陳大可 王 娟

阿霉素是蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，其抗瘤譜廣、作用強(qiáng)，是廣泛用于惡性實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤的最常見藥物之一。但蒽環(huán)類較為明顯的心臟毒性與劑量累積有關(guān)，而臨床療效往往與劑量相關(guān)，因此限制了其在臨床的進(jìn)一步使用[1]。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性主要表現(xiàn)為心律失常、低血壓及多種心電圖異常( 如ST-T 改變、電軸左偏、QRS 波電壓降低、QT 間期延長(zhǎng)) ，甚至出現(xiàn)心肌病和充血性心力衰竭，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡[2]。生脈和左卡尼汀都具有一定的心臟保護(hù)作用，單藥使用作用有限，而將生脈聯(lián)合左卡尼汀用于預(yù)防和治療阿霉素所致急性心臟毒性反應(yīng)的報(bào)道尚少。我們自2010年10月至2012年10月將生脈注射液聯(lián)合左卡尼汀注射液用于接受含阿霉素化療的腫瘤患者，觀察其心臟保護(hù)作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

60例患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤，其中乳腺癌38例，非霍奇金淋巴瘤15例，多發(fā)性骨髓瘤7例。隨機(jī)分為兩組，治療組30例，男性8例，女性22例，年齡35～70歲；對(duì)照組30例，男性9例，女性21例，年齡30～73歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①KPS評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；②肝腎功能及血常規(guī)檢查正常；③既往無心臟病史，心電圖檢查正常；④均為初次化療患者，既往無蒽環(huán)類藥物使用史。全部患者阿霉素累積用量均小于550 mg/m2。兩組在年齡、性別、病種及用藥方面無明顯差異，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均采用含有阿霉素的一線標(biāo)準(zhǔn)方案化療，非霍奇金淋巴瘤采用CHOP方案(CTX+ADM+VCR+Pred)。乳腺癌采用CAF或AC或AC→T方案(CTX+ADM+5-Fu或ADM+CTX或ADM+CTX→TAX)。多發(fā)性骨髓瘤采用VAD方案(VCR+ADM+DEX)。止吐、支持、對(duì)癥治療均相同。治療組治療期間加用生脈注射液50 ml靜滴，每天一次，并加左卡尼汀注射液2 g加入250 ml生理鹽水中靜滴，每天1次，兩周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者治療前后均行心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查和cTnI檢測(cè)。心臟不良反應(yīng)按WHO制定的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]。心功能0級(jí)：正常；l級(jí)：無癥狀，但有異常心臟征象；2級(jí)：短暫的心功能不足，不需治療；3級(jí)：有癥狀，心功能不足，治療有效；4級(jí)：有癥狀，心功能不足，治療無效。對(duì)于化療后出現(xiàn)的心律失常、ST-T 段改變、T波改變、QRS低電壓和傳導(dǎo)阻滯均記錄為心電圖異常。超聲心動(dòng)圖檢查主要記錄左室射血分?jǐn)?shù)( LVEF)。心肌肌鈣蛋白I分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國(guó)際聯(lián)合化學(xué)與世界標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)建議之臨界值[4]：cTnI正常值<0.15 ng/ml，0.15～0.5 ng/ml表示輕度心肌損傷，≥0.5 ng/ml為重度心肌損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，所有數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，結(jié)果的比較采用t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體情況

患者均完成化療4～6個(gè)周期，治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，無因心力衰竭退出的病例?；熀髢山M患者中均有患者出現(xiàn)心電圖異常，兩組患者的LVEF較化療前均有一定程度下降，兩組患者的cTnI值較化療前均有一定程度上升。提示應(yīng)用阿霉素化療對(duì)患者的心臟功能產(chǎn)生了一定影響。

2.2 兩組心電圖變化

對(duì)照組化療后心電圖異常率顯著高于治療組(53.33% vs 16.67%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.3 兩組患者化療后LVEF值變化

兩組患者化療后LVEF值均較化療前有所下降，治療組化療后LVEF值略高于對(duì)照組，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2，考慮可能與LVEF對(duì)早期亞臨床心臟疾病的檢測(cè)不敏感有關(guān)。

表1 兩組患者化療后心電圖變化/例

組別例數(shù)正常異常異常率(%)對(duì)照組30141653.33 治療組3025516.67?

*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

組別例數(shù)化療前化療后對(duì)照組3065.16±5.6855.87±4.55 治療組3066.35±5.2460.78±5.58?

*為與對(duì)照組比較，P>0.05。

2.4 兩組患者化療后心肌肌鈣蛋白I的變化

化療后兩組血液中cTnI濃度均較化療前升高，提示阿霉素對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生了一定損害。而對(duì)照組化療后cTnI濃度明顯高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3，提示生脈聯(lián)合左卡尼汀對(duì)阿霉素所致不良反應(yīng)具有良好地預(yù)防和治療作用。

表3 兩組患者化療后cTnI比較(ng/ml)

組別例數(shù)化療前化療后 對(duì)照組300.119±0.0430.394±0.054 治療組300.103±0.0310.158±0.035?

*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討論

蒽環(huán)類化療藥物在腫瘤治療中占重要地位,但其心臟毒性使應(yīng)用受到限制。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性按出現(xiàn)的時(shí)間分為急性、慢性和遲發(fā)性3種[4]。研究顯示，給予蒽環(huán)類藥物后的前幾年中超過50%的患者發(fā)生左心室組織和功能的亞臨床心臟超聲變化，蒽環(huán)類藥物的心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)，而且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)損傷越明顯[5]。但近年來研究顯示低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性[6]，即在蒽環(huán)類藥物尚未達(dá)到最大累積劑量時(shí)，已可觀察到相當(dāng)比例的心臟損害，如阿霉素累積劑量為50 mg/m2時(shí)，也可觀察到左心室收縮和舒張功能的障礙[7]。因此，沒有絕對(duì)的安全劑量，其原因可能是存在個(gè)體差異，即患者體內(nèi)蒽環(huán)類藥物相關(guān)基因的差異性導(dǎo)致其對(duì)蒽環(huán)類藥物的易感性不同[8]，而女性患者對(duì)蒽環(huán)類心臟毒性更為敏感[9]。

蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的機(jī)制仍不完全清楚，現(xiàn)有的證據(jù)揭示與鐵介導(dǎo)的自由基生成直接有關(guān)[10]，尤其是羥自由基的生成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA的損傷等，最終促使心肌細(xì)胞凋亡。而由于心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱，所以蒽環(huán)類藥物更易在心肌細(xì)胞停留。同時(shí)由于心肌細(xì)胞富含線粒體，是產(chǎn)生活性氧的根源，而蒽環(huán)類藥物心磷脂親和力高，易進(jìn)入線粒體，結(jié)合心磷脂從而抑制呼吸鏈，造成心臟損傷[11]。因此，心臟比其他組織更易遭受蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷。

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性呈進(jìn)展性、不可逆性，往往影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至危及患者生命，因此早期檢測(cè)和早期預(yù)防治療顯得尤為重要。近年來，人們?cè)陬A(yù)防和治療蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性方面也做了大量嘗試，如還原型谷胱甘肽、曲美他嗪[12]、單藥左卡尼汀等,但治療效果仍不盡如人意。隨著新的蒽環(huán)類藥物品種問世，表阿霉素的心臟毒性較阿霉素明顯降低，患者能耐受較大的化療劑量，但表阿霉素的心臟毒性仍不容忽視[13]。

本研究中我們將生脈注射液聯(lián)合左卡尼汀應(yīng)用于采用阿霉素化療的患者，基于以下考慮：生脈注射液中主要成分為紅參、麥冬[14]，能增強(qiáng)內(nèi)源性氧自由基清除系統(tǒng)的功能，減輕自由基對(duì)心肌的損傷；并能降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，并能促進(jìn)核糖核酸、脫氧核糖核酸和蛋白質(zhì)的合成；還具有改善心肌缺血、降低心肌耗氧和抗心律失常作用。左卡尼汀主要功能是促進(jìn)脂類代謝，改善肌肉細(xì)胞組織的能量代謝，促進(jìn)心肌細(xì)胞修復(fù)[15]。臨床研究顯示單藥生脈或左卡尼汀治療阿霉素心臟毒性的療效有限，而我們考慮兩者作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用可能具有一定地相加或協(xié)同作用。

本研究結(jié)果顯示化療后治療組心電圖異常率較對(duì)照組低(16.67% vs 53.33%)、血cTnI值亦較對(duì)照組低[(0.158±0.035)vs(0.394±0.054)]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。兩組患者化療后LVEF均較化療前有所降低，治療組LVEF較對(duì)照組略高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05?？紤]與LVEF對(duì)早期亞臨床心臟疾病的檢測(cè)不敏感有關(guān)，即一些存在亞臨床心功能損傷的患者，其LVEF可表現(xiàn)為正常。綜上所述，生脈注射液聯(lián)合左卡尼汀具有良好的預(yù)防和治療阿霉素所致急性心臟毒性反應(yīng)作用，臨床療效滿意。在整個(gè)用藥過程中，未出現(xiàn)其它不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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