韓鵬剛 范崇旭 陳冀勝

摘要：疼痛是一種常見的疾病和臨床癥狀，有時會嚴重影響患者的生活質(zhì)量，因此，疼痛的研究、治療具有重要的實際意義。電壓門控鈉離子通道在神經(jīng)元動作電位的起始和傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用，尤其是亞型Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，它們廣泛存在于背根神經(jīng)節(jié)中，參與了疼痛的形成。其中，Nav1.7的基因突變會導(dǎo)致多種遺傳性疾病。因此，這些亞型是潛在的、理想的疼痛治療靶點。主要對電壓門控鈉離子通道與疼痛有關(guān)的最新研究進展進行了綜述。

關(guān)鍵詞：電壓門控鈉離子通道；背根神經(jīng)節(jié)；神經(jīng)性疼痛；炎癥痛

中圖分類號：Q955

文獻標識碼：A

文章編號：1007-7847（2014）03-0275-08

疼痛是一類復(fù)雜的感覺，國際疼痛研究協(xié)會（International Association for the Study of Pain，ISAP）將疼痛定義為，“一種不愉快的感覺和情緒體驗，往往伴隨有實際的或潛在的組織傷害”[1]。疼痛可以作為一種警戒信號，提醒機體注意潛在的危險，對機體正常的生命活動具有不可或缺的保護作用。同時，疼痛也是一種常見的臨床癥狀，在引發(fā)疼痛的外界刺激消失后，強烈或持久的疼痛會造成生理功能的紊亂，嚴重影響生命體的生活質(zhì)量。據(jù)報道，全世界約五分之一的人受到中度或嚴重慢性疼痛的困擾[1]。因此，對于疼痛的研究、治療藥物的開發(fā)具有重要的實際意義。

疼痛起源于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的傷害感受器。這是一種游離的神經(jīng)末梢，廣泛分布于全身的皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)和內(nèi)臟組織中，它可以將感受到的熱的、機械的或化學的刺激轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動（動作電位）并經(jīng)由傳入神經(jīng)纖維傳遞到其位于背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）的胞體部分[2]，最終傳遞到高級神經(jīng)中樞，引起痛覺。而神經(jīng)元中動作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo)又依賴于細胞膜上的電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channels， VGSCS）。當細胞膜去極化時，鈉離子通道激活，通道打開，引起鈉離子內(nèi)流，使細胞膜進一步去極化，導(dǎo)致動作電位的產(chǎn)生。因此，抑制異常的鈉離子通道活動有助于疼痛的治療、緩解。

1電壓門控鈉離子通道

1.1鈉離子通道的組成

電壓門控鈉離子通道廣泛存在于可興奮細胞如神經(jīng)元、骨骼肌細胞的細胞膜上，是一類跨膜糖蛋白復(fù)合體，由一個α亞基和數(shù)個β亞基構(gòu)成[3]。

α亞基是鈉離子通道的功能載體，由1700～2000個氨基酸組成[4]，這些氨基酸形成了4個結(jié)構(gòu)域（Domain，I-Ⅳ），每個Domain又包含6個跨膜片段（S1～S6）（圖1）。Domain之間由一些大的胞內(nèi)環(huán)連接起來，而各片段之間則由一些小的胞外或胞內(nèi)環(huán)相連接。其中，S4上含有豐富的堿性氨基酸殘基，被認為是鈉離子通道的電壓敏感元件。當細胞膜去極化時，S4上的正電荷可以沿著S4的軸線做順時針旋轉(zhuǎn)往外遷移，改變鈉離子通道構(gòu)象，使通道打開。S5和S6之間的發(fā)夾環(huán)（pore loop，P-loop）形成了微孔外部，與對鈉離子的選擇性有關(guān)，微孔的胞內(nèi)部分則由S6圍成。連接DomainⅢ和Ⅳ的胞內(nèi)環(huán)起著失活閥門的作用，它可以折疊進入微孔的胞內(nèi)開口，阻塞微孔，使鈉離子通道失活[3]。

β亞基主要起輔助作用，可以對離子通道的動力學以及電壓門控依賴性進行修飾，目前已經(jīng)鑒定了4種亞型（β1～β4）[5]。β亞基由胞外的免疫球樣蛋白折疊、一個簡單的跨膜片段和胞內(nèi)C端組成，通過共價鍵或疏水相互作用與α亞基相連。有研究表明，β亞基參與了鈉離子通道在一些特殊位置的定位，以及與黏附分子、細胞外基質(zhì)和細胞骨架的相互作用[6]。

1.2鈉離子通道亞型

根據(jù)α亞基的不同可以對鈉離子通道進行分類，目前，已經(jīng)在哺乳動物中鑒定了9種鈉離子通道亞型[8]，由于其氨基酸序列相似度均大于50%，因此被認為來自同一家族，即Navl（Navl.l～Nav1.9）。不同亞型表現(xiàn)出不同的組織分布和電生理、藥理學特征[9，10]。根據(jù)能否被納摩爾河豚毒素（tetro -dotoxin，TTX）有效抑制，鈉離子通道被分為TTX敏感型（TTX-sensitive，TTX-S）和TTX不敏感型（TTX-resistant，TTX-R）[9]。其中，Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.7為TTX-S型，編碼基因位于人類染色體2q23 -24，它們在神經(jīng)元中大量表達。Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9為TTX-R型，編碼基因位于人類染色體3p21-24[11]。其中，Nav1.5主要存在于心肌細胞中，Nav1.8、Navl.9存茌子同圍神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）。另外兩種亞型，Nav1.4和Nav1.6都為TTX-S型，分別在骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）中大量存在[l2]。與疼痛相關(guān)的亞型主要是Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9[1]，下文將重點討論。

2DRG中的鈉離子通道亞型

作為痛覺傳人的第一級神經(jīng)元，DRG神經(jīng)元在痛覺的形成中發(fā)揮著重要作用。與其他類型的神經(jīng)元相比，DRG神經(jīng)元中表達了多種鈉離子通道，包括亞型Nav1.1、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9[13]。

Nav1.3是胚胎時期神經(jīng)元中最主要的鈉離子通道亞型，但隨著個體發(fā)育其表達不斷下降，在成熟的嚙齒動物DRG中已經(jīng)無法檢測到[l4]，僅少量存在于大腦中[15]。有研究表明，Nav1.3的一個突變與兒童期癲癇有關(guān)[16]，這與剛出生時人大腦中有著高水平的Nav1.3的事實是相關(guān)的[17]。目前，只在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，這說明它們在進化上出現(xiàn)較晚。此外，Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9只存在于PNS，并在各種傷害感受神經(jīng)元中廣泛分布，這也許表明它們在包括疼痛在內(nèi)的感覺形成中有著重要作用[18～20]。

3與疼痛有關(guān)的鈉離子通道亞型

根據(jù)疼痛產(chǎn)生的病理生理學特征，可以將疼痛分為炎癥痛（inflammatory pain）和神經(jīng)性疼痛（neuropathic pain）。炎癥痛是指組織損傷產(chǎn)生的各種介質(zhì)如前列腺素、腺苷等刺激感覺神經(jīng)末梢引起的疼痛，而神經(jīng)性疼痛中一般沒有組織損傷，往往是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷或損傷后功能紊亂所引起的疼痛。目前，普遍認為與疼痛相關(guān)的鈉離子通道包括Nav1.3、Nav.7、Nav1.8 和Nav1.9（表1），它們在炎癥痛和神經(jīng)性疼痛的形成中有著不同的作用。

3.1Nav1.3

Nav1.3為TTX-S型，編碼基因為SCN3A，在成體PNS中含量很低，僅少量存在于交感神經(jīng)元[21]，其生理特點為失活后迅速恢復(fù)，可以產(chǎn)生持續(xù)電流。在弱去極化條件下，Nav1.3會形成慢速失活，產(chǎn)生斜坡電流，起去極化放大作用[22]。

實驗表明，當外周神經(jīng)受損時，Nav1.3在DRG、背側(cè)角神經(jīng)元中的表達都會上升[23，24]。脊神經(jīng)損傷實驗里，Nav1.3在背側(cè)角神經(jīng)元中的表達也會上升[25]。此外，三叉神經(jīng)性疼痛患者牙齦組織中Nav1.3的含量也明顯提高[26]。在坐骨神經(jīng)和脊神經(jīng)損傷試驗中，Nav1.3的反義寡核苷酸能降低Nav1.3在背側(cè)角神經(jīng)元中的表達，同時疼痛也得到明顯緩解[27]。以上這些實驗似乎都表明Nav1.3與疼痛密切相關(guān)，但是，另一個表達下調(diào)（knock-down）實驗中，Nav1.3的反義寡核苷酸可以降低Nav1.3的表達水平，卻不能緩解由小鼠外周神經(jīng)損傷引起的疼痛[24]。而且，大鼠的神經(jīng)損傷模型中，全部敲除（konck-out）Nav1.3或選擇性敲除DRG中的Nav1.3都不能緩解疼痛[28]，這存在兩種解釋：一是Nav1.3與受損神經(jīng)元的過度興奮無關(guān)，二是存在一種補償機制替代了Nav1.3的缺失。因此，Nav1.3與疼痛存在一定的聯(lián)系，但具體的作用尚不清楚，有待進一步研究。

3.2Nav1.7

Nav1.7為TTX-S型，編碼基因為SCN9A，主要存在于DRG神經(jīng)元、交感神經(jīng)元[20，29]、施萬細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞以及嗅上皮中[30]，其電生理特點為快速激活、迅速失活及緩慢恢復(fù)，弱去極化條件下發(fā)生慢速失活，可以產(chǎn)生大的斜坡電流[31]。因此，Nav1.7被認為可以放大神經(jīng)元中的啟動電位，是動作電位的開端[10]。

在大鼠DRG軸突切斷實驗中，受損DRG神經(jīng)元中Nav1.7 mRNA的表達水平明顯下降[32]，同時觀察到TTX-S電流由緩慢恢復(fù)轉(zhuǎn)化為快速恢復(fù)。與動物實驗結(jié)果一致，人的外周神經(jīng)損傷后，DRG神經(jīng)元中Nav1.7的表達水平也有所下降[33，34]。這些證據(jù)似乎都說明Nav1.7參與了神經(jīng)性疼痛的形成，但是敲除Nav1.7不會影響正常的神經(jīng)性疼痛[35]。因此，Nav1.7在神經(jīng)性疼痛中的作用還有待于進一步研究確認。

動物實驗?zāi)Ｐ捅砻?，炎癥會引發(fā)DRG神經(jīng)元中Nav1.7的表達上升[23，36]表達下調(diào)實驗中，Nav1.7表達下調(diào)可以明顯緩解由弗氏完全佐劑（completefreund's adjuvant，CFA）引起的小鼠熱痛覺過敏癥狀（thermal hyperalgesia），這也說明Nav1.7參與了炎癥痛的形成[37]。在同時表達Nav1.7、Nav1.8的小鼠DRG神經(jīng)元中選擇性地敲除Nav1.7，結(jié)果炎癥痛得到明顯改善[38]，這進一步說明了Nav1.7在炎癥痛中扮演著重要角色。 此外，SCN9A突變會引起多種疼痛類遺傳疾病，這也說明在Nav1.7在痛覺形成中有著重要作用，下文會詳細介紹。

3.3Nav1.8

Nav1.8為TTX-R型，編碼基因為SCN10A，主要存在于三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和DRG神經(jīng)元中，具有慢速失活、迅速恢復(fù)的電生理特征[19]。在表達Nav1.8的神經(jīng)元內(nèi)，動作電位的上升支主要由Nav1.8電流構(gòu)成[39]。

目前沒有充分證據(jù)表明Nav1.8參與了神經(jīng)性疼痛的形成[40]。坐骨神經(jīng)軸突橫切模型中，Nav1.8在受損神經(jīng)元中的mRNA和蛋白水平都明顯降低[41.42]。然而，在研究神經(jīng)性疼痛的一些模型中，神經(jīng)損傷會使Nav1.8在軸突和神經(jīng)元胞體中的表達水平上升[43，44]。在小鼠慢性縮窄性損傷（chro-nic constriction injury，CCI）模型中，使用Nav1.8反義寡核苷酸在降低Nav1.8表達的同時可以明顯地緩解疼痛[45]，用siRNA也有同樣的作用[46]。A-803467是Nav1.8的選擇性抑制劑，它可以緩解神經(jīng)性疼痛癥狀[47]，其他一些毒素抑制實驗也有相似效果[48，49]，這些似乎都表明Nav1.8在神經(jīng)性疼痛中發(fā)揮了一定的作用。但是，敲除Nav1.8卻不影響正常的神經(jīng)性疼痛行為[50]。此外，同時敲除Nav1.7、Nav1.8也不能緩解神經(jīng)性疼痛[35]。

已經(jīng)證實Nav1.8在炎癥痛中發(fā)揮了一定的作用。大鼠爪內(nèi)注射角又菜膠（carrageenan）后，DRG神經(jīng)元中Nav1.8的表達有所上升[23]。表達下調(diào)實驗中，siRNA使Nav1.8表達下調(diào)后炎癥痛得到明顯緩解[45]。Nav1.8的選擇性抑制劑A-803467也能緩解炎癥痛[47]。敲除實驗則進一步確認了它在炎癥痛中的作用，Nav1.8敲除小鼠不能表現(xiàn)出正常的內(nèi)臟炎癥痛[51，52]。

總之，Nav1.8在神經(jīng)性疼痛中的作用還有待于進一步研究，而在炎癥痛的作用已經(jīng)得到確認。

3.4Nav1.9

Nav1.9為TTX-R型，編碼基因為SCN11A，主要分布在感受傷害的DRG神經(jīng)元[53，54]、三叉神經(jīng)節(jié)和腸肌層神經(jīng)元[54，55]。Nav1.9的激活電壓接近神經(jīng)元的靜息膜電位（-60～-70mV），具有緩慢激活、緩慢失活的動力學特征，因此可以產(chǎn)生持續(xù)較久的TTX-R電流[56]，這表明Nav1.9沒有參與動作電位上升支的形成，但它可以放大和延長神經(jīng)元對閾下去極化的反應(yīng)，引發(fā)動作電位[57，58]。在人體內(nèi)，Nav1.9的激活電壓為-80mV，這比嚙齒動物DRG神經(jīng)元中Nav1.9的激活電壓低10～20mV，這可能是由于不同物種中Nav1.9的氨基酸序列存在一定差異[59]。

軸突切斷后，Nav1.9在受損DRG神經(jīng)元的mRNA、蛋白和電流水平都有所下降[53]。但是，在小鼠的慢性疼痛模型中，用Nav1.9的反義寡核苷酸處理能降低Nav1.9的表達，但不能緩解神經(jīng)性疼痛癥狀[60]。敲除Nav1.9對神經(jīng)性疼痛也沒有影響[61]。不過，有研究發(fā)現(xiàn)，Nav1.9的mRNA水平的下降程度與疼痛嚴重程度成反比：在疼痛最嚴重的動物中下降得最少，最小疼痛的動物中下降得最多[62]，這表明Nav1.9也許對疼痛閾值有影響。

Nav1.9在炎癥痛中起著一定作用。在大鼠炎癥痛模型中，Nav1.9在DRG神經(jīng)元中的表達明顯增加[63]。敲除Nav1.9會破壞身體炎癥痛機制[61，64]。但即使是在炎癥痛中，它的作用也是不明確的，因為采用反義寡脫氧核苷酸使Nav1.9的表達下降，卻不能減輕由完全弗氏佐劑誘導(dǎo)產(chǎn)生的熱超敏癥[65]。

綜上所述，有證據(jù)表明Nav1.9參與了炎癥痛的形成，但在神經(jīng)性疼痛中的作用還有待于進一步研究。

4與鈉離子通道突變有關(guān)的疼痛疾病

鈉離子通道的編碼基因發(fā)生突變會改變鈉離子通道的結(jié)構(gòu)，影響其正常功能的發(fā)揮，導(dǎo)致遺傳性疾病的發(fā)生，這些疾病包括癲癇、周期性麻痹、心肌傳導(dǎo)病等。其中，與疼痛相關(guān)的突變主要是編碼Nav1.7的SCN9A產(chǎn)生，分為功能獲得性突變和功能缺失性突變。SCN9A的功能獲得性突變主要與遺傳性紅斑肢痛?。╥nherited erythromelalgia，IEM）和陣發(fā)性極度疼痛障礙（paroxysmal extremepain disorder，PEPD）有關(guān)，而功能缺失性突變主要與先天性痛覺缺失（congenital insensitivity topain，CIP）有關(guān)。

4.1遺傳性紅斑肢痛?。╥nherited erythromelal-gia， IEM）

紅斑肢痛病是一種極其罕見的疾病，最早發(fā)現(xiàn)于1878年，通常在童年或青春期首次發(fā)病，發(fā)作時四肢浮腫、極度疼痛，并伴有局部皮膚溫度上升和紅斑[39，66]，往往由體育鍛煉和熱刺激誘發(fā)，通過對患肢進行冷敷可以緩解癥狀[66，67]。紅斑肢痛病分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性紅斑肢痛病與一些血液疾?。ㄈ缪“逶龆嗖?、紅細胞增多癥）、自身免疫疾病等相關(guān)，而越來越多的證據(jù)表明原發(fā)性紅斑肢痛病與SCN9A突變有關(guān)。

2004年，Yang等在中國一個IEM患病家族和一個散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)了兩個SCN9A突變[68]。這兩個突變分別位于DomainⅡ的S5（突變L858H）以及DomainⅡ中S4、S5之間的連接環(huán)（突變1848T）。在許多鈉離子通道中，這兩個位置的亮氨酸和異亮氨酸都十分保守。這些突變被認為造成了感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元的過度興奮，導(dǎo)致患者的神經(jīng)性疼痛和血管收縮。之后，又發(fā)現(xiàn)了一個患病的美國家族，這個家族幾代人中共有36名IEM患者，對其中17人進行深入研究。結(jié)果在這17名患者中都發(fā)現(xiàn)了一個氨基酸替換突變（F1449V）[69]。隨后，在IEM患者中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新的Nav1.7突變[70]。Lee等在兩例散發(fā)IEM患者中發(fā)現(xiàn)了突變V1316A，并利用膜片鉗研究了溫度塒通道電生理的影響，結(jié)果表明，較高溫度會增強離子通道的活性，這也許是IEM往往由熱刺激引發(fā)的原因[71]。

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)19個與IEM相關(guān)的SCN9A突變，包含18個錯義突變和1個框內(nèi)缺失突變[71]。這些突變會改變鈉離子通道的電生理特征，使得去激活（deactivation）速度變慢，增加斜坡電流，并朝著超極化的方向改變通道的電壓依賴性。在細胞水平，IEM突變會降低DRG神經(jīng)元產(chǎn)生單個動作電位所需的閾值下限，并增加活化速率[26]，使得神經(jīng)元的興奮性增強。

目前，臨床上還缺乏IEM的有效治療方法，運用鈉離子通道抑制劑治療IEM具有很大的潛力。分別利用抑制劑卡馬西平（Carbamazepine）和利多卡因（Lidocaine）治療含突變V872G[72]和V400M的IEM患者[73]，都取得了不錯的療效。但也有人用美西律（Mexiletine）、利多卡因等鈉離子通道抑制劑治療IEM卻沒有得到理想的結(jié)果[71，74，75]。這可能與不同的突變有關(guān)，一些突變會改變鈉離子通道的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其與抑制劑的結(jié)合力下降[76]。

4.2陣發(fā)性極度疼痛障礙（paroxysmal extremepain disorder，PEPD）

PEPD是由SCN9A突變引起的另一種常染色體顯性遺傳疾病，最早發(fā)現(xiàn)于1959年[38]。PEPD通常在患者年齡很小的時候就發(fā)作，有的在嬰兒期甚至還在子宮中時就開始，典型癥狀為突發(fā)性燒灼痛，并伴有潮紅等癥狀。PEPD往往由于腸運動和小：周探測觸發(fā)，并伴隨有暈厥、心動過緩、心搏停止等[39，77，78]。在發(fā)作初期，PEPD只會影響直腸區(qū)域，但隨著年齡的發(fā)展癥狀會逐漸擴展到眼部、上頜、下頜，并由溫度改變、飲食、低落的情緒等誘發(fā)，一般持續(xù)幾分鐘，嚴重時可持續(xù)數(shù)小時。

2006年，F(xiàn)ertleman[78]等首先在PEPD患者中發(fā)現(xiàn)、鑒定了Nav1.7突變。他們在l1個家族性患者和兩個散發(fā)病例中鑒定了8個SCN9A錯義突變，并對其中3個突變（11461T、T14641、M1627K）進行了分析，結(jié)果表明突變通道的失活過程被破壞，產(chǎn)生了長達幾百毫秒的持續(xù)電流。相比于野生型通道，M1627K突變通道具有更快的失活恢復(fù)速率[79]。電生理分析表明PEPD突變與IEM突變不同，PEPD是朝著去極化的方向改變失活的電壓依賴性，增加斜坡電流，減慢失活；而IEM是朝著超極化的方向改變鈉通道激活的電壓依賴性[2，80]。由此可見，改變失活的穩(wěn)定性對神經(jīng)元的興奮性有著深遠的影響。此外，研究表明，PEPD突變會產(chǎn)生更強的、由β4亞基介導(dǎo)的復(fù)蘇電流[81]。

雖然IEM和PEPD突變都會增強Nav1.7的活性，但是卻有著不同的臨床癥狀，這需要進一步研究。鈉離子通道抑制劑對PEPD有治療作用，如用抗驚厥藥物卡馬西平治療PEPD就有著不錯的療效[79]。

4.3IEM-PEPD混合癥狀（mixed IEM - PEPDphenotype）

如上所述，兩類不同的SCN9A突變分別引起了兩種具有不同癥狀的、完全獨立的疾?。篒EM和PEPD。但是，2008年，Estacion等在一個特殊的患者中鑒定了一個新的Nav1.7突變：AI632E，該患者同時表現(xiàn)出IEM和PEPD的典型癥狀[82]。A1632E突變改變了DomainⅣ上S4、S5連接環(huán)中一個高度保守的氨基酸。除了Nav1.9，所有鈉離子通道亞型在這個位置都是丙氨酸。該名患者自出生就表現(xiàn)出呼吸暫停、心動過緩和食欲低下。隨著年齡增加，患者表現(xiàn)出對直腸部位敏感、疼痛和紅斑癥狀。同時，四肢也表現(xiàn)出疼痛和紅斑，并往往由熱刺激或觸摸引發(fā)，冷敷可以明顯地緩解癥狀。

電生理分析表明A1632E突變通道同時具有PEPD和IEM突變通道的動力學特征。A1632F突變朝著去極化的方向減慢快速失活，這導(dǎo)致了持續(xù)電流，同時朝著超極化的方向改變激活的電壓依賴性，減慢失活，加速恢復(fù)，增加對微弱的斜坡型刺激的去極化反應(yīng)。分析還表明A1632E突變亦能增加DRG神經(jīng)元和三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元對閾上刺激的活化頻率。

鑒于A1632E突變可以同時表現(xiàn)出PEPD和IEM癥狀，因此可以看做是兩種疾病之間的一種聯(lián)系。在此基礎(chǔ)上，有人提出這兩種疾病有可能是來自同一個致病機制[82]，是一個連續(xù)生理過程的不同階段。

4.4先天性痛覺缺失（congenital insensitivity topain， CIP）

SCN9A的功能缺失性突變會引起一種常染色體隱性遺傳疾病，即先天性痛覺缺失（CIP），這是一種極其罕見的疾病，直到20世紀初才報道了第一例。2006年，Cox等[83]對3個有血緣關(guān)系的巴基斯坦家庭中的CIP患者進行了研究，這些患者從來沒有在任何時間、身體任何部位感覺到疼痛，但其他一切正常。Cox首次在這些患者中鑒定了Nav1.7的隱形純合子無義突變（S459X、1767X和W897X），證實該病為常染色體隱性遺傳。經(jīng)分析，這些突變導(dǎo)致了截短通道蛋白的合成，使得感受傷害的神經(jīng)元中Nav1.7失去正常生理功能。為了證實這點，他們在HEK293細胞中分別表達野生型和CIP突變型Nav1.7，然后進行電壓鉗分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)突變型通道不能產(chǎn)生正常的電流。

后來，陸續(xù)又報道了一些CIP患者或家庭的研究情況，其中都發(fā)現(xiàn)了Nav1.7的功能缺失性突變[84，85]。Hong等在來自7個不同民族的9個CIP患者中鑒定了10個Nav1.7突變[85]。有的家庭中，雜合子的父母擁有正常的痛覺，這說明一個等位基因的丟失不會造成單倍劑量不足。除了缺失痛覺，CIP患者在神經(jīng)病學檢查中一切正常，其他身體檢查也沒有顯示任何異常，這說明CIP完全是南于鈉離子通道功能喪失引起，這也證實Nav1.7在疼痛的形成中有著重要作用。

除了引發(fā)以上幾種疾病外，最近還發(fā)現(xiàn)Nav1.7突變與慢性疼痛綜合癥（chronic pain syn-drome）和小纖維神經(jīng)病（small fiber neuropathy，SFN）有關(guān)。2011年，Dabby等[86]首次在原發(fā)性嚴重持續(xù)性神經(jīng)性疼痛（idiopathic severe continuousneuropathic pain）患者中鑒定了新的Nav1.7功能獲得性突變（ W1550R）。該突變會改變DomainⅣ中S2的一個保守氨基酸（色氨酸），增加蛋白疏水性。Farber等[87]在28個自發(fā)性SFN患者中的8名患者中鑒定了新的Nav1.7突變。電壓鉗分析表明這些突變都是功能獲得性的，但是突變通道的電生理特征不同于IEM和PEPD突變通道。這些新突變的發(fā)現(xiàn)表明鈉離子通道亞型廣泛參與了多種疼痛疾病的形成。

5展望

鑒于鈉離子通道在疼痛形成中的重要角色，且Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9只存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，以它們?yōu)榘悬c治療疼痛時，理論上可以盡量把藥理作用限制在周圍神經(jīng)系統(tǒng)范圍內(nèi)，減少副作用的發(fā)生，因此是良好的疼痛治療靶點。

臨床上，鈉離子通道抑制劑應(yīng)用較早，如卡馬西平、利多卡因、美西律等用于治療疼痛，但是它們對鈉離子通道亞型缺乏足夠的選擇性，因而產(chǎn)生心臟毒性和中樞神經(jīng)副作用[88，89]，這極大地限制了其運用。因此，尋找具有亞型選擇性、高親和力的鈉離子通道抑制劑作為與疼痛有關(guān)疾病的治療藥物，將是很長一段時間內(nèi)的研究重點。天然毒素是鈉離子通道選擇性抑制劑的主要來源，如芋螺毒素（Conotoxins）、蜘蛛毒素（Spider toxins）、蝎毒素（Scorpions）等，它們通過與通道上的毒素受體位點相互作用而調(diào)節(jié)鈉離子通道功能，如芋螺毒素μo-MrⅥB可以選擇性地作用于Navl.8，表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛活性[49]； μ-KⅢA主要作用于TTX-R亞型，也表現(xiàn)出一定的鎮(zhèn)痛活性。在天然毒素中篩選或設(shè)計改造出具有更高亞型選擇性的多肽化合物已經(jīng)成為了研究熱點，這也許代表了疼痛治療的新希望。

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