何華亮，王 芬，張 頁，苗會(huì)娜

血管炎性反應(yīng)在急性冠脈綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用

何華亮1，王 芬2，張 頁1，苗會(huì)娜1

目的通過探討急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者血漿C-反應(yīng)蛋白(CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平的變化，揭示血管炎性反應(yīng)在ACS發(fā)病機(jī)制中的作用。方法選擇60例ACS患者作為病變組，其中ST段抬高心肌梗死(ST elevated myocardial infarction，STEMI)20例，非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)13例，不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)27例；對(duì)照組為慢性穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)組40例，應(yīng)用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心法)法檢測兩組患者的血清CRP、MMP-9水平，進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果ACS組血漿CRP水平測定結(jié)果高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，AMI組血漿CRP水平測定結(jié)果高于UAP組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且血漿CRP水平高低與ACS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。ACS組血漿MMP-9測定結(jié)果高于對(duì)照組(P<0.01)，AMI組MMP-9水平測定結(jié)果高于UAP組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且MMP-9水平高低與ACS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。結(jié)論血管炎性反應(yīng)在ACS發(fā)病機(jī)制中起非常重要的作用，且與疾病的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)；可為ACS的臨床干預(yù)及病情預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。

血漿C-反應(yīng)蛋白；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；急性冠脈綜合征

隨著負(fù)性生活方式的增加，ACS的發(fā)病率在增多，發(fā)病年齡在減小，病死率、致殘率逐年升高。哪些因素在ACS的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色？弄清楚致病因素對(duì)于防治該病有重要的指導(dǎo)意義。ACS的共同病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊破裂、表面破損或者出現(xiàn)裂紋，繼而引發(fā)不同程度的血栓形成和遠(yuǎn)端血管栓塞，引起冠狀動(dòng)脈不完全或完全阻塞。那么，是什么原因?qū)е铝斯跔顒?dòng)脈粥樣硬化呢？又是什么原因?qū)е轮鄻影邏K損傷呢？血管炎性反應(yīng)在該病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了多大的作用呢？帶著這些問題，筆者做了如下的臨床觀察，以期揭示血管炎性反應(yīng)在ACS發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇我院2010-03至2013-03急診科就診的ACS 60例。按照WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇患者：(1)STEMI組20例，NSTEMI組13例，男18例,女15例,年齡(61.7±8.5)歲；(2)UAP組27例，男17例，女10例，年齡(63.4±7.1)歲。對(duì)照組為SAP組40例,年齡(58.7±10.4)歲,其中男23例,女17例。剔除合并有以下情況者:全身其他系統(tǒng)炎性反應(yīng)、各種創(chuàng)傷、各種類型的結(jié)構(gòu)性心臟病、全身免疫結(jié)締組織病、腫瘤及心外動(dòng)脈粥樣硬化有臨床相關(guān)癥狀者。

1.2 方法 血漿CRP及MMP-9水平均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)( ELISA )法測定。CRP試劑盒由Beckman Coulter公司提供, 儀器為意大利ALISEI全自動(dòng)酶免儀，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書操作；MMP-9試劑盒由美國Amersham Biosciences公司提供，儀器為意大利ALISEI全自動(dòng)酶免儀，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書操作。

2 結(jié) 果

病變組與對(duì)照組比較，病變組患者機(jī)體血管炎性反應(yīng)明顯增強(qiáng)，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。STEMI組、NSTEMI組與UAP組相比較有明顯差異(P<0.01)，說明病變?cè)街?，發(fā)病越急驟，血管炎性反應(yīng)越劇烈(表1)。

組別例數(shù)CRP(g/L)MMP?9(ng/ml)STEMI組2014．81±1．69①②346．17±10．24①②NSTEMI組1314．37±1．06①②339．73±9．83①②UAP組2711．46±2．06①274．68±8．13①對(duì)照組404．87±1．85185．79±4．52

注：與對(duì)照組比較，①P<0.01；與UAP組比較，②P<0.01

3 討 論

臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，ACS與血脂濃度不存在必然關(guān)系，部分冠心病患者并不會(huì)發(fā)生ACS；而另部分患者在全身或局部炎性反應(yīng)，以及創(chuàng)傷等涉及炎性反應(yīng)或者機(jī)體應(yīng)激的條件下，可以誘發(fā)或直接導(dǎo)致ACS，這些疑問提示我們，動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎性反應(yīng)，并且它可能是啟動(dòng)冠心病動(dòng)脈粥樣硬化和ACS發(fā)生的始動(dòng)因子[1]。本研究所選取的CRP及MMP-9兩個(gè)指標(biāo)均為血管炎性反應(yīng)重要指標(biāo)，證實(shí)了血管炎性反應(yīng)是ACS發(fā)病機(jī)制中的重要因素。

CRP是一種γ球蛋白，健康人血清中含量極少，但在急性炎性反應(yīng)中含量可迅速增加，因可與肺炎球菌的C組分發(fā)生反應(yīng)，故名CRP。CRP是人體中最敏感、最主要的非特異性炎性反應(yīng)的標(biāo)志物之一。CRP主要在肝臟合成，在脂肪細(xì)胞、動(dòng)脈粥樣斑塊的吞噬細(xì)胞中也有產(chǎn)生。ACS跟肥胖、抽煙、高脂血癥、高血糖、高血壓等因素密切相關(guān)，而這些因素均可使血液中CRP升高。CRP參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，更重要的是CRP通過影響粥樣斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心大小、改變粥樣斑塊的纖維帽厚度、介導(dǎo)炎性反應(yīng)等多個(gè)環(huán)節(jié)可促使ACS粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致和加快ACS的發(fā)生[2]。有研究表明,血漿 CRP水平高低與冠狀動(dòng)脈炎性反應(yīng)強(qiáng)弱明顯相關(guān)[3]，可能機(jī)制為CRP可刺激炎性反應(yīng)細(xì)胞釋放某些組織溶解酶，放大粥樣斑塊的炎性反應(yīng),使斑塊組織軟化、破裂[4]，并釋放組織因子,啟動(dòng)外源性凝血途徑,促進(jìn)冠狀動(dòng)脈局部血栓形成[5]。但需排除其他引起CRP增高的因素。還有研究表明，炎性反應(yīng)可以活化斑塊的炎性細(xì)胞，增加金屬蛋白酶的表達(dá),促使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊損傷、破裂引起冠狀動(dòng)脈狹窄，導(dǎo)致ACS的發(fā)生，因此炎性反應(yīng)也可作為ACS發(fā)生的直接原因之一[6]。CRP還可以通過減少內(nèi)皮細(xì)胞NO和PGE1的釋放，影響冠脈舒張功能；刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生，使冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致冠脈血供減少等多個(gè)環(huán)節(jié)參與整個(gè)ACS的血管炎性反應(yīng)的始終。另外，還有各種病原體感染及其他非感染性物理性炎性反應(yīng)，可引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致ACS[4]。說明血管炎性反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展和致病的各個(gè)環(huán)節(jié),而且炎性反應(yīng)誘發(fā)和刺激細(xì)胞因子的活化，可促使粥樣斑塊破裂、介導(dǎo)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致ACS的發(fā)生[7]。他汀類調(diào)脂藥是治療ACS的常用藥物，除具有明顯降低血脂作用外，還具有明顯的抑制血管炎性反應(yīng)的作用，其機(jī)制可能為：通過減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變中巨噬細(xì)胞的含量。

也有研究顯示，ACS的發(fā)生主要取決于不穩(wěn)定粥樣斑塊的性狀，后者的不穩(wěn)定性主要取決于纖維帽的厚度。纖維帽的重要組成成分就是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellar matrix，ECM)，而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 是降解ECM最重要的酶類之一,由23個(gè)結(jié)構(gòu)的蛋白酶家族組成, 正常血管組織中可以檢測到MMPs的表達(dá),但檢測不到有活性的MMPs。病理研究顯示,人類冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9表達(dá)增加。研究證實(shí)，體內(nèi)許多炎性細(xì)胞因子、激素和生長因子(如氧化型低密度脂蛋白及細(xì)胞、生長因子、腫瘤壞死因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源生長因子、表皮生長因子等)均能刺激MMPs的表達(dá)和活化。特別是粥樣斑塊局部活化的MMP-2、MMP-9可參與ACS局部炎性浸潤，特異性地降解ECM，削薄斑塊纖維帽,使斑塊易于破裂而導(dǎo)致ACS。其中,MMP-9與斑塊不穩(wěn)定性的相關(guān)性更強(qiáng)[8]。故本研究由于實(shí)驗(yàn)條件的限制，僅測定了MMP-9。MMP-9由激活的單核細(xì)胞、泡沫細(xì)胞分泌。研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊最易破損的肩區(qū)MMP-9蛋白及其活性可較穩(wěn)定斑塊的成倍升高[9]。這是因?yàn)橹鄻佑不仔苑磻?yīng)過程中的巨噬細(xì)胞浸潤在斑塊肩區(qū)最明顯,MMPs活性最高, ECM降解最嚴(yán)重,加之局部其他炎性反應(yīng)因子，如CRP的綜合作用，使其成為斑塊的最薄弱區(qū),故易于被破裂而導(dǎo)致ACS[8]。ox-LDL在冠狀動(dòng)脈硬化過程中起了至關(guān)重要的作用并且對(duì)于動(dòng)脈血管的損傷也是最重的，有實(shí)驗(yàn)表明，可能機(jī)制為：ox-LDL可誘導(dǎo)人巨噬細(xì)胞MMPs基因表達(dá),并且明顯增強(qiáng)MMPs酶降解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊局部細(xì)胞外基質(zhì)成分的活性,增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性,促進(jìn)ACS事件的發(fā)生[9，10]。有研究顯示，早期經(jīng)他汀藥物治療的ACS患者，血脂水平?jīng)]有明顯變化，而其MMP-9含量明顯降低,說明他汀類調(diào)脂藥治療ACS的可能機(jī)制為：他汀類調(diào)脂藥具有明顯的抗炎作用，通過降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中基質(zhì)金屬蛋白酶的活性,減少粥樣斑塊內(nèi)基質(zhì)的降解,而使斑塊纖維帽的穩(wěn)定性增加,達(dá)到治療ACS的作用[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清炎性反應(yīng)標(biāo)志物CRP和MMP-9在ACS患者血清水平均顯著增高,說明粥樣斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)細(xì)胞激活導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定，提示粥樣斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)可導(dǎo)致ACS的發(fā)生[11]。筆者由此認(rèn)為，血管炎性反應(yīng)是ACS發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一，可以說沒有血管炎性反應(yīng)就沒有ACS的發(fā)生，依此能給未來ACS的防治提供新的途徑和方法。

[1] 高長斌,張 蕾,石琳琳，等. C反應(yīng)蛋白與急性冠脈綜合征的臨床研究[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2003, 7(3): 217-219.

[2] 王 慶. C-反應(yīng)蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2004，25(S1)：384-386.

[3] 李廣平.C反應(yīng)蛋白與冠狀動(dòng)脈疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].天津醫(yī)藥,2009,11(37):985.

[4] 萬鳳福. C反應(yīng)蛋白與冠心病的相關(guān)性分析[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2005, 25(6):766-767.

[5] Ridken PM. Clinical application of C-reation protein for cardiovascular disease detection and prevention[J]. Circulation,2003,107:363-369.

[6] 樊 民,李 嵐,吳宗貴,等.CD40配體通過誘導(dǎo)型環(huán)氧合酶途徑誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2006, 27(8): 845-847.

[7] 江 華,李 艷，劉文衛(wèi)，等.急性冠脈綜合征患者血清白介素和基質(zhì)金屬蛋白酶水平檢測及臨床意義[J].微循環(huán)學(xué)雜志,2008,18(2):66-67.

[8] 趙然尊.基質(zhì)金屬蛋白酶與冠心病研究新進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2005,26(5):501-504.

[9] 王 寧,馬 靜.基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9及sCD40L對(duì)急性冠脈綜合征的影響[J].中國社區(qū)醫(yī)師醫(yī)學(xué)專業(yè)半月刊,2010,15: 163-164.

[10] 胡小龍，王 寧，任明霞，等. 顯微鏡下多血管炎一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].空軍醫(yī)學(xué)，2012,28(2):110.

[11] 顧偉明,王育林.急性冠脈綜合征患者血清MMP9的變化[J].濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007, 29(4):335-336.

(2014-05-14收稿 2014-06-20修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

Roleofvasmlarinflammatoryreactioninpathogeneticmechanismofacutecoronarysyndrome

HE Hualiang1, WANG Fen2, ZHANG Ye1, and MIAO Huina1.

1.Department of Emergency, Second Beijing Municipal Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100037, China;2.Department of Endocrinology, The Third Hospital Affiliated to Traditional Chinese Medicine University of Beijing

ObjectiveTo study the role of vascular Inflammatory reaction in pathogenetic mechanison of acute coronary syndrome (ACS) by detection of the levels of plasma C-reactive protein (CRP) and matrix metalloproteinase-9(MMP-9).MethodsCRP and MMP-9 concentrations were measured in 60 patients with acute coronary syndrome (ACS)60，13 patients with non ST elevated myo cardiac infarction (NSTEMI), 20 patients with ST elevated myocardiac infarction (STEMI), 27 patients with unstable angina pectoris, and 40 patients with stable angina pectorts. Compared with normal subjects, the levels of CRP and MMP-9 in ACS patrents were all increased significantly (P<0.01). The levels of CRP and MMP-9 in acute myocardiac infarction were significantly higher than in UAP patients (P<0.01), and they had positive relationship with the severity level of ACS.ResultsCompared with normal subjects,the levels of CRP and MMP-9 in ACS patients increase significantly,showing that they are the signs of dignosis and estimating severity levels in ACS. At the same time, they provide references to treatment and evalution of ACS.

C-reactive protein； matrix metalloproteinase-9；acute coronary syndrome

何華亮，碩士，主治醫(yī)師，E-mail:heyongji2815@163.com

1.100037，武警北京總隊(duì)第二醫(yī)院急診科；2.100036，北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

R364.5；R541.4