邱家玲 武立菊 陳小祥

絨毛膜細胞癌(choriocarcinoma，CCA)是高度惡性的妊娠滋養(yǎng)葉細胞腫瘤，是婦科常見的惡性腫瘤之一，應(yīng)用聯(lián)合化學(xué)治療，絨毛膜細胞癌的預(yù)后較過去取得了較大進展。但是，約25%～30% 的高危轉(zhuǎn)移患者由于耐藥而無法獲得緩解，或緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。絨毛膜細胞癌易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，其中，約10%患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移一旦發(fā)生，病情進展迅速，死亡率極高[1-3]。因此，提高絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移的緩解率成為控制絨毛膜細胞癌死亡率的關(guān)鍵因素之一。1985年1月至2011年6月，江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科應(yīng)用鞘內(nèi)注射甲氨喋呤(MTX)聯(lián)合靜脈化學(xué)治療9例絨毛膜細胞癌，現(xiàn)將療效及不良反應(yīng)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

絨毛膜細胞癌患者9例，均為女性。4例為我院初治患者；5例為在外院化療患者，病情進展至腦轉(zhuǎn)移后轉(zhuǎn)入我院，中位年齡30.0歲。1例系順產(chǎn)后發(fā)生絨毛膜細胞癌，3例流產(chǎn)后發(fā)生絨毛膜細胞癌，5例患葡萄胎后絨毛膜細胞癌。

臨床表現(xiàn)及輔助檢查情況：①不規(guī)則陰道出血8例；咳嗽、血痰7例，肝臟腫大2例，腹腔內(nèi)出血1例；②患者均有顱腦癥狀，主要為頭痛(9例)、頭昏(8例)、嘔吐(5例)、失語(2例)、顱神經(jīng)損害以及偏癱(1例)。③尿HCG檢測均陽性，全部病例血清β-HCG水平明顯升高；④肺部X線或CT檢查證實，9例患者均存在肺轉(zhuǎn)移，6例患者伴有肝臟、陰道、腸道、外陰等多處其他臟器或部位轉(zhuǎn)移；⑤顱腦CT或MRI檢查可見轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移病灶1～5個，直徑1～5.5 cm。

1.2 診斷與療效評價標(biāo)準

絨毛膜細胞癌患者出現(xiàn)以下情況可以診斷為腦轉(zhuǎn)移：①顱腦癥狀：顱內(nèi)高壓，神經(jīng)定位癥狀和體征；②顱腦局部的CT、MRI、腦超聲、腦血管造影、腦掃描、腦電圖等檢查發(fā)現(xiàn)病灶，或腦脊液壓力增加，腦脊液β-HCG水平升高；③少數(shù)病例具備顱腦術(shù)后病理檢查確診。

近期療效評價參照WHO制定的統(tǒng)一標(biāo)準，完全緩解(CR):腫瘤完全消失;部分緩解(PR):腫瘤體積縮小50%以上;穩(wěn)定(SD):腫瘤體積縮小或增大不超過25%,且無新病灶出現(xiàn);進展(PD):腫瘤體積增大超過25%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計算有效率?？偵嫫诙x為自診斷之日至患者死亡的時間，失訪者及未死亡患者按照截尾值處理，截尾時間為末次確認其未死亡的日期，末次隨訪時間為2011年6月30日。

1.3 治療方法

絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移，一經(jīng)確診，必須立即處理，治療原則為宋鴻釗所倡導(dǎo)的“身-局部-應(yīng)急方針”[4]。

1.3.1 靜脈化學(xué)治療 與鞘內(nèi)注射化學(xué)治療同時配合應(yīng)用。2000年以前5例患者，常規(guī)應(yīng)用“雙藥聯(lián)合”方案：5-Fu 26～28 mg/kg·d，KSM 8～10 μg/kg·d，8～11天為1個療程，化學(xué)治療間隔3～4周。2001年后，主要應(yīng)用EMA-CO和(或)5-Fu +KSM、VBP、BEP方案。停止靜脈化學(xué)治療的標(biāo)準：癥狀消失，轉(zhuǎn)移病灶消退，β-HCG水平恢復(fù)正常后，鞏固化學(xué)治療2～3個療程。

1.3.2 局部處理 采用鞘內(nèi)給藥，9例患者全部應(yīng)用甲氨喋呤鞘內(nèi)注射，每次10～15 mg ，前2次15 mg，后2次10 mg。溶于4～5 ml蒸餾水中鞘內(nèi)注射，保持藥物濃度為2.5 mg/ml或以下。每次間隔1～3天，4次為1個療程，總量50 mg ，共3～4個療程，每個療程間隔3～4周。鞘內(nèi)注射操作時把握以下原則：①降顱壓，腰穿當(dāng)日先予靜脈點滴甘露醇250 ml，利尿開始后穿刺；②細針穿刺，9號細針，嚴格預(yù)防腦脊液漏；③量出為入，抽放腦脊液最多不能超過注入液體量。

1.3.3 應(yīng)急處理 ①降低顱內(nèi)壓是應(yīng)急處理的核心，絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移患者多有顱內(nèi)壓增高癥狀，重者發(fā)生腦疝。為降低顱內(nèi)壓，防止腦疝形成，應(yīng)使用甘露醇、山梨醇等藥物，待顱壓正常后行鞘內(nèi)化學(xué)治療，顱壓急速高漲時可行顱骨開窗術(shù)；②鎮(zhèn)靜止痛；③預(yù)防顱內(nèi)出血；④預(yù)防其他臟器出血、感染或功能代償不全。

2 結(jié)果

2.1 診斷結(jié)果

本組9例絨毛膜細胞癌患者，診斷時均屬于腦瘤期。其中7例經(jīng)CT檢查確診，1例經(jīng)PET-CT檢查確診，1例經(jīng)術(shù)后病理檢查確診。血清和腦脊液HCG比例為16∶1～460∶1，中位值26∶1。

2.2 近期療效

腰椎穿刺鞘內(nèi)注射甲氨喋呤3～4個療程后，與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶有關(guān)的癥狀和體征逐漸緩解，7例頭痛、嘔吐癥狀完全消失，6例復(fù)查腦CT轉(zhuǎn)移灶消失。所有患者血清β-HCG水平較治療前均有明顯降低，中位值從106685 IU/ml降至3582 IU/ml。6例完全緩解(CR)，2例部分緩解(PR)，1例患者病情穩(wěn)定(SD)。

2.3 遠期療效

9例絨毛膜腦轉(zhuǎn)移患者，均有完整的隨訪記錄。其中生存1年者3例，2年以上2例，5年以上4例，5年生存率44.4%；5例患者于治療后1～58個月內(nèi)死亡，該5例患者均產(chǎn)生耐藥，其中3例以顱腦病灶進展為主要表現(xiàn)，2例以顱腦外全身多器官轉(zhuǎn)移為主。中位生存期為26.1個月。

2.4 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)：骨髓造血功能輕度抑制(Ⅰ～Ⅱ度)6例，脫發(fā)9例，惡心嘔吐8例，腹瀉(每天2次以上)5例。腰穿注射甲氨喋呤后，5例患者出現(xiàn)一過性單側(cè)下肢麻木、疼痛、持續(xù)輕度頭痛4例。毒副作用均在短期內(nèi)得以恢復(fù)(3周內(nèi))。

3 討論

轉(zhuǎn)移性滋養(yǎng)葉細胞腫瘤約占全部病例的4%，而較少發(fā)生于完全性葡萄胎之外妊娠情況[5]。轉(zhuǎn)移性滋養(yǎng)葉細胞腫瘤主要表現(xiàn)為絨毛膜細胞癌。最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺(80%)、陰道(30%)、腦(10%)、肝(10%)[6]或膀胱等[7]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肝轉(zhuǎn)移相對少見，且一般伴有陰道及肺轉(zhuǎn)移[8-12]。顱腦是肺轉(zhuǎn)移之后，繼續(xù)發(fā)展難以幸免的重要臟器之一。絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的主要高危因素之一，死亡率極高。因此，早期發(fā)現(xiàn)和控制絨毛膜細胞癌的腦轉(zhuǎn)移有利于防止耐藥，有利于提高絨毛膜細胞癌高危轉(zhuǎn)移患者的生存率。

3.1 絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移診斷

高危絨毛膜細胞癌患者如出現(xiàn)頭痛、嘔吐、肢體活動障礙或語言、視力障礙應(yīng)考慮腦轉(zhuǎn)移可能[13-16]。腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀主要來源于顱內(nèi)壓升高或顱內(nèi)出血。出現(xiàn)頭痛癥狀的比例高達90%或更高[4,16]。本組9例患者臨床表現(xiàn)主要為頭痛、消化道癥狀。資料顯示，惡性滋養(yǎng)葉細胞腫瘤患者血清β-HCG水平中位值水平>100 000。一般認為，單純檢測血清HCG及β-HCG水平，并不能提示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[17-18]。而腦脊液β-HCG水平及血清、腦脊液β-HCG比值能夠提示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移可能。94%的腦瘤期患者血清和腦脊液β-HCG比值小于60∶1。但是，由于血清、腦脊液比值并未考慮到血液中β-HCG水平的快速變化，依賴該比值判斷顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，誤診風(fēng)險較高[19]。而且，資料顯示，50%的腦轉(zhuǎn)移死亡患者β-HCG水平較低(<100 mIU/mL)。究其原因，顯示長期化學(xué)治療后，癌細胞克隆經(jīng)過進化和選擇，產(chǎn)生β-HCG的能力下降明顯。這些患者的病情隨訪評估需要配合其他手段[20]。

3.2 絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移的影像特點

絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查，特別是CT對于早期顱內(nèi)轉(zhuǎn)移具有較大價值。腦轉(zhuǎn)移大多數(shù)位于頂葉，50%以上的腦轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為出血，95%以上的腦轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為高密度影。特別重要的是，影像學(xué)檢查對于化學(xué)治療停藥時機的選擇有較強指導(dǎo)作用。本組1例患者，在癥狀消失、HCG水平恢復(fù)正常后，影像學(xué)仍可見顱內(nèi)病灶。在鞏固化學(xué)治療4療程后徹底消退，有效的避免了耐藥或過早停藥的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

3.3 絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移的治療

一旦絨毛膜細胞癌轉(zhuǎn)移后易造成顱內(nèi)高壓，發(fā)生腦疝、腦出血，而一般化學(xué)治療藥物難以通過血腦屏障，死亡率較高。應(yīng)用鞘內(nèi)注射甲氨喋呤，使藥物直接與腫瘤組織接觸，達到殺死腫瘤組織目的。甲氨喋呤骨髓抑制輕，對全身骨髓功能影響不大，副作用小，患者易耐受。同時也可在化學(xué)治療間歇期輔以顱腦放療，徹底消滅腫瘤組織而達根治目的。

我們認為，經(jīng)鞘內(nèi)注射甲氨喋呤聯(lián)合靜脈化學(xué)治療，是治療絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移的有效方法之一。本研究中，絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移的5年生存率為44.4 %，以下是影響預(yù)后的主要因素：①原發(fā)或獲得性耐藥，本組5例死亡者中2例屬于繼發(fā)耐藥。目前，耐藥后的二線化學(xué)治療方案為VBP、EBP方案和 EMA-CO方案等。②無系統(tǒng)化鞏固治療，本組1例因未配合鞏固治療導(dǎo)致治療失敗。因此，絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移緩解后，必須配合適當(dāng)療程鞏固治療。③藥物劑量不足，本組另1例復(fù)發(fā)死亡患者，是因全身化學(xué)治療藥物劑量過小，劑量強度不足所致。④病情進展迅速，腦疝期多數(shù)患者短期內(nèi)死亡，提示應(yīng)充分重視無或輕度癥狀的早期腦轉(zhuǎn)移病例的病情控制。一般認為，手術(shù)治療在絨毛膜癌的治療中居于次要地位，手術(shù)極易引起大出血，目前主要是去除耐藥病灶，出血或顱內(nèi)重要部位如腦干轉(zhuǎn)移等[21]。一般認為，一旦出現(xiàn)如下指征，可積極手術(shù)治療：①顱內(nèi)單發(fā)、巨大轉(zhuǎn)移灶(≥3.0 cm)或鄰近雙發(fā)較大腫瘤病灶，應(yīng)行神經(jīng)外科手術(shù)切除；②轉(zhuǎn)移灶多發(fā)，臨床及影像學(xué)有明顯高顱壓征象證據(jù)；③轉(zhuǎn)移灶卒中出血或腫瘤腦疝期。

有研究認為[1,22]，化學(xué)、放射治療結(jié)合對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性絨毛膜細胞癌有一定療效，Yordan等采用靜脈化學(xué)治療配合全腦照射獲得了56%的生存率。全腦放射治療后遺癥較多，目前放射治療更多用于靜脈化學(xué)治療后控制顱內(nèi)出血。Newlands等認為高劑量靜脈化學(xué)治療配合鞘內(nèi)化學(xué)治療持續(xù)緩解率高達86%[23-24]，甚至有研究單獨應(yīng)用靜脈化學(xué)治療控制腦轉(zhuǎn)移[14]。我們認為，多藥聯(lián)合靜脈和鞘內(nèi)注射化學(xué)治療是治療腦轉(zhuǎn)移的主要手段。由于腦轉(zhuǎn)移幾乎全部繼發(fā)于肺轉(zhuǎn)移，常合并其他臟器轉(zhuǎn)移，故多藥聯(lián)合靜脈化學(xué)治療應(yīng)該是基礎(chǔ)治療。腦轉(zhuǎn)移直接危及患者生命，鞘內(nèi)給藥可突破血腦屏障，明顯增加腦內(nèi)藥物濃度，提高顱內(nèi)病灶的控制率。因此，靜脈多藥聯(lián)合化學(xué)治療結(jié)合鞘內(nèi)用藥是絨毛膜細胞癌腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段。放射治療及手術(shù)治療應(yīng)該是掌握嚴格指針下的輔助治療方法。

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