàn)象嚴重，可見大量脂褐質(zhì)（lipofuscin，LPF），突觸后致密物變薄，突觸間隙寬度增大。何首烏組病理改變較輕。

巴戟天為雙子葉茜草科植物巴戟天的干燥根。主治陽痿遺精、宮冷不孕、筋骨痿軟。于成軍等［13］用巴戟天醇提取物對衰老雄性大鼠生殖細胞的研究發(fā)現(xiàn)，其能提升大鼠血清睪酮水平，增加大鼠附睪精子總數(shù)、活精子率，降低畸形精子率。巴戟天能夠明顯增加D?半乳糖衰老大鼠大腦皮層一氧化氮（nitric oxide，NO）含量，提高大鼠腦組織超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH?Px）的活性，降低大鼠腦中過氧化脂質(zhì)（lipid peroxidation，LPO）及LPF含量。利用放射性核素觀察，巴戟素還能提高老齡小鼠大腦皮層3H?葡萄糖含量，提示巴戟素補腎抗衰老作用機制與抗氧化損傷，提高葡萄糖代謝水平，維持腦組織功能有關(guān)［14］。

肉蓯蓉為列當(dāng)科植物肉蓯蓉的干燥帶鱗葉的肉質(zhì)莖，為補腎壯陽、潤腸通便之要藥。玄國東等［15］以維生素E為對照，用高、低劑量的肉蓯蓉苯乙醇苷對D?半乳糖致衰老模型小鼠進行灌胃，檢測學(xué)習(xí)和記憶能力、SOD活性、丙二醛（ma?londialdehyde，MDA）含量以及臟器系數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉苯乙醇苷具有提高學(xué)習(xí)記憶能力、抗氧化和提高機體免疫力的作用。王德俊等［16］研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉多糖可以防止大腦神經(jīng)元MAO活性升高，在細胞分子水平證實了肉蓯蓉多糖能夠減少臭氧對大腦神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)損傷。

淫羊藿又名三枝九葉草，是小檗科淫羊藿屬的植物。傳統(tǒng)功效為滋陰補陽，壯陽強身。淫羊藿甙（icariine，ICA）屬黃酮甙類，為淫羊藿的主要有效成分之一。ICA可通過增加海馬中乙酰膽堿含量，提高膽堿能受體結(jié)合力；增加海馬中單胺類遞質(zhì)含量，調(diào)節(jié)興奮性氨基酸與抑制性氨基酸遞質(zhì)代謝平衡；抑制海馬中被激活的星形膠質(zhì)細胞，改善受損細胞的形態(tài)；并能抑制腦中脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御系統(tǒng)之間的平衡，減輕氧化應(yīng)激損傷等，從多方面改善動物學(xué)習(xí)記憶。研究顯示，其機制與雌激素有一定關(guān)聯(lián)［17］。

2.1.2 活血化瘀法：瘀血阻絡(luò)是老年認知功能下降的另外病機之一。老年人臟腑功能衰退，元氣蒸化輸布無權(quán)，易導(dǎo)致體內(nèi)血液渾濁，元氣虛衰無力鼓動血行，以致血流緩慢，血液運行障礙；亦或由于經(jīng)脈的調(diào)節(jié)和舒縮功能失調(diào)，血行失于調(diào)攝而運行不暢，均為導(dǎo)致瘀血內(nèi)生的基本病機。現(xiàn)代研究也證實，衰老過程中，各種因素導(dǎo)致組織微循環(huán)障礙及缺血，如動脈粥樣硬化，使血管內(nèi)血流逐漸減少，相應(yīng)組織供血降低；高級糖基化終末產(chǎn)物滅活NO，促使小動脈痙攣，出現(xiàn)微循環(huán)障礙和缺血性改變。一些具有活血化瘀作用的中藥對造成記憶損傷的病理基礎(chǔ)有逆轉(zhuǎn)作用。

《醫(yī)林改錯》有云：“夫身之血氣，精神之所依附者也，并行而不悖，循環(huán)而無端，以成生生不息之運用……氣血凝滯腦腑，與臟腑不接，則如在夢中”，故而“血亂而神即失常也”。瘀血留滯腦絡(luò)，阻滯清竅，致使腦腑靈機不運，可導(dǎo)致健忘等臨床表現(xiàn)［18］。

銀杏是銀杏科植物銀杏的葉，傳統(tǒng)功效為活血化瘀、斂肺、平喘、止痛。銀杏黃酮類成分為其主要有效成分?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物EGb761可以減少衰老小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元的丟失，影響海馬區(qū)神經(jīng)元的超微結(jié)構(gòu)，海馬神經(jīng)細胞核表面積／體積減?。?9］。張海風(fēng)等［20］報道，銀杏葉提取物EGb761為一較強的抗氧化劑，對NO供體硝普鈉誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元凋亡具有明顯的保護作用，其抗凋亡機制在基因水平可能與增加Bcl?2表達、降低Bax表達有關(guān)。覃紅斌［21］以銀杏葉提取物連續(xù)胃飼老年大鼠30 d后測定其SOD、GSH?Px、MAO活力以及MDA含量。結(jié)果顯示銀杏葉提取物可顯著增高老年大鼠血液、肝臟和腦組織中SOD、GSH?Px活力，使血液、肝臟和腦組織中MDA含量顯著降低，提示銀杏葉具有一定的抗衰老作用。沈倩等［22］發(fā)現(xiàn)銀杏黃酮為自由基清除劑，其抗氧化活性可通過俘獲自由基來降低機體過氧化反應(yīng)。

三七為五加科人參屬植物，具有補益氣血、散瘀止血、消腫定痛、強壯生肌、提高免疫功能、抑制癌腫等多種功效。董而博等［23］用三七粉漿200 mg／kg給大鼠灌胃，連續(xù)4周，能使血液、腦組織等組織中LPO含量顯著降低，腦組織中SOD活性升高。喬萍等［24］的研究表明，三七皂苷Rg1能通過抗氧化作用，降低氧化損傷所致的腦海馬區(qū)炎癥因子含量增加，并減少神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載和神經(jīng)細胞凋亡。

2.1.3 開竅醒神法：腎虛導(dǎo)致其蒸騰氣化失調(diào)，痰濕內(nèi)滯；或因脾虛水濕內(nèi)停而成痰成飲；亦或因素體肥胖，痰濕內(nèi)盛。痰之已成，留于體內(nèi)隨氣升降出入，無處不到，變生諸證。痰濁壅滯于腦，痰凝腦腑則使清竅混沌?！妒颐劁洝酚性啤疤禋庾钍ⅲ魵庾钌睢?。清·陳士鐸所著《辨證錄》首立呆病門，對其病因病機分析甚為詳細：“大約起始也，起于肝氣之郁；其終也，因于脾胃之氣衰，肝郁則木克土，痰不能化，脾胃衰則土不制水而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣”，此論述強調(diào)了肝氣郁結(jié)，痰濁阻滯之痰郁在老年癡呆發(fā)病中的重要意義。老年人本就臟腑功能減退，氣血運化失司，加之素食肥甘厚味的飲食習(xí)慣，則易生痰濕、瘀血。故痰瘀阻滯，蒙蔽清竅，神明失用。

遠志為遠志科植物遠志和卵葉遠志的干燥根。具有安神益智、祛痰、消腫的功效。研究顯示，遠志及其有效成分對D?半乳糖致衰老合并鵝膏蕈氨基損毀大腦基底核神經(jīng)元法［25］、去卵巢法、快速老化模型（SAM?P／8）［26］等多種原因引起的動物學(xué)習(xí)記憶功能障礙均有不同的改善作用。遠志水煎劑主要通過升高腦內(nèi)M受體密度和增強膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，有效地抑制腦膽堿酯酶活性［27］，明顯縮短模型動物通道式水迷宮的游出時間，減少錯誤次數(shù)。遠志活性化合物能與DA受體結(jié)合，改變相應(yīng)神經(jīng)信號的傳遞［28］。遠志提取物使間腦中輔酶Ⅰ（NAD＋）濃度顯著增高，海馬、尾紋核和腦干內(nèi)的NAD＋和還原型輔酶Ⅰ（NADH）濃度均增高，從而達到益智作用［29］。

石菖蒲為天南星科植物石菖蒲的根莖，傳統(tǒng)功效為化濕開胃、開竅豁痰、醒神益智。近年的研究報道顯示，石菖蒲及其有效成分對戊巴比妥鈉、亞硝酸鈉、乙醇建立3種記憶損傷模型及D?半乳糖導(dǎo)致小鼠亞急性衰老模擬和癡呆模型、腦缺血?再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞凋亡模型、以Aβ建立的老年癡呆模型［30］、化學(xué)藥品制造的小鼠記憶障礙模型、以東莨菪堿制造記憶獲得障礙模型、亞硝酸鈉制造記憶鞏固障礙模型、40%乙醇制造記憶再現(xiàn)障礙模型［31］、腦中風(fēng)模型［32］等所致的認知功能障礙均有顯著的改善作用。石菖蒲及其有效成分能降低DA等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，鎮(zhèn)靜中樞神經(jīng)，抗驚厥；通過改變實驗動物突觸前后物質(zhì)及突觸彎曲方式等保護神經(jīng)、腦，減少實驗動物的自發(fā)性活動［33］；明顯降低腦缺血大鼠腦含水量和MDA水平，抑制腦組織細胞凋亡，增加SOD含量及GSH?Px活性，抑制乙酰膽堿酯酶的活力，提高小鼠正常血腦通透性，有效地提高腦部的藥物濃度，明顯延長小鼠的生存時間，提高機體耐缺氧能力，減緩缺氧狀態(tài)下神經(jīng)細胞的損傷［34］。

2.1.4 扶正祛邪法：毒邪是指人體產(chǎn)生的痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，蘊積日久轉(zhuǎn)化為毒，對人體五臟六腑造成嚴重傷害的病理因素，屬于內(nèi)生之毒。痰毒、瘀毒之說古已有之，《金匱要略心典》有云：“毒者，邪氣蘊結(jié)不解之謂也。”痰、瘀日久，毒邪則變化而生，因此，陰陽失調(diào)、臟腑功能紊亂、氣血津液運行不暢、痰濁瘀血由內(nèi)而生是毒邪產(chǎn)生的重要病理基礎(chǔ)。腦為清明之腑，不可受邪。尤其是老年人由于臟腑虛衰，髓?？仗摚瑲馓?、氣滯，導(dǎo)致血行不暢，津液輸布紊亂，痰、瘀內(nèi)生，交互為患，郁蒸腐化，滋生毒邪，蘊結(jié)壅積，進而耗傷精氣，凝滯絡(luò)脈，髓減腦損，致神明失用，進而損害各項認知功能，成為認知功能障礙的發(fā)病病機之一。

人參為五加科植物人參的干燥根，功效主治為補氣、生津、扶正祛邪。人參皂苷能提高乙酰膽堿含量使膽堿能M受體數(shù)增加，促進核酸和蛋白質(zhì)的合成，顯著增加海馬DG和CA3區(qū)的細胞存活數(shù)［35］，使低濃度3H?亮氨酸摻入情況下的腦內(nèi)蛋白質(zhì)含量顯著增加，促進腦內(nèi)干細胞增殖分化，誘導(dǎo)c?Fos基因表達，促進細胞的增殖和分化，使大鼠海馬組織中c?FosmRNA表達和Fos蛋白質(zhì)含量明顯升高，具有神經(jīng)營養(yǎng)因子樣作用和促智作用［36］。

黃芪為豆科多年生草本植物蒙古黃芪和膜莢黃芪的干燥根。傳統(tǒng)功效為益氣固表、利水、托毒生肌。黃芪能明顯降低中老年小鼠腦中MAO活性，黃芪多糖可升高衰老大鼠下降的SOD水平，減少LPF形成，可減少自由基引起的多種老年疾?。?7］。

2.2 改善認知功能減退的復(fù)方中藥研究 盡管從不同機制方面的研究揭示上述中藥有改善認知功能減退的作用，但臨床針對腦衰老的治療方藥多為復(fù)方制劑，或以補虛為主，或以補虛化實為治，臨床觀察皆顯示出較好療效，試驗研究證實這些復(fù)方中藥有著多靶點的干預(yù)機制。

天年飲由劉河間《宣明論方》何首烏丸加味而成。何首烏丸本由何首烏、肉蓯蓉、懷牛膝組成，能填精補髓、烏發(fā)延年。于此基礎(chǔ)上加淫羊藿補腎壯陽以強筋骨，丹參活血化瘀以通心脈，茯苓健脾利濕以寧心神。諸藥相配通調(diào)心脾肝腎四臟，而以腎為主。陳志宏等［38］研究發(fā)現(xiàn)，D?半乳糖衰老大鼠經(jīng)天年飲灌胃后，學(xué)習(xí)記憶能力明顯改善，海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量也明顯提高，表明天年飲可有效調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成，提高學(xué)習(xí)記憶能力。

金思維丸由“肉蓯蓉、枸杞子、石菖蒲、遠志、川芎等”組成。田金洲等［39］采用單盲雙模擬對照法，以腦復(fù)康和安慰劑對照，觀察了金思維丸對75例輕度認知功能減退患者的臨床療效，用簡易智力狀態(tài)檢查表（mini?mental state examination，MMSE）和Bristol最新神經(jīng)心理學(xué)成套量表的記憶部分項目評價記憶狀態(tài)，結(jié)果顯示，金思維丸和腦復(fù)康皆顯著優(yōu)于安慰劑組，總體分析金思維丸與腦復(fù)康療效近似，說明金思維丸有改善和延緩輕度認知損害老年患者記憶衰退的作用。

歸脾湯由“白術(shù)、當(dāng)歸、白茯苓、黃芪炒、遠志、龍眼肉、酸棗仁炒、人參、木香、炙甘草”組成。于慶海等［40］研究發(fā)現(xiàn)歸脾湯可顯著縮短由東莨菪堿引起的大鼠在水迷宮中到達平臺的時間，減少跳臺及避暗的錯誤次數(shù)；通過激活小鼠血漿SOD活性，增加紅細胞內(nèi)過氧化氫酶，抑制膽堿酯酶活性，減少腦內(nèi)LPF生成，明顯增強小鼠記憶力。

清心開竅方由“生地黃、麥冬、白芍、石菖蒲、石斛、牡丹皮、茯神、苦參、陳皮、知母等”組成。朱未名等［41］研究發(fā)現(xiàn)清心開竅方可以改善腦衰老模型鼠的記憶功能；通過減輕自由基對神經(jīng)系統(tǒng)損害，減少海馬CA1區(qū)神經(jīng)細胞的破壞。

七寶美髯丹由“何首烏、茯苓、牛膝、當(dāng)歸、枸杞子、菟絲子、補骨脂”組成。瞿延暉等［42］研究顯示七寶美髯丹能減少老年小鼠扣帶回神經(jīng)元LPF含量，減輕線粒體平均密度，使常染色質(zhì)增多，異染色質(zhì)減少，減少粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張和脫顆?，F(xiàn)象的出現(xiàn)，提示七寶美髯丹能促進老年小鼠扣帶回神經(jīng)元老化形態(tài)正常趨向性重構(gòu)。

當(dāng)歸芍藥散由“當(dāng)歸、芍藥、川芎、茯苓、澤瀉、白術(shù)”組成。馬世平等［43］研究顯示當(dāng)歸芍藥散能明顯縮短衰老模型鼠跳臺和避暗的潛伏期。張啟春等［44］研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散改善認知功能障礙的作用機制主要與降低乙酰膽堿酯酶的活性，增強單胺能系統(tǒng)功能；升高腦內(nèi)SOD活性，抑制LPO生成；提高海馬齒狀回神經(jīng)元的數(shù)量，促進海馬CA1、CA3區(qū)以及齒狀回乙酰膽堿酯酶陽性神經(jīng)纖維生長等有關(guān)。

化痰脈通片由“半夏、天麻、僵蠶、白術(shù)、郁金、牛膝等”組成。劉瑩等［45］用化痰脈通片與尼莫地平片進行對比，結(jié)果顯示中成藥化痰脈通片能改善輕度認知減退患者神經(jīng)心理學(xué)量表積分、中醫(yī)臨床癥狀及血清β?淀粉樣蛋白1?42的代謝功能，對延緩認知功能障礙的發(fā)展具有一定的臨床意義。

開心散由“遠志、人參、茯苓、菖蒲”組成。周高超等［46］發(fā)現(xiàn)開心散可減少衰老模型動物在電迷宮中跑至安全區(qū)的時間，增加水迷宮測試中動物的穿臺次數(shù)。黃玉芳等［47］研究發(fā)現(xiàn)開心散可提高機體的抗自由基損傷能力，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；通過降低一氧化氮合酶活性和抑制NO生成起保護神經(jīng)細胞和促進記憶的作用；抑制大鼠海馬乙酰膽堿酯酶mRNA的表達，提高大鼠海馬CA1、CA3和DG區(qū)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的表達。

還腦益聰膠囊由“何首烏、人參、石菖蒲、黃連、葫蘆巴、川芎等”組成。李浩等［48］臨床觀察了還腦益聰膠囊對62例老年認知功能減退患者的影響，并與喜得鎮(zhèn)對照，結(jié)果顯示患者認知功能、生存質(zhì)量、血液流變學(xué)指標(biāo)等都有明顯改善，優(yōu)于喜得鎮(zhèn)。

益智口服液由“淫羊藿、肉蓯蓉、益母草、益智仁、甘草”組成。王哲等［49］研究顯示益智口服液能改善老年癡呆模型大鼠記憶鞏固能力。水迷宮分辨學(xué)習(xí)訓(xùn)練結(jié)果顯示，益智口服液組大鼠游全程時間，進入盲端錯誤次數(shù)少于對照組，被動回避性條件反射?跳臺試驗的錯誤次數(shù)少于對照組，有顯著性差異（P＜0.01），給藥治療1月，測定大鼠額葉皮層及海馬的突觸素含量高于對照組，提示益智口服液能保護中樞膽堿能系統(tǒng)，促進突觸重建，改善老年癡呆大鼠智能障礙。

加味五子衍宗顆粒由“枸杞子、菟絲子、五味子、覆盆子、車前子和淫羊藿”組成。王學(xué)美等［50］用加味五子衍宗顆粒對44例認知功能減退患者進行治療觀察，結(jié)果顯示治療后記憶商（memorial quotient，MQ）均較治療前明顯提高。

2.3 改善認知功能減退的其他中醫(yī)方法針灸推拿療法。有學(xué)者提出“三焦氣化失?！睂?dǎo)致癡呆的病機理論，運用具有疏利三焦氣機、調(diào)補宗氣功能的“益氣調(diào)血、扶本培元”針法針刺膻中、中脘、氣海、血海、足三里、外關(guān)，結(jié)果顯示經(jīng)其針法治療24月后，40例AD患者較未治療組的MMSE和日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）［51］。也有臨床報道針灸治療AD以補腎益髓為主。經(jīng)國內(nèi)344篇（1998～2011年）針灸治療AD的研究現(xiàn)狀文獻計量學(xué)分析表明百會、四神聰、大椎、風(fēng)池、神庭、印堂等為臨床較常用穴位［52］。針刺治療癡呆取穴多以督脈及足少陽、足少陰經(jīng)穴為主，臨床報道以體針、頭針和電針療法多見，同時也配合其他藥物療法。

藥膳食療，AD患者雖以腎虛為本，但應(yīng)注意不可一味進補，飲食以清淡為宜，注意顧護脾胃功能。選用藥膳時不可過于溫燥，以防傷陰助熱，加重病情。

3 中醫(yī)藥改善老年認知功能減退研究展望

中醫(yī)藥學(xué)在延緩衰老、增強記憶力等方面的長期研究中取得了不可忽視的成就，不論在改善癥狀、提高生活質(zhì)量還是延緩病情發(fā)展等方面都有一定的優(yōu)勢。隨著對該病病因病機和演變規(guī)律認識的逐漸深入，其臨床療效也將進一步隨之提高。但是也存在一定問題，如中醫(yī)藥療效評價體系不健全。無論單味中藥還是復(fù)方中藥湯劑，在評價療效、有效劑量和不良反應(yīng)等方面都缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準，可能造成混雜偏倚，夸大單一因素的作用。另外，國內(nèi)多數(shù)的臨床觀察研究，由于缺乏嚴謹科學(xué)的試驗設(shè)計，甚少有嚴格的雙盲或單盲對照，所以客觀性較差，可信度不夠高；并且多數(shù)文章未描述藥物的不良反應(yīng)或僅作簡單否認，不能夠使讀者獲得有關(guān)藥物有效性與安全性的全面評估；對藥物療效機制的研究也低水平重復(fù)較多，使其療效的優(yōu)劣不能客觀地反映出來。

因此，應(yīng)該制定嚴謹?shù)目蒲性O(shè)計標(biāo)準，并且進行隨機、雙盲、多中心、大樣本的臨床觀察，同時進一步明確中藥抗衰老、改善認知功能障礙作用的主要成分，深入闡明機制，以推動改善認知功能障礙中藥的開發(fā)。

［1］ 鄧紅，唐方.中藥延緩衰老研究概況［J］.新中醫(yī)，2003，35（3）：73?75.

［2］ Burns A，Byrne EJ，Maurer K. Alzheimer's disease［J］.Lancet，2002，360（9327）：163?165.

［3］ 洪震.我國近年阿爾茨海默病流行病學(xué)研究現(xiàn)狀與展望［J］.老年醫(yī)學(xué)與保健，2005，11（4）：195?198.

［4］ 徐進友.從風(fēng)痰瘀論治老年性癡呆［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，14（2）：166?167.

［5］ 蘇芮，韓振蘊，范吉平，等.“毒損腦絡(luò)”理論在阿爾茨海默病中醫(yī)研究領(lǐng)域中的意義［J］.中醫(yī)雜志，2011，52（16）：1370?1371.

［6］ 袁德培，邱幸凡，王平，等.腎虛髓衰、腦絡(luò)痹阻是老年性癡呆的基本病機［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2008，23（8）：732?734.

［7］ 陳克堅.加減薯蕷丸治療輕度認知障礙（脾腎兩虛型）的臨床研究［D］.武漢：湖北中醫(yī)學(xué)院，2009：1?32.

［8］ 田金洲，楊承芝，盛彤，等.可疑癡呆人群中阿爾茨海默氏病臨床前的認識損害特征及其與中醫(yī)證候的關(guān)系［J］.湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1999，1（4）：49?55.

［9］ 邊曉麗，王曉理，李金娜，等.6種抗衰老中藥清除氧自由基和抗脂質(zhì)過氧化作用的測定［J］.西北藥學(xué)雜志，2001，16（2）：68?69.

［10］楊朝曄.何首烏抗衰老作用研究近況［J］.時珍國醫(yī)國藥，1999，10（5）：390.

［11］何熹延.何首烏的藥效學(xué)研究［J］.中醫(yī)藥信息，1997，（2）：21.

［12］李怡秋，譚紅，李芳芳，等.何首烏對衰老大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和海馬超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.職業(yè)與健康，2008，24（14）：1391?1392.

［13］于成軍，鄧志華，余書勤，等.巴戟天醇提取物對大鼠精子的影響及其抗自由基作用［J］.山東醫(yī)藥工業(yè)，1994，13（4）：11?13.

［14］譚寶璇，陳朝鳳，陳潔文，等.巴戟素補腎抗衰老的作用機制研究［J］.新中醫(yī)，2000，32（11）：36.

［15］玄國東，劉春泉.肉蓯蓉苯乙醇苷對D?半乳糖致衰老模型小鼠的抗衰老作用研究［J］.中草藥，2008，31（9）：1385?1388.

［16］王德俊，孫紅亞，鄧揚梅，等.肉蓯蓉多糖對衰老小鼠大腦神經(jīng)元影響的形態(tài)學(xué)研究［J］.實用醫(yī)藥雜志，2001，14（1）：1?3.

［17］周偉勤.淫羊藿苷對快速老化小鼠SAMP8學(xué)習(xí)記憶的影響及作用機理研究［D］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，2009.

［18］梁文慧，郭娜.血管性認知功能障礙中醫(yī)診療思路［J］.新中醫(yī)，2008，40（9）：12?13.

［19］吳樹亮，金連弘，肖輝，等.銀杏葉對小鼠海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的影響及抗衰老作用［J］.中國局解手術(shù)學(xué)雜志，2002，11（4）：346?348.

［20］張海風(fēng)，劉勇軍，祝其鋒，等.銀杏葉提取物EGb761對NO供體硝普鈉誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元凋亡的保護作用［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2003，20（2）：94?97.

［21］覃紅斌.銀杏葉提取物對老年大鼠的抗衰老研究［J］.湖北民族學(xué)院學(xué)報，2007，24（4）：13?14.

［22］沈倩，陸尤.銀杏葉提取物抗老年癡呆及衰老的作用機制［J］.中華臨床醫(yī)學(xué)研究雜志，2008，14（1）：102?103.

［23］董而博，馮蘭飛，高國.三七對大鼠LPO及SOD的影響［J］.中草藥，1990，21（4）：26.

［24］喬萍，楊貴貞.三七皂甙Rg1改善D?半乳糖模型鼠學(xué)習(xí)記憶能力與其作用的可能因素［J］.中國免疫學(xué)雜志，2003，19（11）：772?774.

［25］穆俊霞，李新毅.中藥遠志對阿爾茨海默病大鼠模型學(xué)習(xí)記憶和膽堿酯酶活性的影響［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，2（1）：18.

［26］田楓，姜勇，張闊，等.遠志總苷對快速老化模型（SAM?P／8）小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的作用及其機理研究［J］.老年醫(yī)學(xué)與保健，2004，10（3）：137?139.

［27］李新毅，郭鋒，崔麗霞.遠志對雙側(cè)海馬注射ApoE4致大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響［J］.山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，9（2）：20?21.

［28］沈行良，Witt MR，Dekermendjian K，等.從遠志中分離鑒定出1種多巴胺受體活性化合物［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，10（3）：133?135.

［29］張耀春，王立為.遠志提取物對小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響［J］.中國新藥雜志，2006，15（15）：1254?1257.

［30］Geng Y，Li C，Liu J，et al.Beta?asarone improves cognitive function by suppressing neuronal apoptosis in the beta?amyloid hippocampus injection rats［J］.Biol Pharm Bull，2010，33（5）：836?843.

［31］溫中京，陳海委.中藥石菖蒲提取物對記憶障礙小鼠模型的改善作用研究［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2009，27（10）：2203?2205.

［32］方永奇，匡忠生，謝宇輝，等.石菖蒲對缺血再灌注腦損傷大鼠神經(jīng)細胞凋亡的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，11（17）：1647?1649.

［33］景玉宏，馮慎遠.石菖蒲對學(xué)習(xí)記憶的影響及突觸機制［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2002，8（6）：38?40.

［34］吳啟端，方永奇，李翎，等.不同劑量石菖蒲對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的實驗研究［J］.中國藥房，2005，16（9）：656?658.

［35］Liu L，Hoang GT，Wu H，et al. Ginsenoside Rb1 improves spatial learning and memory by regulation of cell genesis in the hippocampal sub?regions of rats［J］.Brain Res，2011，138（2）：147?154.

［36］Liu M，Zhang JT.Effects of ginsen?oside Rg1 on c?fos gene expression and cAMP levels in rat hippocampus［J］.Acta Pharmacol Sin，1996，17（2）：171?174.

［37］塞冬，李樹青，敖拉哈，等.黃芪延緩衰老作用的研究［J］.錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1995，16（1）：8.

［38］陳志宏，趙春穎，高福祿，等.中藥天年飲對衰老大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響［J］.四川中醫(yī)，2005，23（9）：35?36.

［39］田金洲，朱愛華，鐘劍.金思維治療社區(qū)輕度認知損害老年患者記憶減退癥狀的1年隨訪［J］.中國中藥雜志，2003，28（10）：987?991.

［40］于慶海，吳春福.歸脾湯實驗藥理研究［J］.沈陽藥學(xué)院學(xué)報，1992，9（1）：41?45.

［41］朱未名，胡海燕.清心開竅方對老年癡呆小鼠腦自由基代謝及海馬CA1區(qū)神經(jīng)細胞形態(tài)的影響［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2007，13（10）：57?60.

［42］瞿延暉，文昌湖，徐錫萍，等.七寶美髯丹對老年小鼠扣帶回超微結(jié)構(gòu)影響的研究［J］.中國中醫(yī)藥科技，2002，9（4）：228.

［43］馬世平，劉紅，曾宇，等.不同歸芍比的當(dāng)歸芍藥散主要成分變化與相關(guān)藥效的比較研究［J］.江蘇藥學(xué)與臨床研究，2006，14（3）：141?145.

［44］張啟春，王秋娟，寇俊萍，等.當(dāng)歸芍藥散防治老年期癡呆的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機理研究Ⅵ?當(dāng)歸芍藥散精簡方含藥腦脊液對PC12細胞的保護作用［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2005，11（54）：55?58.

［45］劉瑩，張杜平.化痰脈通片治療輕度認知功能障礙的臨床研究［J］.新疆中醫(yī)藥，2008，26（3）：25?27.

［46］周高超，王華，王煒丹.開心散對D?半乳糖致衰老小鼠非酶糖基化和自由基的抑制作用研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2008，19（6）：1400?1401.

［47］黃玉芳，卞慧敏，劉濤.開心散對記憶障礙小鼠腦組織一氧化氮、膽堿酯酶含量的影響［J］.北京中藥大學(xué)學(xué)報，2001，24（4）：40?41.

［48］李浩，劉芳，徐立然，等.還腦益聰膠囊對老年輕度認知障礙的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004， 24（8）：689?693.

［49］王哲，張昱，劉暢，等.益智口服液對老年性癡呆大鼠模型行為學(xué)、腦內(nèi)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶及突觸素水平的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2003，23（3）：189.

［50］王學(xué)美，富宏，宋萍，等.從神經(jīng)心理學(xué)和影像學(xué)探討加味五子衍宗顆粒對輕度認知障礙患者的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2004，24（4）：299?301.

［51］胡起超，孫兆元，孟媛，等.益氣調(diào)血、扶本培元針法治療老年性癡呆40例［J］.陜西中醫(yī)，2010，31（3）：343?344.

［52］談珉佳，馬妍，李強，等.針灸治療阿爾茨海默病的文獻計量學(xué)分析［J］.針灸臨床雜志，2012，28（3）：47?48.

R 592

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.02.020

2013?11?20）

200090上海市，同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院老年科