朱 方 徐瀚峰 鄭 勤 張全安

目前我國肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，嚴重威脅人類健康。其中非小細胞肺癌(NSCLC) 約占肺癌的75%～80%．而70%～80%的非小細胞肺癌患者確診時已屬晚期(Ⅲb-Ⅳ期)[1]。ASCO和NCCN指南已經(jīng)將含鉑的聯(lián)合化療方案一線和二線治療晚期非小細胞肺癌作為標準方案，而對于非鱗癌，培美曲塞聯(lián)合鉑類是理想的選擇[2-3]。培美曲塞是1種人工合成的多靶點抗代謝藥物,作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶,從而抑制腫瘤細胞的生長[4]。自2006年1月至2011年12月，我們應用培美曲塞聯(lián)合奈達鉑方案治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌共82例，現(xiàn)就其療效及安全性作一回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院晚期肺癌82例，其中男性52例，女性30例，年齡30～79歲，中位年齡60歲。均經(jīng)病理組織學檢查確診，其中腺癌62例，大細胞癌19例，非特異性癌1例；根據(jù)國際TNM分期：ⅢB期34例，Ⅳ期48例；全部患者的行為狀態(tài)Karnofsky記分均≥60分。血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查結(jié)果基本正常，影像學檢查有可測量病灶，預計生存期≥3個月。A組36例患者，一線采用培美曲塞(PEM)聯(lián)合奈達鉑化療； B組46例患者，為一線治療進展后患者，方案同上。

1.2 治療方法

培美曲塞500 mg/m2加入生理鹽水100 ml中,靜脈滴注10～15 min,第1天；奈達鉑80 mg/m2加入生理鹽水500 ml中靜脈滴注,第2天；每21天為1個周期?；熎陂g給予5-羥色胺-3受體拮抗劑止吐。化療前及化療中復查血常規(guī)及肝腎功能，必要時給予G-CSF治療骨髓抑制，每個患者至少化療2個周期?；?個周期以上評價療效和不良反應。病情進展(PD)或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用則終止治療。

不良反應的防治：采用深靜脈置管或經(jīng)外周靜脈中心靜脈置管防治外周靜脈炎。化療前常規(guī)應用止吐藥，口服地塞米松、葉酸，肌注維生素B12預處理。每周至少復查血常規(guī)2次，每個周期前后復查肝腎功能、血常規(guī)。出現(xiàn)骨髓抑制者給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)對癥處理。

1.3 評價標準

近期療效評價:按照2000年的RECIST標準制訂的療效評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)；CR+PR為有效率(RR)，CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。

遠期療效評價:中位疾病進展時間(mTTP)、1年生存率。

不良反應評價:不良反應按2000年的RECIST標準制訂的抗癌藥物不良反應評定標準分為0～IV度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

每例患者完成2～8個周期的化療，共246個周期，平均治療3個周期，均可評價療效。82例患者，完全緩解1例(1.22%),部分緩解 17例(20.73%)，穩(wěn)定25例(30.49%)，進展39例(47.56%)，總有效率為21.95% ，疾病控制率為52.44%，中位疾病進展時間(mTTP)為10.3個月。1年生存率為75.61%。其中A組初治患者共36例，完全緩解1例(2.78%),部分緩解 8例(22.22%)，穩(wěn)定12例(33.33%)，進展15例(41.67%)，有效率為25.00% ，疾病控制率為58.33%，中位疾病進展時間(mTTP)為11.6個月，1年生存率為77.78%。B組復治患者共46例，完全緩解0例,部分緩解9例(19.57%)，穩(wěn)定13例(28.26%)，進展24例(52.17%)，有效率為19.57%，疾病進展時間(TTP)為9.3個月，1年生存率為73.91%。KPS評分平均提高了20分,咳嗽、呼吸困難、胸痛、咯血、聲嘶等癥狀改善率為10%～45%。治療有效病例中位生存期顯著好于無效病例(P<0.05)。主要不良反應為血液學毒性、惡心嘔吐、腹瀉、皮膚毒性，肝腎功能損害等，無治療相關性死亡者，見表1。

表1 82例NSCLC患者的近期療效/例

A組為一線治療患者；B組為二線治療患者。

2.2 生活質(zhì)量

化療后Karnofsky評分43例(52.44%)改善，穩(wěn)定31例(37.80%)，評分下降8例(9.76%)。

2.3 遠期療效

中位疾病進展時間(mTTP)為10.3個月。1年生存率為75.61%。A組患者中位疾病進展時間(mTTP)為11.6個月，1年生存率為77.78%。B組患者疾病進展時間(TTP)為9.3個月，1年生存率為73.91%。

2.4 不良反應

不良反應主要為骨髓抑制，胃腸道反應，皮膚毒性反應，四肢關節(jié)疼痛和過敏反應等，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少患者18例( 21.95%),Ⅲ～Ⅳ度血小板減少患者6例(7.32%),Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐患者4例(4.88%)，未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度的皮膚毒性反應、乏力或過敏反應，具體見表2。

表2 82例患者不良反應情況(例，%)

3 討論

非小細胞肺癌(NSCLC)是化療相對不敏感的腫瘤，晚期患者往往病情較重，一般狀態(tài)較差，姑息性化療的主要目的是控制癥狀，提高生活質(zhì)量和延長生存期，所以尋找高效低毒的化療藥物及更適合于晚期患者的個體化化療方案一直是被關注的課題之一。培美曲塞是1種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過還原型葉酸載體進入細胞內(nèi)后，在葉酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速轉(zhuǎn)化為有活性的多聚谷氨酸鹽。培美曲塞的多聚谷氨酸鹽對多個葉酸依賴酶有很強的抑制作用，包括胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰轉(zhuǎn)移酶(AICARFT)，可以從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而起到抗腫瘤的作用[5]。鉑類化合物奈達鉑是新一代鉑類抗癌藥物，通過與癌細胞的DNA堿基結(jié)合，阻礙DNA的復制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，其抗癌機制與順鉑相同，但水溶性約是順鉑的10倍與順鉑(DDP)相比,具有腎毒性、胃腸道反應低,與其他鉑類藥物無完全交叉耐藥性、使用方便、不需水化等優(yōu)點[6]。體外非小細胞肺癌細胞株上也證實奈達鉑對非小細胞肺癌細胞株療效高于 或等于順鉑，明顯高于卡鉑[7]，與順鉑、卡鉑部分無交叉耐藥，而胃腸道反應、腎毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性等毒副作用發(fā)生率低于順鉑，是非小細胞肺癌化療的基礎藥物。

在本次回顧性臨床分析中， 82 例患者近期DCR為52.44%，中位TTP為10.3個月，1年生存率為75.61%；A組初治患者有效率為25.00% ，中位疾病進展時間(mTTP)為11.6個月。B組復治患者有效率為19.57% ，疾病進展時間(TTP)：9.3個月，兩組RR及mTTP比較有統(tǒng)計學差異，A組優(yōu)于B組(P<0.05)；腺癌有效率為22.58%(14/62)，大細胞癌有效率為21.05%(4/19)；ⅢB期有效率為29.41%(10/34)，Ⅳ期有效率為16.67%(8/48)。近期療效與文獻報道相近，但遠期療效略高于文獻報道[8]。

在生活質(zhì)量(QOL)和肺癌相關癥狀緩解方面，培美曲塞聯(lián)合奈達鉑一線或二線治療晚期非鱗狀NSCLC，在生活質(zhì)量改善和肺癌相關癥狀緩解上都是一個理想的選擇。本組82例患者KPS評分平均提高了20分,咳嗽呼吸困難胸痛咯血聲嘶等癥狀改善率為10%～45%。

不良反應主要是骨髓抑制和胃腸道反應，其次為皮膚毒性反應、疲乏、惡心嘔吐和過敏反應。本組82例患者平均治療3個周期,白細胞、血小板下降發(fā)生率與文獻報道的相近,胃腸道反應、皮膚毒性反應、疲乏、惡心嘔吐和過敏反應較文獻報道的稍低[8],可能與我們加強不良反應防治有關?？傮w來說,患者可以耐受培美曲塞聯(lián)合奈達鉑方案化療。

綜上所述,培美曲塞聯(lián)合奈達鉑是治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌安全有效的一線和二線化療方案之一，可以推薦在臨床使用。

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