宋曉 丁利芳

【摘 要】目的：評(píng)價(jià)采用聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素的R-CHOP方案治療老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的有效性和耐受性。方法：采用聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素的R-CHOP方案治療老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者32例。結(jié)果：32例患者完全緩解率為52%（17/32例），部分緩解率為13%（4/32例），總有效率為65%。該方案的心臟毒副作用小，唯一需注意的是中性粒細(xì)胞缺乏。結(jié)論：聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素治療老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者具有療效高、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】脂質(zhì)體阿霉素；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；老年

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見的淋巴瘤亞型。目前，由環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、多柔比星、潑尼松（CHOP）以及利妥昔單抗組成的聯(lián)合化療方案是治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案，該方案的完全緩解率為76%，然而該方案的治療相關(guān)死亡率接近6%[1]。在R-CHOP方案中，多柔比星與不良反應(yīng)關(guān)系最為密切，尤其在心臟毒性方面。聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素是一種安全有效的藥物，與常規(guī)多柔比星相比，半衰期延長(zhǎng)，腫瘤組織藥物吸收增加，并減少了不良反應(yīng)。本研究旨在評(píng)價(jià)采用含聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素R-CHOP方案治療老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的有效性和耐受性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 初治年齡在60～75歲之間、經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為CD20陽(yáng)性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，臨床分期為II-IV期的32例患者?；颊叩木驮\時(shí)間為2012年5月至2013年4月。

1.2 方法 采用含聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素的R-CHOP方案治療。聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素，劑量為30mg/m2，溶于250ml5%葡萄糖溶液中，60分鐘內(nèi)滴完，用于化療第一天。該藥與標(biāo)準(zhǔn)劑量的潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺組成聯(lián)合化療方案，每21天為一療程，共治療6個(gè)療程。利妥昔單抗于CHOP方案前給藥。當(dāng)出現(xiàn)IV度血液學(xué)毒性時(shí)，給予成分輸血或粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

1.3 療效評(píng)價(jià) 主要評(píng)價(jià)患者腫瘤緩解情況以及方案的血液學(xué)、非血液學(xué)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 32例患者主要臨床特點(diǎn)及治療緩解情況 中位年齡為66歲（60～75歲），21例患者（66%）腫瘤分期為III-IV期。根據(jù)國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層。3例（9%）為低危組，8例（25%）為低-中危組，14例（44%）為中高危組，10例（31%）為高危組。32例患者中完全緩解率為52%（17/32例），部分緩解率為13%（4/32例），總有效率為65%。

2.2 不良反應(yīng) 血液學(xué)毒性：除中性粒細(xì)胞減少外，其他III-IV級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率低。該研究中III-IV級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為59%，治療過程中兩例患者出現(xiàn)房顫，一例自動(dòng)轉(zhuǎn)為竇性心律，另一例患者經(jīng)靜滴可達(dá)龍兩天后逆轉(zhuǎn)。每例患者在接受下一周期化療前進(jìn)行超聲心動(dòng)檢查和肌鈣蛋白測(cè)定，均未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療是非何金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，其中蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素在淋巴瘤的治療中起著十分重要的作用。老年患者由于合并癥較多，對(duì)化療耐受性差，尤其是心臟問題，一直是老年淋巴瘤患者治療需要考慮的問題。傳統(tǒng)的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素如阿霉素當(dāng)劑量累積到400～500mg/m2時(shí)，可對(duì)心臟產(chǎn)生毒性作用。阿霉素的衍生物如表阿霉素心臟毒性較阿霉素低，但療效與阿霉素相當(dāng)。

1965年Bangham發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)體。脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊，是具有單個(gè)或多個(gè)雙層磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂，磷脂分子中含磷酸基團(tuán)的部分具有強(qiáng)烈極性（親水性），碳?xì)滏溇哂蟹菢O性（疏水性）。具有下述優(yōu)點(diǎn)：①體內(nèi)可被生物降解，免疫原性小。②水溶和脂溶性藥物都可包埋運(yùn)載，藥物緩釋，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。③通過細(xì)胞內(nèi)吞融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細(xì)胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物，從而降低不良反應(yīng)。④正常組織毛細(xì)血管壁完整，大部分的脂質(zhì)體不能滲透，而腫瘤生長(zhǎng)部位毛細(xì)血管的通透性增加，藥物容易滲透。上世紀(jì)70年代末脂質(zhì)體開始作為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的有效載體，使脂質(zhì)體阿霉素聚集量增加，并由于阿霉素的緩釋，直接用于腫瘤部位，增加了治療效果。經(jīng)聚乙二醇（PEG）修飾后，可逃避免疫系統(tǒng)吞噬，增加了藥物的半衰期和腫瘤部位的濃度[2]。因此，聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素具有半衰期長(zhǎng)、抗腫瘤活性強(qiáng)、腫瘤部位濃度高、心臟毒性小的優(yōu)點(diǎn)。

本研究對(duì)32例老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者采用含聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素為主的方案進(jìn)行了治療，取得了很好的療效，總有效率為65%。主要的化療副反應(yīng)為骨髓移植，表現(xiàn)為59%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)的粒細(xì)胞減少。對(duì)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物常見的心臟毒性，該方案發(fā)生率卻很低。本研究只有兩例患者出現(xiàn)了短暫的心律失常，經(jīng)治療后均得到糾正。因此，該方案對(duì)老年DLBCL患者的治療具有明顯的優(yōu)勢(shì)，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] Yi H G， Kim J S， Suh C， et al. Clinical features and survival outcomes of patients with diffuse large B-cell lymphoma： analysis of web-based data from the Korean Lymphoma Working Party Registry[J]. Blood Res. 2013，48（2）：115-120.

[2] 李祥，杜俊，向小四，等.脂質(zhì)體在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中南藥學(xué)，2012，10（4）：290-294.