張曉浩，段作偉，劉德志，邱忠明，馬楠，劉新峰

0 引言

原發(fā)性腦出血是指非外傷引起的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，約占所有卒中類型的15%，具有較高的致殘率和致死率，高血壓是腦出血最常見的病因［1］。腦出血患者臨床進(jìn)程不穩(wěn)定，易發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)，50%以上的END在患者卒中后24h內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為初始癥狀呈現(xiàn)漸進(jìn)或階梯式惡化，從而導(dǎo)致不良預(yù)后［2-3］。針對(duì)END發(fā)生的原因及危險(xiǎn)因素，近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了較多的研究，發(fā)現(xiàn)腦出血END患者白細(xì)胞和纖維蛋白原顯著升高，提示炎性反應(yīng)可能是腦出血END的一個(gè)機(jī)制［3］。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)的標(biāo)志物之一，近幾年臨床研究證實(shí)血清CRP水平和心腦血管疾病的發(fā)生和預(yù)后顯著相關(guān)［4-7］。然而目前關(guān)于基底節(jié)區(qū)腦出血END和入院血清CRP水平的關(guān)系研究較少，其關(guān)系也尚未明確。因此，本研究旨在探討基底節(jié)區(qū)腦出血END和血清CRP的關(guān)系，以期早期預(yù)測(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血發(fā)生END的高危患者，指導(dǎo)臨床治療策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)入組2010年1月至2012年12月于我院住院，并經(jīng)頭顱CT確診為急性基底節(jié)區(qū)腦出血的患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡＞18歲;②起病后24 h內(nèi)入院且入院時(shí)非昏迷的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性腦出血，如外傷、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈瘺及煙霧病等引起的腦出血;②住院不滿48 h離院患者;③48 h內(nèi)行顱內(nèi)血腫清除術(shù)、側(cè)腦室引流術(shù)、腦脊液引流的患者;④近期(1個(gè)月內(nèi))中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或其他感染性疾病的患者;⑤嚴(yán)重心肺肝腎功能不全患者。所有入組的患者在院期間根據(jù)自發(fā)性腦出血治療指南給予降血壓、降顱內(nèi)壓、防止肺部感染等治療［8］。該研究得到南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并獲得患者及家屬知情同意，簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料所有患者于入院當(dāng)日進(jìn)行人口學(xué)、臨床參數(shù)及腦血管病危險(xiǎn)因素等資料的收集。主要收集數(shù)據(jù)包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、卒中史、隨機(jī)血糖、入院體溫、收縮壓、舒張壓及入院時(shí)加拿大卒中量表(Canadian Stroke Scale，CSS)［9］評(píng)分等。所有信息均由患者和(或)家屬提供。高血壓、糖尿病和血脂異常定義為本次卒中發(fā)病前曾被醫(yī)師告知患有此病或已在服用相關(guān)藥物。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測(cè)定所有患者于入院后第2天清晨空腹采集靜脈血完成相關(guān)檢驗(yàn)，詳細(xì)記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、CRP、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間等各項(xiàng)指標(biāo)。

1.2.3 神經(jīng)功能缺損評(píng)分患者入院即刻行CSS評(píng)估神經(jīng)功能缺損情況。并由同一位神經(jīng)科醫(yī)師于入院后48 h內(nèi)2次進(jìn)行CSS復(fù)評(píng)，任何一次CSS評(píng)分較入院時(shí)基線CSS評(píng)分減少≥1分定義為END。

1.2.4 影像學(xué)檢查患者入院后即刻完成頭顱CT檢查，所有患者CT檢查均顯示基底節(jié)區(qū)高密度病灶。48 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT，觀察血腫體積變化情況。由2位專業(yè)神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)血腫體積與血腫增大影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估［5，10］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)性計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)性計(jì)量資料用中位數(shù)、四分位間距表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。將單因素分析中P＜0.1的因素納入Logistic回歸分析END的相關(guān)因素(Forward:LR)。同時(shí)利用ROC曲線分析血清CRP濃度對(duì)腦基底節(jié)出血END的預(yù)測(cè)作用。以P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料最終納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的基底節(jié)區(qū)腦出血患者142例，其中男性94例、女性48例，平均年齡(57.7±10.8)歲。高血壓患者113例(79.6%)、糖尿病患者18例(12.7%)、吸煙患者33例(23.2%)、飲酒患者21例(14.8%)、出血破入腦室患者54例(38.0%)、血腫增大患者39例(25.3%)，CRP水平中位數(shù)5.7mg/L(四分位間距:2.0～17.0)mg/L，其他相關(guān)的臨床參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查結(jié)果見表1。

2.2 腦出血患者血清CRP水平的變化隨機(jī)選取2010年1月至2012年12月我院健康體檢者145例。其中，男性87例，女性58例，平均年齡(59.1±11.8)歲，健康體檢者同腦出血患者比較，組間性別及年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?；坠?jié)區(qū)腦出血患者血清CRP水平較同期健康體檢者顯著升高(5.75 mg/L vs 2.50 mg/L，P＜0.001)。

2.3 ROC曲線分析ROC曲線顯示血清CRP水平可預(yù)測(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血早期神經(jīng)功能惡化(OR=0.812，95%CI:0.732～0.891，P＜0.001)。當(dāng)選擇血清CRP濃度12mg/L為診斷界點(diǎn)時(shí)，對(duì)預(yù)測(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血END的敏感度為67.7%，特異度為77.5%。

2.4 END的相關(guān)危險(xiǎn)因素142例基底節(jié)區(qū)腦出血患者中，31例(21.8%)患者發(fā)生了END。與非END組比較，起病后高血糖癥(P=0.018)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(P=0.019)、CRP(P=0.001)、血腫增大(P=0.001)、血腫體積(P=0.005)及出血破入腦室(P＜0.001)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。經(jīng)多因素Logistic回歸校正混雜因素后示:CRP水平(OR=1.072，95%CI:1.034～1.112，P=0.001)、)出血破入腦室(OR=4.162，95%CI:1.498～11.564，P=0.006)及血腫增大(OR=5.297，95%CI:1.906～14.723，P=0.001與基底節(jié)區(qū)腦出血患者發(fā)生END顯著相關(guān)，見表2。

表1 基底節(jié)區(qū)腦出血患者中END與非END的臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between the END and non-END cases of basal ganglia hemorrhage

表2 基底節(jié)區(qū)腦出血發(fā)生END的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Logistic regression analysis of the risk factors of END in basal ganglia hemorrhage

3 討論

近年來，研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)腦出血END發(fā)生率約為25%，其早期預(yù)后較差［3］。END主要危險(xiǎn)因素包括炎性反應(yīng)、血腫體積、腦水腫及血腫增大等［4］。因此，早期鑒別腦出血END的危險(xiǎn)因素，及早期干預(yù)腦出血END的高?；颊呖筛纳祁A(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)腦出血END患者入院CRP水平較非END患者顯著升高，提示基底節(jié)區(qū)腦出血后血清CRP水平的變化可能與END發(fā)生存在相關(guān)性，可作為腦出血后病情惡化的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

既往關(guān)于END危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果差異較大。主要與診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對(duì)象及評(píng)估時(shí)間等不同有關(guān)。目前，關(guān)于END的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，有文獻(xiàn)報(bào)道將END定義為出血性卒中后48 h內(nèi)加拿大神經(jīng)功能量表評(píng)分降低1分以上［4］、48 h內(nèi)斯堪的那維亞卒中量表中運(yùn)動(dòng)或語(yǔ)言功能評(píng)分分別低于基線2分或3分以上、72 h內(nèi)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分升高≥3［12］或72 h內(nèi)格拉斯昏迷評(píng)分下降≥3［13］等。鑒于CSS量表對(duì)腦出血患者神經(jīng)功能受損的評(píng)估具有較高的信度和效度，本研究采用END為48 h內(nèi)復(fù)評(píng)CSS較入院CSS評(píng)分減少≥1分的定義［4］。結(jié)果表明，本研究納入的142例原發(fā)性腦出血患者中，其中31例發(fā)生了END，低于既往的報(bào)道［5，9］，這可能和本研究嚴(yán)格排除了行血腫清除術(shù)、入院時(shí)昏迷和繼發(fā)性腦出血等患者有關(guān)。

已有研究顯示CRP不僅是與動(dòng)脈粥樣硬化程度關(guān)系密切的炎性反應(yīng)標(biāo)記物，還是腦卒中患者預(yù)后不良和缺血性腦卒中END的危險(xiǎn)因素［14］。本研究發(fā)現(xiàn)腦出血患者CRP水平較健康人群高，同時(shí)腦出血END患者較非END患者血清CRP水平顯著升高，經(jīng)過多因素Logistic回歸校正混雜因素后示血清CRP水平是腦出血END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大量動(dòng)物模型和臨床實(shí)驗(yàn)表明，腦出血后繼發(fā)出血性腦損傷后，腦血腫周圍炎性反應(yīng)加劇，體內(nèi)白細(xì)胞介素6及腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子釋放增加，這些細(xì)胞因子又促進(jìn)肝上皮細(xì)胞分泌CRP［15-17］。CRP是一種急性時(shí)相蛋白，具有免疫識(shí)別特性和免疫調(diào)節(jié)功能，是一種敏感的、非特異性的炎性反應(yīng)標(biāo)記物，可通過體液免疫和細(xì)胞免疫清除靶細(xì)胞，同時(shí)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量終末產(chǎn)物，損傷腦血管內(nèi)膜，使腦水腫加劇、血腫體積增加，進(jìn)一步加重腦損傷，從而出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化［5，13，18］。

本研究證實(shí)，出血破入腦室和血腫體積增加是腦出血END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這和既往的報(bào)道一致。本研究中血腫體積增加患者發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)約為無(wú)血腫體積增加患者的5.3倍，結(jié)果類似于Leira等［4］的前瞻性研究，該研究中48.2%END患者發(fā)生血腫體積增加，稍低于本研究的54.8%，這可能由于研究設(shè)計(jì)和研究人群不同導(dǎo)致。既往報(bào)道稱大多數(shù)患者血腫體積增加發(fā)生于起病后24 h內(nèi)［6，18］。因此，早期干預(yù)腦出血后持續(xù)性腦出血和血腫增大可能對(duì)預(yù)防END的發(fā)生有一定的作用，對(duì)此尚需多中心大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

雖然鮮有研究分析出血破入腦室和腦出血END的相關(guān)性，但有研究表明出血破入腦室是腦出血患者30 d內(nèi)死亡和預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［19-20］。我們推測(cè)出血破入腦室患者之所以較易發(fā)生END及對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響，可能與其較易引起梗阻性腦積水的機(jī)制有關(guān)。腦出血破入腦室后，尤其是第三和第四腦室，血凝塊堵住中腦導(dǎo)水管，從而使腦脊液循環(huán)受阻，導(dǎo)致梗阻性腦積水，引起顱內(nèi)壓升高，壓迫腦干結(jié)構(gòu)，致使腦干功能受損［21-22］。

本研究尚存在一些不足:①本研究為單中心研究，樣本數(shù)量有限，代表性不足;②基于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果推測(cè)CRP水平和腦出血END的關(guān)系缺乏分子生物學(xué)直接證據(jù)。

總之，我們初步探討CRP和基底節(jié)區(qū)腦出血END的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血清CRP水平升高是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果，全面、慎重地評(píng)估基底節(jié)區(qū)腦出血患者發(fā)生END的可能性;應(yīng)及早干預(yù)基底節(jié)腦出血發(fā)生END的高?；颊撸貏e是入院后血CRP水平升高、出血破入腦室及血腫體積增加的基底節(jié)區(qū)腦出血患者，其住院期間發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)較高。

［1］Rincon F，Mayer SA.The epidemiology of intracerebral hemorrhage in the United States from 1979 to 2008［J］.Neurocrit Care，2013，19(1):95-102.

［2］Sorimachi T，F(xiàn)ujii Y.Early neurological change in patients with spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhage［J］.J Clin Neurosci，2010，17(11):1367-1371.

［3］劉輝，彭有鼎，郝孔志，等.高血壓丘腦出血破入腦室系統(tǒng)的臨床治療分析［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2012，25(6):670-671.

［4］Leira R，Dávalos A，Silva Y，et al.Early neurologic deterioration in intracerebral hemorrhage:predictors and associated factors［J］.Neurology，2004，63(3):461-467.

［5］Di Napoli M，Godoy DA，Campi VA，et al.C-reactive protein in intracerebral hemorrhage Time course，tissue localization，and prognosis［J］.Neurology，2012，79(7):690-699.

［6］Di Napoli M，Parry-Jones AR，Smith CJ，et al.C-reactive protein predicts hematoma growth in intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2014，45(1):59-65.

［7］Elkind MS，Luna JM，Mcclure LA，et al.C-Reactive protein as a prognostic marker after lacunar stroke levels of inflammatory markers in the treatment of stroke study［J］.Stroke，2014，45(3):707-716.

［8］van Wijk DF，Boekholdt SM，Wareham NJ，et al.C-reactive protein，fatal and nonfatal coronary artery disease，stroke，and peripheral artery disease in the prospective EPIC-Norfolk cohort study［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33(12):2888-2894.

［9］Morgenstern LB，Hemphill IJ，Anderson C，et al.Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage a guideline for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association［J］.Stroke，2010，41(9):2108-2129.

［10］C?té R，Battista RN，Wolfson C，et al.The Canadian neurological scale:validation and reliability assessment［J］.Neurology，1989，39(5):638-643.

［11］Kothari R，Brott T，Broderick JP，et al.The ABCs of measuring intracerebral hemorrhage volumes［J］.Stroke，1996(27):1304-1305.

［12］Siegler JE，Martin-Schild S.Early neurological deterioration(END)after stroke:the END depends on the definition［J］.Int J Stroke，2011，6(3):211-212.

［13］Sun W，Peacock A，Becker J，et al.Correlation of leukocytosis with early neurological deterioration following supratentorial intracerebral hemorrhage［J］.J Clin Neurosci，2012，19(8):1096-1100.

［14］Seo WK，Seok HY，Kim JH，et al.C-reactive protein is a predictor of early neurologic deterioration in acute ischemic stroke［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21(3):181-186.

［15］Ansar W，Ghosh S.C-reactive protein and the biology of disease［J］.Immunol Res，2013，56(1):131-142.

［16］Hasan N，Mccolgan P，Bentley P，et al.Towards the identification of blood biomarkers for acute stroke in humans:a comprehensive systematic review［J］.Br J Clin Pharmacol，2012，74(2):230-240.

［17］Jenny NS，Cushman M.C-Reactive protein initiator or product of inflammation?［J］Circ Res，2014(114):596-597.

［18］王瓊濤，王漢平.高血壓所致小量幕上腦出血患者早期血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素分析［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2012，25(7):742-745.

［19］Maas MB，Nemeth AJ，Rosenberg NF，et al.Delayed intraventricular hemorrhage is common and worsens outcomes in intracerebral hemorrhage［J］.Neurology，2013，80(14):1295-1299.

［20］Hanley DF，Awad IA，Vespa PM，et al.Hemorrhagic stroke:introduction［J］.Stroke，2013，44(6，Suppl 1):S65-S66.

［21］Gao F，Liu F，Chen Z，et al.Hydrocephalus after intraventricular hemorrhage:the role of thrombin［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2014，34(3):489-494.

［22］Luther N，Schwartz TH.Reducing the incidence of hydrocephalus in intraventricular hemorrhage［J］.World Neurosurg，2011，75(2):209-210.