盧楊 慕俐君 張旗 孫健 李偉平 王曉波

老年急性髓細胞白血病的特點及其診治進展

盧楊 慕俐君 張旗 孫健 李偉平 王曉波

急性髓細胞白血?。ˋML）占急性白血病的50%以上，以＞40歲的成年人多見，發(fā)病率隨年齡增長而上升。隨著我國進入老齡化社會，老年AML越來越引起社會的重視。雖然在過去的數(shù)十年里，高劑量化療和造血干細胞移植已使成人AML的療效取得了長足的進步，但老年AML從中獲益不多，一直是困擾臨床醫(yī)生的難點。美國醫(yī)學調(diào)研委員會AML第8次調(diào)研表明，不同年齡組AML患者接受同樣治療，＜50歲、60～69歲和＞70歲AML患者的完全緩解（CR）率分別為70%，52%，26%。CALGB（cancer and leukem ia group B）8525調(diào)研也見到類似的年齡相關(guān)差異。因此，在2008年WHO修訂的AML分類中，年齡被看作一個獨立的預后因素。盡管對年齡的劃分標準略有不同，一般都將≥60歲的人群視為老年人。如何提高老年AML療效是一個迫切需要解決的問題。本文就除急性早幼粒細胞白血病以外的老年AML特點及診治進展做一綜述。

1 老年AML的特點

隨著細胞遺傳學和分子生物學技術(shù)不斷發(fā)展，對白血病的診斷也由單純的細胞形態(tài)學發(fā)展為MICM分型。與＜60歲的AML相比，老年AML的特征可以概括為以下幾個方面。

1.1 治療相關(guān)的AML（t?AML）多見 老年AML中約10%為治療繼發(fā)的AML［1］。隨著年齡的增高，發(fā)生各種惡性腫瘤的概率越來越高，因此放化療導致的繼發(fā)性白血病也增多。例如化療中常用的烷化劑可造成典型的5號和7號染色體部分或整個缺失。t?AML發(fā)病潛伏期的長短與治療用藥、用藥的劑量和療程以及患者本人的細胞遺傳學特性等有關(guān)［1］。＞2種的腫瘤大大增加了白血病的治療難度。

1.2 常有血液系統(tǒng)疾病病史 24%～40%的老年白血病患者發(fā)病之前有骨髓增生異常綜合征（MDS）或骨髓增殖性腫瘤（MPN）病史。Miriam等［2］收集408例老年AML患者，其中有MDS或者MPN病史者達175例，占42.9%，而且大多數(shù)有上述病史者為多系病態(tài)造血。

1.3 細胞遺傳學異常發(fā)生率高 根據(jù)細胞遺傳學的異常，可將AML患者分為低危組、中危組及高危組。有研究顯示＞60歲病人低危核型比例僅為3.8%，而高危核型比例達24.5%［3］。＋8三體核型是老年人最常見核型，該核型屬于中危組。高危組核型中近來最受關(guān)注的是單體性核型（MK）。老年人MK的比例較年輕人高，MK是提示AML預后極差的指標，MK陽性患者的CR率及總生存期均明顯低于MK陰性的患者［4?7］，即使是行造血干細胞移植，治療效果也不令人滿意［7］。高危組其他核型還包括復雜核型、3q異常、del（5q）以及其他罕見核型。這些情況在老年患者中都較常見。

1.4 不利分子生物學異常多見 不同亞型的AML患者不僅存在核型的差異，還往往伴有分子生物學方面的改變。即使是正常核型的患者，仍然可能帶有基因的突變。目前最常見的突變位點包括FLT3?ITD、NPM1、CEBPA，含有NPM1和CEBPA的預后一般較好［8］，含有FLT3?ITD突變的一般預后差。隨著年齡的增長，NPM1和CEBPA的突變率逐漸下降［9?10］，而老年患者更傾向于帶有FLT3?ITD突變。

1.5 腫瘤多藥耐藥（MDR）基因的過度表達 人類MDR基因家族中MDR1基因與白血病的多藥耐藥現(xiàn)象相關(guān)。MDR1編碼產(chǎn)生P?糖蛋白，可將進入白血病細胞的藥物泵出細胞外，導致耐藥的產(chǎn)生［11］。老年患者MRD1的表達比年輕人更普遍［12］，這無疑再次對老年AML的化療提出了挑戰(zhàn)。

2 老年患者的臨床特征

隨著年齡的增長，老年人各臟器的組織結(jié)構(gòu)和生理功能逐漸出現(xiàn)退行性變，影響機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄。例如，老年人胃腸黏膜萎縮，胃腸蠕動減弱，對藥物的吸收會相應減少，某些藥物達到峰濃度的時間延長；肝臟血流量隨著年齡增加而減少，功能性肝細胞減少，藥物代謝效能減低，導致經(jīng)肝臟代謝的藥物清除時間延緩；老年人腎單位減少，腎血流量下降，腎功能降低，影響對藥物的排泄能力，對主要經(jīng)腎臟排泄的藥物清除率明顯降低。這些藥代動力學的改變，直接影響治療藥物的療效和藥物不良反應的發(fā)生率。不僅如此，老年人的心理功能也在逐漸減弱，老年抑郁的患病率也在增加［13］。所以老年白血病化療藥物的選擇及用藥劑量的選擇需要慎之又慎。

3 治療的現(xiàn)狀及進展

3.1 化療 蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷是AML化療的首選方案，其中DA“3＋7”方案更是經(jīng)典的標準化療方案。但是對于老年患者，這種傳統(tǒng)化療方案的療效并不樂觀［14］。Farag等［15］回顧性研究635例＞60歲AML患者，總誘導CR率為48.5%，5年存活率為6.6%，＞80歲患者CR率僅為24%。為了提高傳統(tǒng)方案的療效，L?wenberg等［16］將傳統(tǒng)的柔紅霉素劑量增加至90mg／（m2·d），雖然老年患者總體受益不多，但60～65歲年齡組CR率達到驚人的73%，2年無事件生存率及2年總生存率也得到改善，而且與傳統(tǒng)劑量相比，并未發(fā)現(xiàn)額外的不良反應。這提示我們，對年齡相對輕、體能狀況較好的老年患者，加大化療劑量對提高療效是重要且可行的。

對于許多老年患者，他們更看重的是生活質(zhì)量，因而不愿承受強化療帶來的痛苦。小劑量阿糖胞苷給那些年齡偏大或者體弱多病不能耐受強化療的患者帶來了希望，Burnett等［17］將小劑量阿糖胞苷（20 mg，2次／d，皮下注射）組和口服羥基脲組對比，在同樣支持治療的情況下，CR率分別為18%和1%，生存期也較羥基脲組延長。因此目前小劑量阿糖胞苷聯(lián)合其他藥物對老年AML治療是一個可供選擇的方法。

Laromustine是一種磺酰肼類烷化劑，其裂解物能引起DNA鏈間交聯(lián)破壞，導致細胞的死亡。有報道單用Laromustine治療初發(fā)的＞60歲帶有不利核型的AML及MDS患者，總反應率為31%，其中24%為CR［18］。Schiller等［19］應用2療程Laromustine聯(lián)合至少1療程的阿糖胞苷治療85例≥60歲帶有預后不良核型的AML患者，CR率為23%，1年存活率為21%。

新一代核苷類藥物克羅拉濱（clo?farabine），具有氟達拉濱（fludarabin）和克拉屈濱（cladribine）的最優(yōu)特性，同時避免了它們劑量限制性的神經(jīng)毒性?？肆_拉濱一方面抑制DNA修復和合成，另一方面能破壞線粒體功能和細胞膜的完整性，進而殺傷細胞。新近的臨床試驗結(jié)果顯示克羅拉濱對那些不能耐受強化療的老年AML患者顯示出了良好的反應性，它的效應并未受到不良預后因素的影響［20?21］。它的出現(xiàn)很可能改善帶有不利遺傳學改變的AML的預后，值得進一步的試驗和研究。

去甲基化藥物胞嘧啶類似物5?氮雜胞苷（5?aza?cytidine）和脫氧雜氮胞苷（地西他濱5?aza?2 deoxycytidine，DCA），能抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化或凋亡。2004年美國FDA批準5?氮雜胞苷用于治療骨髓增生異常綜合征，以后人們嘗試用于治療老年AML。Cashen等［22］的Ⅱ期臨床試驗報道了地西他濱單藥治療了55例老年AML患者，總反應率為25%，CR率為24%，中位生存期為7.7月，30 d死亡率僅為7%。Blum等［23］報道了地西他濱的Ⅱ期臨床試驗，53例老年AML患者，CR率為47%，核型正常的患者甚至達到52%，中位生存期為55周，中位無病生存期為46周。這些均顯示了地西他濱在治療老年AML的應用前景。

Tosedostat是一種新型的口服氨基肽酶抑制劑，能使細胞內(nèi)氨基酸消耗，阻斷蛋白質(zhì)的再循環(huán)從而起到抗增殖的作用［24］。有關(guān)Tosedostat治療復發(fā)難治AML的Ⅱ期臨床試驗表明，口服Tosedostat 120 mg／d，連續(xù)6月，或240 mg／d 2月，繼之120 mg／d 4月，76例患者中10%達CR或接近CR，主要的不良反應有中性粒細胞缺乏、血小板減少，有5例發(fā)生致死性不良反應，包括肺炎、呼衰、急性肝炎、房顫、左心衰［25］。目前有關(guān)Tosedostat的研究仍在繼續(xù)。

3.2 靶向治療藥物 單克隆抗體吉姆單抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一種與細胞毒抗生素加利車霉素相結(jié)合的人源化抗CD33單克隆抗體。該藥選擇性地靶向表達在90%髓系原始細胞上的CD33抗原，抗體與CD33結(jié)合后釋放加利車霉素進入細胞核，與細胞核內(nèi)的DNA結(jié)合，引起雙鏈DNA斷裂，最終導致細胞死亡。Larson等［26］用GO單藥治療277例60歲以上的初次復發(fā)的AML患者，GO的常規(guī)劑量為在治療的第1天和第15天給予9mg／m2，總緩解率為26%，其毒性可耐受。Castaigne等［27］對比低劑量GO聯(lián)合標準化療與單純標準化療治療50～70歲初發(fā)AML，結(jié)果顯示應用GO組CR率、2年無事件生存率、無復發(fā)率及生存期均高于標準化療組，提示GO有可能成為老年AML的一線治療用藥。

分子靶向治療藥物法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTI）是RAS活性抑制劑，干擾RAS信號途徑，達到抑制RAS卟啉癌基因的活化突變。Lancet等［28］用FTI藥物tipif?arnib治療158例＞65歲的高危初治AML患者，600 mg 2次／d口服，連續(xù)21 d，隨后休息42 d，有效患者用至4療程。結(jié)果總反應率為23%，CR率為14%。CR患者的中位生存期為18月，嚴重藥物不良反應發(fā)生率為47%。

約1／4的AML患者存在FLT3?ITD突變，這種突變與復發(fā)率成正相關(guān)［29］。米哚妥林（Midostaurin）是一種口服的FLT3受體抑制劑，F(xiàn)ischer等［30］進行了米哚妥林對AML的Ⅱ期臨床試驗，證明其對含有FLT3?ITD突變的AML具有良好的活性，進一步的深入研究還在繼續(xù)。

雷利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具備抗血管增生和抗腫瘤的活性。主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤、MDS，尤其是具有5q缺失細胞遺傳學異常的MDS，其作用機制仍不明確。Fehniger等［31］報道了大劑量雷利度胺單藥治療老年AML的Ⅱ期研究，結(jié)果CR／CRi（CRi即血象未完全恢復）率為30%，CR／CRi中位持續(xù)時間為10月，主要不良反應為血小板減少癥及中性粒細胞減少癥。雷利度胺為治療AML提供了一個新思路，如何聯(lián)合其他藥物提高療效還需進一步研究。

3.3 造血干細胞移植 由于＞60歲的患者無法耐受大劑量放化療，通常造血干細胞移植年齡被限定在＜60歲。隨著這項技術(shù)的發(fā)展，衍生出非清髓性造血干細胞移植（RIC），它依賴于移植前后免疫抑制的優(yōu)化來克服宿主對移植物的排斥，而抗白血病反應主要依賴于免疫介導的移植物抗腫瘤效應。Farag等［32］研究發(fā)現(xiàn)60～70歲AML患者首次CR后行RIC與傳統(tǒng)化療相比，3年內(nèi)復發(fā)率分別為32%和81%，3年非復發(fā)死亡率分別為36%和4%，3年無病生存率分別為32%和15%，總生存期無差異。Storb的試驗顯示CR的老年AML患者接受RIC后，無事件生存期至少達4年［33］。我們可以看到老年AML患者進行造血干細胞移植的希望，但如何降低移植相關(guān)死亡率和復發(fā)率，使患者能真正從中受益至關(guān)重要。

3.4 中藥療法 祖國醫(yī)學將白血病主要歸因為邪毒內(nèi)蘊、正氣虛弱、血瘀和痰凝所致。某些中藥本身具有抗腫瘤作用，或者能夠通過調(diào)節(jié)患者的免疫功能起到輔助化療、減少化療不良反應的效果。如砷劑、藤黃、漢防己、冬凌草、姜黃素、黃芩等。盡管中藥治療白血病的療效還不確切，機制尚不明確，但由于中藥不良反應相對較小，患者耐受性較好，更易于被老年患者接受。對于控制患者病情、延長生存時間、改善生活質(zhì)量起著一定的作用。

3.5 姑息治療 姑息治療主要是依靠輸注血液制品、應用廣譜抗生素抗感染及補充能量營養(yǎng)的支持治療，只用于一般狀況差或合并其他疾病而難以接受化療的患者。這種治療長期生存率極低，更建議聯(lián)合其他試驗性藥物治療。

4 結(jié)語

老年AML一直以來缺少明確的治療指南，治療的個體化差異及多變性，為新的治療方案的探討創(chuàng)造了機會。隨著人口老齡化，老年白血病將越來越受到重視，雖然在過去的十幾年里有關(guān)老年AML的研究已經(jīng)取得了長足的進步，新藥的出現(xiàn)使得治療的選擇性更多，但老年AML的治療仍然沒有明確的專家共識，許多問題需要在今后的臨床工作中不斷探索。隨著臨床經(jīng)驗的積累及人們認識水平的提高，老年AML的療效也將不斷提高。

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A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.02.021

2013?08?05）

116027遼寧省大連市，大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液科

慕俐君，Email：mu＿lj＠hotmail.com