何苒

【摘要】希羅達(dá)是口服氟嘧啶氨基甲酸酯，經(jīng)腸道吸收后進(jìn)入肝臟被催化為5-Fu，由于其轉(zhuǎn)化酶TP在腫瘤組織的含量高于正常組織，因此希羅達(dá)最終產(chǎn)物5-Fu相對(duì)正常組織在腫瘤細(xì)胞中含量高，毒副作用小，已被廣泛用于治療消化道癌和乳腺癌。且其與草酸鉑、奧沙利鉑、多西他賽以及其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療具有顯著的效果。

【關(guān)鍵詞】希羅達(dá)；腫瘤；藥理作用；臨床應(yīng)用

【中圖分類號(hào)】R741 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）04-0221-01

1藥理作用

希羅達(dá)（Xeloda），又名卡培他濱（capecitabine）是一種新型的口服氟嘧啶氨基甲酸酯，在1998年首先在美國上市。其選擇性的在腫瘤內(nèi)活化，口服后完整分子經(jīng)腸黏膜迅速吸收后進(jìn)入肝臟。在肝臟被羥基酯酶轉(zhuǎn)化酶無活性的中間體5-脫氧氟脲苷（5-DFCR）再在肝臟和腫瘤組織胞苷脫氨酶的催化下，產(chǎn)生最終中間體5-DFCR，最后通過細(xì)胞內(nèi)胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）轉(zhuǎn)化為5-氟脲嘧啶（5-Fu），而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)TP含量較正常組織高，因此在癌組織中可以將更多的希羅達(dá)轉(zhuǎn)化為5-Fu，相對(duì)的在正常組織中的濃度較低，故希羅達(dá)對(duì)腫瘤細(xì)胞有靶向作用，可以達(dá)到較好的抗腫瘤作用，且具有較低的全身毒副反應(yīng)[1].現(xiàn)臨床主要用于治療消化道癌癥，胃癌、大腸癌，直腸癌，以及乳腺癌。

2臨床用藥

2.1單一用藥 希羅達(dá)單一用藥治療年老、體弱不能耐受強(qiáng)烈化療的晚期消化道癌，對(duì)于晚期惡性腫瘤，其不僅可以延長生存期，更重要的是可以提高患者的生活質(zhì)量.因其口服治療，患者可以在家進(jìn)行治療，減少了住院的時(shí)間和費(fèi)用，容易被患者及其家屬接受。

2.2聯(lián)合用藥 希羅達(dá)既可以單一治療消化道癌，也可聯(lián)合用藥，但聯(lián)合用藥更能相互協(xié)同達(dá)到更好的治療效果，臨床常有其他抗腫瘤藥物和它合用于各類型的腫瘤治療中。

2.2.1草酸鉑 草酸鉑常與希羅達(dá)合用治療胃癌，直腸癌。鉑類抗腫瘤藥物可以上調(diào)酶的活性，故草酸鉑與希羅達(dá)聯(lián)合用藥治療效果顯著，雖有骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎、脫發(fā)、周圍神經(jīng)異常以及手足綜合征，但絕大多數(shù)都在Ⅰ-Ⅱ度，停藥或?qū)ΠY治療即可恢復(fù)，相對(duì)其他抗腫瘤藥物治療簡單且療效好，副作用少，大多數(shù)患者均可接受[2].目前臨床上常將其兩者聯(lián)合用于治療直腸癌和胃癌等。

2.2.2奧沙利鉑 奧沙利鉑又名艾恒，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，是治療老年消化道癌的常用藥，是第三代鉑類抗腫瘤藥物，奧沙利鉑活化后DACH環(huán)因其腫瘤細(xì)胞的鉑DNA復(fù)合體形成，抑制DNA的作用強(qiáng)烈，與順鉑和卡鉑的抗瘤機(jī)制不完全相同，不存在交叉耐藥，對(duì)DDP、5-Fu治療失敗的大腸患者仍適用，與5-Fu有協(xié)同作用，因此常與希羅達(dá)聯(lián)合應(yīng)用，其用藥方便，注射用藥只需1d，減少住院時(shí)間，毒副反應(yīng)主要是骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉、手足綜合征，可出現(xiàn)輕至中度的神經(jīng)毒性，遇冷加重，但停藥后可恢復(fù)[3].艾恒與希羅達(dá)聯(lián)合治療效果顯著。

2.2.3多西他賽 多西他賽（希存）是紫杉醇的半合成品，具有獨(dú)特的抗腫瘤的作用機(jī)制，主要作用于細(xì)胞周期的M期，誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抵制微管的解離，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂和增殖，在細(xì)胞有絲分裂G2-M期阻滯后，導(dǎo)致bcl-2磷酸化，大部分的細(xì)胞都?jí)乃阑虻蛲鯷4]。其與紫杉醇無明顯的交叉耐藥，主要毒副作用是骨髓抑制、體液潴留、較少有惡心和嘔吐。多西他賽和希羅達(dá)分別對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌都有很強(qiáng)的治療作用，但機(jī)理不同，多西他賽可以提高TP的活性，聯(lián)合用藥可以達(dá)到協(xié)同的作用。

3 臨床應(yīng)用

3.1 胃癌 隨著我國醫(yī)療水平的提高，越來越多的胃癌患者能夠早期診斷并治療，胃癌根治術(shù)5年生存率在30%左右，而手術(shù)后失敗的主要原因是愈合后復(fù)發(fā)率高，5-Fu聯(lián)合其他抗腫瘤藥物化療是常用方案。 希羅達(dá)是目前臨床常用與治療胃癌的藥，且常草酸鉑，奧沙利鉑等聯(lián)合用藥治療中晚期胃癌[5]。

3.2 乳腺癌 近幾年乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，是威脅婦女健康的惡性腫瘤之一，化療和內(nèi)分泌是晚期乳腺癌的主要治療方法，但化療所帶來的毒副作用和耐藥性嚴(yán)重影響了治療效果，且對(duì)患者的身心健康也有影響。希羅達(dá)治療乳腺癌就是以腫瘤微血管系統(tǒng)為作用靶點(diǎn)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)性殺傷作用，增加抗血管生成效果，起到長期抑制腫瘤生長的作用。且毒副作用小，不良反應(yīng)少。適合用于化療藥物耐受，內(nèi)分泌治療無效、年老體弱的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可以明顯改善癥狀，提高生活質(zhì)量。

3.3 直腸癌 全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率出于不斷上升的趨勢(shì)，化療是其中晚期患者綜合治療的主要手段，目前已從由5-Fu單一用藥為主發(fā)展為多種藥物聯(lián)合換了以及分子靶向治療為主，其中聯(lián)合草酸鉑治療效果良好。

3.4 大腸癌 大腸癌主要是以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療，若已是Ⅲ期時(shí)雖仍可選擇手術(shù)切除治療，但其效果往往都不是很理想，特別是有組織淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)難以將其切除干凈，對(duì)患者生存期的延長效果很差。所以在大腸癌的治療中，可以選擇化療，這樣不僅能夠提高手術(shù)完全清除率，還可以減少手術(shù)中出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，為不能進(jìn)行手術(shù)的患者提供一個(gè)可以做手術(shù)的機(jī)會(huì)。TP是促腫瘤微血管生長因子之一，它能將5-Fu前體藥（如希羅達(dá)）催化為5-Fu，同時(shí)它可以與血小板衍化內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，能都刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和趨化[6]。希羅達(dá)能減少TP酶的活性從而抑制腫瘤血管的增生，且其可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成從而抑制腫瘤的生長。

4毒副作用

在很多運(yùn)用希羅達(dá)治療腫瘤的案例中最常見的不良反應(yīng)主要是手足綜合征，皮膚色素沉著，厭食，惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降及血小板下降，其中大部份分為Ⅰ-Ⅱ度，很少有出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度。手足綜合征是服用希羅達(dá)后最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，機(jī)制至今不明，臨床表現(xiàn)為手足麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、皮膚腫脹或紅斑，水皰或嚴(yán)重的疼痛。病理表現(xiàn)是基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤、角質(zhì)細(xì)胞凋亡和皮膚水腫。在高慧華的研究中，希羅達(dá)組腹瀉發(fā)生率相對(duì)少（P<0.05）口腔發(fā)生率亦少（P<0.05），然而希羅達(dá)易致手足綜合征，其發(fā)生率與傳統(tǒng)的5-Fu組相近[7].

5 展望

希羅達(dá)的臨床受益比較高，且整體費(fèi)用相對(duì)較少，治療簡便，相對(duì)安全，療效滿意，容易被患者接受。近年來，希羅達(dá)還在食管癌、胃癌、賁門癌、胰腺癌以及蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌等實(shí)體瘤中應(yīng)用顯示出良好的前景，為醫(yī)患雙方提供了極大的便利。但希羅達(dá)的毒副作用也給患者除去腫瘤本身造成的身心傷害外的損傷，如在臨床實(shí)際應(yīng)用中能夠設(shè)計(jì)最佳治療方案、用量和耐受性，減少或?qū)ΠY治療希羅達(dá)的不良反應(yīng)，更能夠有效地發(fā)揮希羅達(dá)治療中晚期癌癥的作用，提高抗腫瘤效果和患者生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

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[6]周晉華，黃仁寶，張東偉.希羅達(dá)老年晚期消化道腫瘤的臨床觀察.安徽醫(yī)藥，2009，13（5）：556-557

[7]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué).15版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：676