韋 正，羅奉奉，蔣利榮

（河池學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，廣西 宜州 546300）

藥物合成反應(yīng)教學(xué)中基于反應(yīng)機(jī)理的思維方式培養(yǎng)探討

韋 正，羅奉奉，蔣利榮

（河池學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，廣西 宜州 546300）

從培養(yǎng)基于藥物合成反應(yīng)機(jī)理的思維方式出發(fā)，在藥物合成反應(yīng)教學(xué)中針對(duì)藥物合成實(shí)例，科學(xué)講授“反應(yīng)機(jī)理與動(dòng)力學(xué)決定藥物合成目標(biāo)產(chǎn)物”這一思維模式，并整合教學(xué)內(nèi)容，突出專(zhuān)業(yè)特點(diǎn)，注重師生交流與互動(dòng)。實(shí)踐表明，該教學(xué)模式可提高學(xué)生創(chuàng)新意識(shí)和實(shí)踐能力，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，同時(shí)有助于教師自身素質(zhì)的提高，對(duì)促進(jìn)藥物合成反應(yīng)教學(xué)改革具有重要意義。

藥物合成反應(yīng)；反應(yīng)機(jī)理；思維方式

藥物合成反應(yīng)是我院制藥工程、應(yīng)用化學(xué)專(zhuān)業(yè)的基礎(chǔ)課程之一，以整體藥物或藥物中間體為合成目標(biāo)，以合成路線設(shè)計(jì)的原理、方法及技巧介紹為起點(diǎn)，深入探討有關(guān)藥物及其中間體合成的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、影響因素及應(yīng)用的一門(mén)學(xué)科[1~4]。隨著醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，新藥研究和開(kāi)發(fā)成為國(guó)內(nèi)外科學(xué)研究的熱點(diǎn)，藥物合成反應(yīng)在藥學(xué)本科教學(xué)中的作用與地位更加凸顯。

藥物合成反應(yīng)課程涉及的反應(yīng)類(lèi)型復(fù)雜、人名反應(yīng)繁多，且各大類(lèi)型反應(yīng)間缺乏邏輯性，極易混淆，系統(tǒng)性差，枯燥乏味；同時(shí)學(xué)生專(zhuān)業(yè)理論知識(shí)基礎(chǔ)薄弱，普遍反應(yīng)該課程難學(xué)、難記、難掌握。曾有學(xué)者進(jìn)行了藥物合成反應(yīng)教學(xué)改革探索，并取得了寶貴經(jīng)驗(yàn)[5~8]，但教學(xué)改革需因地制宜，尋找適合本校的教學(xué)模式。因此，筆者結(jié)合自身教學(xué)實(shí)踐，從以下幾個(gè)方面就藥物合成反應(yīng)課程的教學(xué)方法進(jìn)行探討。

1 基于反應(yīng)機(jī)理的思維方式在教學(xué)中的運(yùn)用

有機(jī)合成研究的高級(jí)境界是對(duì)反應(yīng)機(jī)理的認(rèn)識(shí)。清晰認(rèn)識(shí)反應(yīng)機(jī)理，可以理想地控制反應(yīng)的選擇性，進(jìn)而理性地研究動(dòng)力學(xué)過(guò)程。在藥物合成反應(yīng)教學(xué)中，以培養(yǎng)建立在藥物合成反應(yīng)機(jī)理與動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)之上的思維方式為主線，針對(duì)藥物合成實(shí)例，科學(xué)講授“反應(yīng)機(jī)理與動(dòng)力學(xué)決定藥物合成目標(biāo)產(chǎn)物”這一思維模式，會(huì)使學(xué)生學(xué)習(xí)起來(lái)更加容易，學(xué)習(xí)效果更好。

為強(qiáng)化基于反應(yīng)機(jī)理的思維方式培養(yǎng)，我們?cè)谡n堂教學(xué)、課后實(shí)驗(yàn)探討中穿插了一些實(shí)際生產(chǎn)案例和科研案例，獲得了良好教學(xué)效果，現(xiàn)介紹如下。

1.1 以卡托普利的合成為例，理解不飽和烴的加成反應(yīng)機(jī)理

在鹵化烴反應(yīng)中，鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)機(jī)理存在3種形態(tài)：離子對(duì)過(guò)渡態(tài)，三分子協(xié)同親電加成，自由基加成。而不飽和烴的加成反應(yīng)容易發(fā)生重排的副反應(yīng)，故我們以臨床上常用的藥物卡托普利的合成為例，整合這3種反應(yīng)機(jī)理以便理解記憶。卡托普利是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療高血壓和充血性心力衰竭。以化合物（1）為原料，合成卡托普利（5）。在化合物（1）鹵化反應(yīng)生成化合物（2）中，是不飽和烴的加成反應(yīng)的三分子協(xié)同親電加成，得到對(duì)向加成產(chǎn)物（2）；而一般副反應(yīng)產(chǎn)物中也有同向加成產(chǎn)物，即該過(guò)程是離子對(duì)過(guò)渡態(tài)的反應(yīng)機(jī)理。而另一個(gè)鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)中的自由基加成，主要是溴化氫對(duì)烯烴進(jìn)行自由基加成反應(yīng)，其中溴加成的傾向符合馬氏規(guī)則。弄清楚反應(yīng)機(jī)理，就很容易理解反應(yīng)為什么進(jìn)行，也會(huì)明確合成產(chǎn)物的目標(biāo)。為使學(xué)生連貫了解整個(gè)合成路徑，我們完善了合成過(guò)程，如圖1所示。

圖1 卡托普利的合成路線

1.2 以鹽酸西替利嗪為例，基于反應(yīng)機(jī)理完成合成設(shè)計(jì)

在合成設(shè)計(jì)原理這一章節(jié)教學(xué)中，首先對(duì)前面學(xué)過(guò)的章節(jié)進(jìn)行復(fù)習(xí)，讓學(xué)生弄清各個(gè)反應(yīng)的機(jī)理，然后布置作業(yè)：請(qǐng)以氯苯（1）和苯甲酰氯（2）為原料，合成鹽酸西替利嗪（8）。其中以鹽酸西替利嗪為例，讓學(xué)生通過(guò)查閱文獻(xiàn)，熟知鹽酸西替利嗪化學(xué)名為2-[2-[4-[（4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)如圖2所示的化合物（8），是H1受體拮抗劑，臨床上用于治療呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼部過(guò)敏性疾病，如過(guò)敏性皮膚病、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、眼瘙癢、眼結(jié)膜炎和哮喘等，總結(jié)其國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，并以PPT形式講解。這樣既鍛煉了學(xué)生思維，也對(duì)學(xué)過(guò)的知識(shí)予以掌握和鞏固，大大提高了學(xué)生的認(rèn)知水平和學(xué)習(xí)積極性。

圖2 鹽酸西替利嗪的合成路線

2 整合教學(xué)內(nèi)容，突出專(zhuān)業(yè)特點(diǎn)

教學(xué)內(nèi)容主要反映學(xué)與教相互作用過(guò)程中有意傳遞的信息，體現(xiàn)教學(xué)活動(dòng)中傳授知識(shí)與技能的范圍和性質(zhì)，是開(kāi)展教學(xué)活動(dòng)的主要依據(jù)。藥物合成反應(yīng)課程內(nèi)容龐雜、涵蓋知識(shí)面寬，學(xué)時(shí)少，各類(lèi)反應(yīng)機(jī)理極易混淆，使學(xué)生的學(xué)習(xí)枯燥乏味。因此，要整合教學(xué)內(nèi)容，突出專(zhuān)業(yè)特點(diǎn)。在以培養(yǎng)建立在藥物合成反應(yīng)機(jī)理與動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)之上的思維方式為教學(xué)主線的同時(shí)，我們也嘗試采用以下措施來(lái)提高教學(xué)質(zhì)量：教學(xué)內(nèi)容要因材施教，基礎(chǔ)與拓展兼顧；關(guān)注學(xué)科發(fā)展動(dòng)態(tài)，及時(shí)傳授新知識(shí)；結(jié)合專(zhuān)業(yè)需求，完善教學(xué)內(nèi)容。

2.1 因材施教，基礎(chǔ)與拓展兼顧，突出教學(xué)重點(diǎn)

目前，我校藥物合成反應(yīng)課程使用的教材是由聞韌主編，化學(xué)工業(yè)出版社出版的《藥物合成反應(yīng)》，具體包括鹵化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、?；磻?yīng)、縮合反應(yīng)、重排反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和合成設(shè)計(jì)原理8部分內(nèi)容，每個(gè)反應(yīng)內(nèi)容按照“反應(yīng)通式”“反應(yīng)機(jī)理”“影響因素”和“應(yīng)用特點(diǎn)”排列。結(jié)合我校學(xué)生的知識(shí)背景及實(shí)際，并基于反應(yīng)機(jī)理的思維方式培養(yǎng)，對(duì)教材內(nèi)容進(jìn)行相應(yīng)取舍。對(duì)內(nèi)容淺顯、不能滿足本科教學(xué)需求的給予補(bǔ)充，對(duì)內(nèi)容龐雜、難度偏大、不利于因材施教的則舍去。在講述重點(diǎn)反應(yīng)機(jī)理時(shí)，列出典型反應(yīng)詳實(shí)、確切的反應(yīng)機(jī)理和可能具有較多副產(chǎn)物產(chǎn)生的反應(yīng)機(jī)理，便于學(xué)生舉一反三，掌握教學(xué)內(nèi)容。

2.2 關(guān)注學(xué)科發(fā)展動(dòng)態(tài)，及時(shí)傳授新知識(shí)

藥物合成反應(yīng)是一門(mén)技術(shù)性很強(qiáng)的課程，也是工藝方法革新和測(cè)試手段更新?lián)Q代較快的學(xué)科。目前，藥物合成工藝技術(shù)發(fā)展快速，且合成工藝及方法亦有相應(yīng)改進(jìn)。因此，在教學(xué)中除介紹所應(yīng)用的經(jīng)典方法外，應(yīng)盡可能把前沿知識(shí)及其發(fā)展趨勢(shì)介紹給學(xué)生，擴(kuò)展學(xué)生視野。教師在授課時(shí)應(yīng)結(jié)合最新研究成果和學(xué)科動(dòng)態(tài)，使學(xué)生了解當(dāng)前研究熱點(diǎn)，激發(fā)學(xué)習(xí)興趣。例如講授每一章節(jié)的案例時(shí)，引述生物360、丁香園、國(guó)家自然基金網(wǎng)報(bào)道的一些生物、生理、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的突破，讓學(xué)生有意識(shí)地了解藥物對(duì)機(jī)體的影響機(jī)制，這樣可加深學(xué)生印象。教師還可將課題研究融入課堂知識(shí)講解中，以文獻(xiàn)報(bào)道成果作為課堂的輔助實(shí)例，讓學(xué)生感覺(jué)到理論的應(yīng)用性和貼近性，激發(fā)學(xué)生主動(dòng)探索新知識(shí)的興趣。

2.3 結(jié)合專(zhuān)業(yè)需求，完善教學(xué)內(nèi)容

藥物合成反應(yīng)是專(zhuān)業(yè)基礎(chǔ)課，我校有兩個(gè)專(zhuān)業(yè)開(kāi)設(shè)，教師可根據(jù)專(zhuān)業(yè)方向側(cè)重授課。同時(shí)，針對(duì)不同層次的學(xué)生適宜地在課后提供相關(guān)課題研究及資料，讓學(xué)生結(jié)合自己的專(zhuān)業(yè)以及自身特點(diǎn)，更好地理解藥物合成反應(yīng)的科學(xué)內(nèi)涵。藥學(xué)學(xué)科發(fā)展迅速，新領(lǐng)域不斷開(kāi)拓，為使學(xué)生更好地了解本專(zhuān)業(yè)的社會(huì)需求，把握自己的發(fā)展方向，教師應(yīng)完善教學(xué)內(nèi)容，結(jié)合醫(yī)藥行業(yè)和學(xué)生專(zhuān)業(yè)給予適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充和引導(dǎo)。例如，在講授緒論部分時(shí)，教師要補(bǔ)充國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，國(guó)外制藥市場(chǎng)投資現(xiàn)狀，并對(duì)制藥行業(yè)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行預(yù)測(cè)，使學(xué)生知道就業(yè)前景樂(lè)觀，激發(fā)學(xué)生從事醫(yī)藥行業(yè)的熱情。

3 注重師生交流與互動(dòng)

教與學(xué)是互動(dòng)的。教師在教的過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)注意學(xué)生學(xué)的動(dòng)態(tài)；學(xué)生在學(xué)的基礎(chǔ)上，也可以對(duì)教師的教提出意見(jiàn)和建議。除教師與學(xué)生的努力外，在教學(xué)中，可以通過(guò)旁聽(tīng)的方式與學(xué)生進(jìn)行交流，收集學(xué)生的反饋信息，改進(jìn)教學(xué)中的不足，達(dá)到教學(xué)雙贏的目的。

3.1 課堂教學(xué)注重師生交流互動(dòng)

在教學(xué)中適時(shí)提問(wèn)并引導(dǎo)學(xué)生討論，注重師生交流互動(dòng)。在實(shí)際教學(xué)中，針對(duì)教學(xué)難點(diǎn)和重點(diǎn)，引導(dǎo)、啟發(fā)學(xué)生積極思考，勇于提出問(wèn)題、分析問(wèn)題，促進(jìn)師生交流與互動(dòng)。教學(xué)是教師教與學(xué)生學(xué)的有機(jī)統(tǒng)一體，是溝通與合作，是師生之間、生生之間交往、互動(dòng)、共同成長(zhǎng)的過(guò)程，因此，教師教得出彩離不開(kāi)互動(dòng)的課堂。

在教學(xué)中培養(yǎng)思維方式很重要，要讓學(xué)生獨(dú)立思考，主動(dòng)地融入課堂，營(yíng)造出相互討論、交流的情境，并在此過(guò)程中教師適時(shí)提問(wèn)并引導(dǎo)學(xué)生討論，豐富教學(xué)內(nèi)容，有效激發(fā)學(xué)生主動(dòng)參與、樂(lè)于探索的興趣。此外，師生間的交流使學(xué)生及時(shí)獲得指導(dǎo)和幫助，同時(shí)也使教師及時(shí)得到教學(xué)效果的反饋。

3.2 激發(fā)學(xué)生興趣，提高學(xué)習(xí)自主性

注重師生的交流與互動(dòng)，是教學(xué)活動(dòng)不可或缺的部分。教師要提出有針對(duì)性的問(wèn)題以滿足學(xué)生學(xué)習(xí)需求，培養(yǎng)學(xué)生的批判性思維與創(chuàng)新性思維，做到有效的課堂教學(xué)，建立良性的師生關(guān)系，同時(shí)要激發(fā)學(xué)生自主學(xué)習(xí)的興趣。例如臨床用藥青霉素鉀的合成工藝講解，通過(guò)引導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)青霉素鉀合成工藝，理解每一步的反應(yīng)機(jī)理，然后讓學(xué)生舉相應(yīng)合成工藝的例子，以豐富課堂內(nèi)容。在課外實(shí)驗(yàn)中，以2，4-二氯乙酰苯胺的制備為例，讓學(xué)生對(duì)氯化反應(yīng)的原理、氯化劑的選擇及特點(diǎn)等知識(shí)點(diǎn)進(jìn)行鞏固，調(diào)動(dòng)學(xué)生探索知識(shí)的積極性和主動(dòng)性，并從中獲得滿足感和成就感，發(fā)揮學(xué)生學(xué)習(xí)的自主性和創(chuàng)造性。

4 結(jié)語(yǔ)

本次對(duì)藥物合成反應(yīng)教學(xué)模式的嘗試，取得了較好的效果，學(xué)生的積極性、主動(dòng)性、創(chuàng)新和科研意識(shí)均得到提高，為我校藥學(xué)創(chuàng)新人才培養(yǎng)與教學(xué)改革積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也為其他相關(guān)專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革提供了思路。但是，本次嘗試亦有不足之處，如課程學(xué)時(shí)較少，講解的實(shí)驗(yàn)例子較少；師生互動(dòng)溝通不夠；學(xué)生課前沒(méi)有好好預(yù)習(xí)等。在今后的教學(xué)中我們將采取有力措施，不斷提高藥物合成反應(yīng)課程的教學(xué)效果。

參考文獻(xiàn)：

[1]聞韌.藥物合成反應(yīng)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2012.

[2]顏范勇，王兵，王東華.藥物合成反應(yīng)教學(xué)研究探討[J].化工高等教育，2010（2）：81-83.

[3]王美怡.民族院?！端幬锖铣煞磻?yīng)》教學(xué)方法探討[J].廣州化工，2013，41（17）：219-221.

[4]馮菊紅，巨修練，葛燕麗，等.藥物合成反應(yīng)的教學(xué)體會(huì)[J].廣州化工，2010，38（10）：235-236.

[5]劉瑋煒，周杰興，唐麗娟，等.《藥物合成反應(yīng)》課程考試改革初探[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19（5）：1089-1090.

[6]劉丹，孟艷秋，楊桂秋，等.《藥物合成反應(yīng)》課程教學(xué)探討[J].今日藥學(xué)，2010，20（12）：60-62.

[7]彭月，劉友平，銀玲，等.基于開(kāi)放設(shè)計(jì)性的《中藥綜合性與設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)》教學(xué)探索[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)：教育科學(xué)版，2012，14（4）：14-15.

[8]冀亞飛，朱維平，鄭玉林，等.制藥工藝學(xué)中培養(yǎng)基于反應(yīng)機(jī)理和動(dòng)力學(xué)的學(xué)習(xí)思維方式[J].化工高等教育，2013（5）：36-40.

G421

B

1671-1246（2014）17-0040-03