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先天性肢端畸形基因分型的研究進展

2014-04-04 19:38:54劉笑春師秀艷
沈陽醫(yī)學院學報 2014年3期
關鍵詞:多指肢端丙氨酸

劉笑春,師秀艷

(1.沈陽醫(yī)學院基礎醫(yī)學院麻醉學專業(yè)2009 級14 班,遼寧 沈陽 110034;2.基礎醫(yī)學院生物化學教研室)

先天性肢端畸形是人類最常見的出生缺陷之一,不僅影響肢體的外觀形態(tài)和功能運動,甚至使患者喪失基本的勞動能力。本文主要論述短指(趾)、并多指(趾)畸形的研究進展。

1 短指(趾)畸形

短指(趾)(brachydactyly,BD)是由于指(趾)骨、掌(跖)骨或者兩者皆發(fā)育異常所致的指(趾)縮短[1]。BD 又分為A~E 五型,各型又陸續(xù)被分成若干亞型。

1.1 BDA1 (MIM 112500) 主要表現(xiàn)為所有中指節(jié)骨融合于末端指骨,拇指(趾)近端指骨短,身材矮小。Yang等[2]首次通過連鎖分析將BDAl家系致病基因均定位于染色體2q35-q36 區(qū)域。Gao等[3]把BDA1 型短指(趾)癥致病基因定位于2號染色體長臂的特定區(qū)域,進一步發(fā)現(xiàn)并克隆了導致BDA1 型短指(趾)癥的IHH 基因,經(jīng)過體內(nèi)和體外研究,發(fā)現(xiàn)IHH 基因通過影響PthrP 的負反饋作用抑制了細胞生長,最終導致中間指(趾)節(jié)的嚴重縮短甚至消失。McCready等[4]、Kirkpatrick等[5]也分別報道IHH 基因突變?yōu)锽DA1 家系中患者的致病突變。

1.2 BDA2 (MIM 112600) 主要特征為第2 指中節(jié)指骨縮短呈菱形、三角形,并導致其遠節(jié)指骨多向橈側(cè)偏。2個無遺傳關系的德國家系連鎖分析定位于染色體4q21-q25,并發(fā)現(xiàn)該區(qū)域內(nèi)的BMPRIB 基因為致病基因。BMPRIB 于胚胎時期表達于四肢骨骼間充質(zhì)聚集體,為軟骨形成的起始所必需。

1.3 BDB (MIM 113000) 典型BDB 中拇指不縮短,可正常,也可出現(xiàn)扁寬、遠節(jié)指骨末端分叉或雙重遠節(jié)指骨、指甲發(fā)育不良。BDB1 的致病基因為受體酪氨酸激酶樣孤立受體2 (receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2,ROR2)基因,該基因全長235 kb,共9個外顯子。導致BDB1 的基因突變非常稀有,到目前為止,國際上共發(fā)現(xiàn)9 種致病突變,國內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)2 種,均位于ROR2 基因的第8、9 外顯子內(nèi),以無義突變或移碼突變的形式導致截短蛋白或異常C-末端的產(chǎn)生[6]。ROR2 基因編碼產(chǎn)物的943個氨基酸構(gòu)成的跨膜蛋白,由胞外、跨膜、胞內(nèi)三部分組成。胞外部分包括免疫球蛋白類似區(qū)、半胱氨酸富含區(qū)(CRD)和kringle 區(qū)域。胞內(nèi)部分從胞膜到胞漿方向依次包括酪氨酸激酶(TK)結(jié)構(gòu)域、絲/蘇氨酸富含區(qū)(ST)、脯氨酸富含區(qū)(PR)[6]。已知的引起B(yǎng)DB 的ROR2 基因雜合突變包括無義突變和移碼突變,位置均在TK 結(jié)構(gòu)域之前或之后。突變等位基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物穩(wěn)定,翻譯形成截短的肽鏈,丟失大部分胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[7-8]。Schwabe等[7]推測BDB 中突變ROR2 蛋白可能與其它分子二聚化,改變了野生型ROR2 產(chǎn)物的信號傳導。但是其具體的發(fā)病機制還不清楚。

不典型BDB 的拇指相比于其它4 指受累更重,拇指短、拇指指甲發(fā)育不全或缺失,足部表型類似但略輕,不典型BDB 的致病基因定位排除了染色體9q22[9]。

1.4 BDC (MIM 113100) 主要是中指第2、3指骨異常,近端指骨分節(jié)過多。BDC 表型多變還體現(xiàn)在患者可伴有其它畸形,多數(shù)為骨骼畸形。

1.5 BDD (MIM 113200) 主要表現(xiàn)為拇指(趾)有短而寬的末端指骨,呈常染色體顯性遺傳。BDD 與BDE 表型有重疊,可由HOXD13 基因突變引起[10]。HOXA13 多聚氨酸延伸突變可引起手-足-生殖器綜合征,患者可表現(xiàn)為短拇指[11]。

1.6 BDE 型(MIM 113300) 主要由掌骨和跖骨變短形成,患者中度矮小,面圓,并可伴其他骨骼異常。

由此可見,BD 是一種具有遺傳性質(zhì)的表型多樣化的疾病,所包含的基因在肢端構(gòu)成上起重要作用。

2 并多指(趾)畸形

先天性并多指(趾)(synpolydaetyly,SPD)為常染色體顯性遺傳病,常有家族發(fā)病的傾向。根據(jù)受累指(趾)的差異,臨床上可將非綜合征性并指(趾)畸形分為5 種亞型,SPD 常表現(xiàn)為第3、4 手指和第4、5 腳趾受累,兩指(趾)間由蹼相連,不能分離。

SPD 與其他亞型并指(趾)具有不同之處,可同時出現(xiàn)多指(趾)。國外報道的多個SPD 家系中,患者的臨床特征多樣、輕重程度不一,可見SPD 表現(xiàn)度不同。田文等[12]認為復合性并指畸形病理表現(xiàn)復雜,外形及功能損害嚴重。

t (12;22)所致的FBLNl 基因斷裂可能為其發(fā)病機制之一[13]。對肢體畸形的遺傳學研究發(fā)現(xiàn)主要與HOX、IHH、EVD2、DLXl、DLX2等基因的突變和缺失有關,其中HOX 基因是肢體畸形重要的候選基因[16]。HOXD13 的聚丙氨酸鏈包含4種密碼子DCD、GCA、GCT、GCC,為一種隱蔽的核苷酸重復,目前發(fā)現(xiàn)最多的重復次數(shù)為14,最少的重復次數(shù)為7。這種聚丙氨酸鏈中的三核苷酸重復數(shù)在親代和子代之間是穩(wěn)定遺傳的[14]。Muragaki等[15]指出HOXD13 基因第一外顯子中GCN 重復序列編碼的丙氨酸鏈發(fā)生延伸時,可以影響HOXD13 同其他HOX 基因及轉(zhuǎn)錄因子的相互作用,干擾HOXD13 的正常功能,導致SPD 發(fā)生。

Albrecht等[16]在用有PAE的突變型轉(zhuǎn)染COS.1細胞時發(fā)現(xiàn)突變蛋白的細胞質(zhì)聚集程度與延伸后增加的丙氨酸殘基的個數(shù)呈正相關,很好地解釋了PAE 突變與外顯率和表現(xiàn)度的相關性。

3 問題和展望

無論是短指(趾)畸形還是并多指(趾)畸形,給人們帶來了不可小覷的損失。隨著研究的發(fā)展,人們應經(jīng)開始了解并熟悉控制這些疾病的基因。但人們僅僅還是站在這條路的起點,還有更多的問題需要去研究,如基因的確切定位點,如何誘導基因表達的臨床表現(xiàn),特別是關于IHH 的深入挖掘,最終達到基因的靶向治療,從根本上解決單基因遺傳病所致肢端畸形。

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