楊芬，王幸雙，魏磊，趙建華，方志源

（蘇州市立醫(yī)院本部麻醉科，江蘇蘇州215002）

不同鎮(zhèn)痛方法對全膝置換術后疼痛控制和炎性細胞因子反應的影響

楊芬，王幸雙，魏磊，趙建華，方志源

（蘇州市立醫(yī)院本部麻醉科，江蘇蘇州215002）

目的：比較硬膜外、靜脈和關節(jié)腔內3種鎮(zhèn)痛方法，對減輕全膝置換術后疼痛和調控炎性細胞因子反應趨向平衡的效果差異。方法：將60例擇期接受全膝關節(jié)置換術的患者隨機分成3組，每組20例。硬膜外組：硬膜外腔推注負荷量嗎啡，術畢接硬膜外鎮(zhèn)痛泵；靜脈組：靜脈滴注負荷量曲馬朵，術畢接靜脈鎮(zhèn)痛泵；關節(jié)腔組：關節(jié)腔內注射鎮(zhèn)痛混合液，回病房后，按需靜脈滴注阿片類鎮(zhèn)痛藥。記錄3組患者術后6，18，24 h的視覺模擬疼痛評分（VAS）值。雙抗夾心ELISA法檢測麻醉開始即刻，術后6 h，18 h，24 h細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的濃度。結果：硬膜外組術后6，18 h的VAS評分明顯低于其他兩組，而靜脈組又低于關節(jié)腔組。術后各組TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8濃度均升高，但術后6、18 h硬膜外組明顯低于其他兩組，且靜脈組又明顯低于關節(jié)腔組。術后24 h上述指標間無明顯差異。結論：3種鎮(zhèn)痛方法對全膝關節(jié)置換術后疼痛的控制和炎性因子反應的調控均有一定效果，其中硬膜外鎮(zhèn)痛較其他兩組效果更明顯，靜脈鎮(zhèn)痛優(yōu)于關節(jié)腔內鎮(zhèn)痛。

硬膜外鎮(zhèn)痛；靜脈鎮(zhèn)痛；關節(jié)腔內鎮(zhèn)痛；膝關節(jié)置換術；炎性細胞因子

全膝關節(jié)置換是治療膝關節(jié)炎的常用方法。手術會觸發(fā)人體的心理和生理應激反應，其中包括通過免疫機制調控的全身炎癥反應［1］。TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8為參與炎癥反應重要步驟的促炎性細胞因子，能誘導周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應性增高，導致痛覺增敏［2］。關節(jié)置換手術可導致嚴重的術后疼痛和炎性細胞因子釋放［3］。由于疼痛會抑制免疫效應，所以控制疼痛能調節(jié)免疫反應。在傳統(tǒng)的硬膜外和靜脈鎮(zhèn)痛的基礎上，關節(jié)腔內鎮(zhèn)痛已逐漸被應用于臨床。但關于這3種鎮(zhèn)痛方法對炎性細胞因子反應影響的研究還較少見。我們近年來，對接受全膝關節(jié)置換術的病例分別應用以上3種鎮(zhèn)痛方法，并對鎮(zhèn)痛效果進行了比較，希望能為今后完善術后鎮(zhèn)痛方法提供可靠的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1．1 病例

選擇在2009年1月至2013年9月60例在我院擇期接受全膝關節(jié)置換術的患者，其中男30例，女30例，年齡50～85歲，ASAⅠ～Ⅱ級。篩選標準：術前未接受放、化療，心、肺功能基本正常，無感染、免疫、內分泌、循環(huán)系統(tǒng)疾病，肝腎功能無明顯異常，無服用阿片類藥物及載體類激素史，圍術期無輸血。所有患者隨機分為3組：硬膜外組、靜脈組和關節(jié)腔組。3組患者在年齡、體質量、性別、ASA分級、手術時間、失血量等臨床指標間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。見表1。

1．2 麻醉和術后鎮(zhèn)痛方法

所有患者在腰硬聯(lián)合麻醉（蛛網(wǎng)膜下腔推注0．5%羅哌卡因10～15 mg，1．5 h后硬膜外腔追加0．5%羅哌卡因20～25 mg）下行全膝關節(jié)置換手術。術中平均動脈壓上下波動不超過基礎值的20%，嚴密監(jiān)護心電、脈氧，保持患者體溫在37℃。所有患者分別接受3種不同的術后鎮(zhèn)痛方法。硬膜外組：術中血壓向上波動超過基礎值的10%時，硬膜外腔推注負荷量嗎啡1～2 mg，術畢接硬膜外鎮(zhèn)痛泵（泵入嗎啡3～4 mg，羅哌卡因75 mg），鎮(zhèn)痛泵的背景輸注量2mL／h，單次自控劑量0．5mL／次，鎖定時間15 min。靜脈組：縫合皮膚時，靜脈滴注負荷量曲馬朵100～200 mg，術畢接靜脈鎮(zhèn)痛泵（泵入芬太尼0．5～0．6 mg，曲馬朵400～700 mg），鎮(zhèn)痛泵的背景輸注量2mL／h，單次自控劑量0．5mL／次，鎖定時間15 min。關節(jié)腔組：關節(jié)腔內注射鎮(zhèn)痛混合液100 mL（嗎啡5 mg，0．75%羅哌卡因150 mg，地塞米松5 mg，1∶300 000腎上腺素0．33 mg），其中，人工膝關節(jié)固定前，關節(jié)腔后部注射20 mL；縫合前，關節(jié)腔內肌腱、組織、滑膜、脂肪墊等逐層注射80 mL；回病房后，按需靜脈滴注阿片類鎮(zhèn)痛藥5～10 mg。

1．3 觀察指標

術前訪視時由麻醉醫(yī)生讓患者熟悉100 mm長的疼痛視覺模擬評分（VAS，0 mm表示沒有疼痛，100mm表示最劇烈疼痛）。手術結束后麻醉醫(yī)生指導患者鎮(zhèn)痛泵的自控方法。手術結束后6，18，24 h，患者用VAS評估靜息時和咳嗽后疼痛的強度。3組患者分別于麻醉開始即刻（0 h），術后6 h，18 h以及24 h 4個時間點抽取靜脈血，離心分離血清后，－80℃冷凍保存統(tǒng)一檢測。采用雙抗夾心ELISA法測血清中細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8濃度。ELISA試劑盒購自美國ADL公司國內分公司，實驗操作按試劑盒說明書進行。

1．4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 16．0統(tǒng)計分析軟件進行分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差±s）表示。多組間比較采用單因素方差分析，組內兩兩比較采用t檢驗；P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

硬膜外組術后6，18 h VAS評分明顯低于其他兩組，而靜脈組又明顯低于關節(jié)腔組。見表2。各組患者術后TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8濃度均較麻醉開始即刻明顯升高，其中術后6、18h上述炎性因子，硬膜外組明顯低于其他兩組，而靜脈組又明顯低于關節(jié)腔組。術后24hVAS評分和上述炎性因子濃度均無明顯差異（P＞0．05）。見表3。

表2 3組患者術后6，18和24h的VAS評分 ±s

a：P＜0．05，與硬膜外組比較；b：P＜0．01，與靜脈組比較

組別 術后6h 術后18h 術后24h靜息 咳嗽 靜息 咳嗽 靜息 咳嗽硬膜外組 3．63±0．28 3．99±0．12 2．74±0．26 3．14±0．19 1．88±0．17 2．44±0．22靜脈組 4．48±0．42a 4．80±0．36a 3．09±0．17a 3．55±0．32a 2．05±0．25 2．59±0．48關節(jié)腔組 5．22±0．37a，b 5．58±0．34a，b 3．76±0．19a，b 4．23±0．21a，b 2．23±0．27 2．87±0．17 F值0．65 0．05 0．78 0．31 0．46 0．03 P值 ＜0．01 ＜0．01 ＜0．01 ＜0．01 ＞0．05 ＞0．05

3 討論

全膝關節(jié)置換術后恢復的關鍵是功能鍛煉，但手術引起的組織和周圍神經(jīng)損傷致使局部促炎性細胞因子釋放，誘發(fā)周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)增敏，導致痛覺過敏［4］，且疼痛經(jīng)常伴隨著炎癥反應［5］。因此，術后疼痛的存在嚴重妨礙膝關節(jié)功能鍛煉。硬膜外鎮(zhèn)痛、靜脈鎮(zhèn)痛、膝關節(jié)腔內鎮(zhèn)痛是目前臨床上常用的術后鎮(zhèn)痛方法，本研究比較它們對全膝置換術后疼痛控制和炎性細胞因子反應的影響。本文參照文獻［3］和臨床上0．5%羅哌卡因聯(lián)合麻醉的消除半衰期，且考慮到麻醉方法本身影響免疫反應，所以選擇麻醉開始即刻和手術后6，18，24h檢測炎性因子的濃度。

TNF-α、IL-1β、IL-6均為白細胞釋放的促炎性細胞因子［6－7］，可促進局部或全身炎癥反應的擴大［8］。手術后TNF-α、IL-1β、IL-6含量的增高已被證實為組織損傷的標志［9］。免疫細胞的促疼痛作用主要歸因于促炎性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6［10－11］。且損傷神經(jīng)的位點發(fā)現(xiàn)有TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA或蛋白［10］。IL-6的血漿濃度隨著手術創(chuàng)傷性和組織損傷程度增加而升高，致使痛覺過敏［4］。IL-8是激發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)痛覺過敏的第一種內生性介質，由激活的巨噬細胞和內皮細胞釋放，且IL-8可能是組織損傷和交感神經(jīng)痛覺過敏的體液連接［12］。本研究發(fā)現(xiàn)手術后6 h細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的血漿濃度及VAS評分明顯高于麻醉開始即刻，表明全膝置換手術創(chuàng)傷和手術后的疼痛刺激觸發(fā)了患者機體的全身炎癥反應。

有報道顯示，腰椎間盤切除術患者血漿中的促炎性細胞因子的濃度受麻醉方法的影響，特別是全憑靜脈麻醉的手術患者術后血漿中促炎性細胞因子的濃度明顯低于吸入麻醉［13］。本研究發(fā)現(xiàn)硬膜外鎮(zhèn)痛組促炎性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8血漿濃度最低，靜脈鎮(zhèn)痛組其次，說明手術后鎮(zhèn)痛可以抑制血漿中促炎性細胞因子的釋放，且硬膜外鎮(zhèn)痛對炎癥反應的抑制程度強于其他兩種鎮(zhèn)痛方法，靜脈鎮(zhèn)痛較關節(jié)腔內鎮(zhèn)痛更能抑制炎癥反應。結合VAS評分，硬膜外組鎮(zhèn)痛效果最佳，靜脈組其次，關節(jié)腔內鎮(zhèn)痛組則差于其他兩組，表明鎮(zhèn)痛作用伴隨著抑炎效應，且鎮(zhèn)痛效果越佳，抑炎效應越強。術后24 h患者感覺到的疼痛較輕微，所以3組的炎癥反應在這個時段已無明顯差異。由此可見，疼痛與炎癥反應呈正相關，疼痛程度越劇烈，炎癥級聯(lián)反應越強。

因為嗎啡的起效時間較長，不但會影響麻醉和術后鎮(zhèn)痛的銜接，而且會引起血壓下降，因此硬膜外鎮(zhèn)痛須把握好負荷量給予時間。靜脈鎮(zhèn)痛具有比硬膜外鎮(zhèn)痛更舒適的鎮(zhèn)痛條件（患者背后無異物感），但會出現(xiàn)明顯的頭暈、惡心、嘔吐等不良反應。本研究中關節(jié)腔內鎮(zhèn)痛是單次給藥，維持時間短，需輔助其他途徑的鎮(zhèn)痛。設想在關節(jié)腔內留置一根導管以供維持術后持續(xù)鎮(zhèn)痛之需，如此將大大提升關節(jié)腔鎮(zhèn)痛的優(yōu)越性。

綜上所述，本研究顯示，3種鎮(zhèn)痛方法在全膝關節(jié)置換術后均能達到一定的鎮(zhèn)痛效果，尤以硬膜外鎮(zhèn)痛在調控炎性因子反應和控制疼痛方面的作用更加持久而明顯，靜脈鎮(zhèn)痛其次，關節(jié)腔內鎮(zhèn)痛效果則遜于其他兩種方法。本研究為今后臨床上實施有效的術后鎮(zhèn)痛提供參考了依據(jù)，但術后鎮(zhèn)痛對炎癥反應其他方面的影響還需進一步的觀察。

［1］ Desborough JP．The stress response to trauma and surgery［J］．Br JAnaesth，2000，85（1）：109－117．

［2］ Pandazi A，Kapota E，Matsota P，et al．Preincisional versus postincisional administration of parecoxib in colorectal surgery：effect on postoperative pain control and cytokine response．A randomized clinical trail［J］．World J Surg，2010，34（10）：2463－2469．

［3］ Bao Y，F(xiàn)ang J，Peng L，etal．Comparison of preincisional and postincisional parecoxib administration on postoperative pain control and cytokine response after total hip replacement［J］．J Int Med Res，2012，40（5）：1804－1811．

［4］ Watkins LR，Maier SF，Goehler LE．Immune activation：the role of pro-inflammatory cytokines in inflammation，illness responses and pathological pain states［J］．Pain，1995，63（3）：289－302．

［5］ Kidd BL，Photiou A，Inqlis JJ．The role of inflammatory mediators on nociception and pain in arthritis［J］．Novartis Found Symp，2004，260：122－133．

［6］ Yu H，Pardoll D，Jove R．STATs in cancer inflammation and immunity：a leading role for STAT3［J］．Nat Rev Cancer，2009，9（11）：798－809．

［7］ Sethi G，Shanmugam MK，Ramachandran L，et al．Multifaceted link between cancer and inflammation［J］．Biosci Rep，2012，32（1）：1－15．

［8］ Sonis ST．The biologic role for nuclear factor-κB in disease and its potential involvement in mucosal injury associated with anti-neoplastic therapy［J］．Crit Rev Oral Biol Med，2002，13（5）：380－389．

［9］ Caputo M，Alwair H，Rogers CA，et al．Myocardial，inflammatory and stress responses in off-pump coronary artery bypass graft surgery with thoracic epidural anesthesia［J］．Ann Thorac Surg，2009，87（4）：1119－1126．

［10］ Austin PJ，Moalem-Taylor G．The neuro-immune balance in neuropathic pain：involvement of inflammatory immune cells，immune-like glial cells and cytokines［J］．J Neuroimmunol，2010，229（1／2）：26－50．

［11］ Machelska H．Dual peripheral actions of immune cells in neuropathic pain［J］．Arch Immunol Ther Exp（Warsz），2011，59（1）：11－24．

［12］ Cunha FQ，Lorenzetti BB，Poole S，et al．Interleukin-8 as a mediator of sympathetic pain［J］．Br J Pharmacol，1991，104（3）：765－767．

［13］ Schneemilch CE，Bank U．Release of pro-and anti-inflammatory cytokines during different anesthesia procedures［J］．Anaesthesiol Reanim，2001，26（1）：4－10．

Effects of different analgesia protocols on postoperative pain control and inflammatory cytokine response after total knee replacement

YANG Fen，WANG Xing-shuang，WEILei，ZHAO Jian-hua，F(xiàn)ANG Zhi-yuan
（Department of Anesthesia，Suzhou Municipal Hospital，Suzhou Jiangsu 215002，China）

Objective：To compare the effects of epidural analgesia，intravenous analgesia and intra-articular analgesia on reducing postoperative pain and modulating the inflammatory cytokine response to tend to balance after total knee replacement．M ethods：A total of sixty patientswere randomly divided into three groups（n＝20）．Epidural group：loading dose（morphine）was administrated by epidural injection，and patients controlled epidural analgesia after operation；intravenous group：loading dose（tramadol）was administrated by intravenous drop，and patients controlled intravenous analgesia after operation；intra-articular analgesia group：amixed solution was injected into articular cavity．When patientswent back to theward，opioids were administrated by intravenous drop as required．Visual analogue pain scale（VAS）scoreswere recorded at6，8 and 24 h postoperation．Plasma levels of tumour necrosis factor-α，interleukin（IL）-1β、IL-6 and IL-8 weremeasured immediately at anesthesia and 6，18，24 h postoperation．Results：Compared with the other two groups，VAS pain scores at 6 and 18 h postoperation were significantly lower in the epidural analgesia group．Compared with the intra-articular analgesia group，VASpain scores at6 and 18 h postoperation were obviously lower in the intravenous analgesia group．In the three groups，TNF-α，IL-1β，IL-6 and IL-8 levels increased significantly at 6，18，24 h postoperation compared with immediately at anesthesia，and the epidural analgesia group had significantly lower levels of the inflammatory cytokines compared with other two groups；the intravenous analgesia group had obviously lower levels of the inflammatory cytokines compared with intra-articular analgesia group．Therewas no difference at24 h postoperation．Conclusion：Three anal-gesia protocols all reduced postoperative pain and attenuated TNF-α，IL-1β，IL-6 and IL-8 production 24 h after total knee replacement surgery，but epidural analgesia was better than the other two protocols，and intravenous analgesia was better than intra-articular analgesia．

epidural analgesia；intravenous analgesia；intra-articular analgesia；knee replacement；the inflammatory cytokine response

R614

A

1671－7783（2014）05－0437－04

10．13312／j．issn．1671-7783．y140081

楊芬（1981—），女，江蘇蘇州人，主治醫(yī)師，主要從事臨床麻醉學研究。

2014－03－31 ［編輯］ 陳海林