朱貴家 劉洋洋 曹陽 陳琳 孫兌榮 董國 甘潤韜 楊樹森

血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)與冠狀動(dòng)脈造影對多支血管病變評價(jià)比較（fractional fl ow reserve versus angiography for multivessel evaluation，F(xiàn)AME）研究[1]顯示，多支血管病變（MVD）中，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）指導(dǎo)的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）可有效降低不良事件發(fā)生率。對MVD 患者在明確罪犯血管之外，造影還能發(fā)現(xiàn)很多其他中度病變血管[2-4]。研究表明，在治療MVD 患者罪犯病變期間，也對其他病變進(jìn)行血運(yùn)重建，可降低不良事件的發(fā)生率[5]。臨床實(shí)踐中，大多數(shù)手術(shù)仍是通過冠狀動(dòng)脈造影（CAG）決定是否進(jìn)行血運(yùn)重建，但最近這種方法在用于MVD 時(shí)表現(xiàn)出一定的局限性[6]。通過冠狀動(dòng)脈壓力導(dǎo)絲測得的FFR 被視為對血管造影檢出的中度或不確定冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)行血運(yùn)重建的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。本研究根據(jù)CAG、臨床相關(guān)檢查（如心電圖等）判斷罪犯血管，對已明確的罪犯血管行PCI 治療后，對非罪犯中度狹窄血管行FFR 檢測，根據(jù)FFR 值決定是否同時(shí)行PCI 治療，并判斷臨床轉(zhuǎn)歸。

對象與方法

1.研究對象：選擇2012 年11 月至2013 年11 月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷不穩(wěn)定型心絞痛患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2011 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）《非ST 段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征治療指南》[8]，年齡30 ～70 歲，門診收入本科；（2）心絞痛分級Ⅳ級［加拿大心血管病學(xué)會(huì)（CCS）分級）］；（3）所有置入的支架均為西羅莫司藥物洗脫支架；（4）除罪犯血管（罪犯血管定義為CAG、心電圖及心臟彩超共同明確判定的血管）外，CAG 還可檢出至少一支非罪犯中度狹窄病變血管，且該病變部位參考直徑＞2 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）除罪犯血管外，其余血管含有重度狹窄病變者，重度狹窄＞75%狹窄；（2）心源性休克或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；（3）慢性腎病≥Ⅲ期的患者；（4）結(jié)合CAG 排除：高度迂曲或鈣化的動(dòng)脈；造影結(jié)果結(jié)合臨床綜合判斷首選冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）患者；左主干病變，需要血運(yùn)重建者；慢性閉塞病變患者；（5）預(yù)期生存壽命＜1 年；（6）不能耐受雙聯(lián)抗血小板、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β阻滯劑、他汀類藥物治療或存在禁忌證者；（7）伴隨非冠狀動(dòng)脈手術(shù)（如瓣膜置換或修復(fù)、既往CABG 術(shù)后）；（8）嚴(yán)重左心室肥厚；（9）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜30%；（10）腺苷應(yīng)用禁忌證者。

2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)：根據(jù)CAG 及臨床相關(guān)檢查（如心電圖、心臟彩超等）明確罪犯血管，對已明確的罪犯血管行PCI 治療后，針對非罪犯中度狹窄血管按照單雙號分為對照組（非支架組）和觀察組（FFR 指導(dǎo)下行PCI 組）。其中，F(xiàn)FR ＜0.8 的患者對非罪犯中度狹窄血管行PCI 治療，然后對該中度狹窄血管行FFR 檢測，確保FFR≥0.95[9]。入選患者均給予最優(yōu)化藥物治療。

3.CAG 和PCI：行PCI 時(shí)手術(shù)入路途徑首選橈動(dòng)脈路徑，必要時(shí)可行尺動(dòng)脈、肱動(dòng)脈、股動(dòng)脈等入路途徑。CAG、罪犯血管的判定、非罪犯中度狹窄血管的選擇、支架置入以及FFR 檢測過程均由三位經(jīng)驗(yàn)豐富的介入心臟病醫(yī)師（施行過1000 例以上的冠狀動(dòng)脈介入術(shù)）共同實(shí)施。冠狀動(dòng)脈中度狹窄判斷采用國際通用的目測直徑法，計(jì)算公式：血管狹窄程度＝（狹窄血管近心端正常血管直徑－狹窄處直徑）／狹窄段近心端血管直徑×100%，血管狹窄程度50%～75%為中度狹窄。PCI 造影成功標(biāo)準(zhǔn)：在支架使用前，單純球囊擴(kuò)張后管腔狹窄＜50%、TIMI 血流Ⅲ級；使用支架后，管腔狹窄＜20%。術(shù)后所有患者均給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑0.15μg/（kg·min）持續(xù)24 h。

4.FFR 檢測：在決定對病變血管進(jìn)行一項(xiàng)功能研究后，通過導(dǎo)引導(dǎo)管給予200 ～300μg 硝酸甘油。使用該導(dǎo)管重復(fù)采集能對病變進(jìn)行最佳顯像的投照圖。此項(xiàng)功能評價(jià)使用一根0.014 in（1 in=2.54 cm）冠狀動(dòng)脈壓力導(dǎo)絲（Pressure-Wire，圣猶達(dá)旗下Radi Medical Systems 公司，瑞典烏普薩拉或Volcano Primewire ?，Volcano 股份有限公司，美國加利福尼亞州Rancho Cordova）進(jìn)行。FFR 檢測通過肘正中靜脈給予腺苷180 μg/（kg·min）靜脈點(diǎn)滴，F(xiàn)FR 數(shù)值降至最低，不再下降時(shí)停止靜脈點(diǎn)滴腺苷，F(xiàn)FR 至少測定三次，第一次FFR 測完后等待血壓穩(wěn)定再行第二次檢測，根據(jù)最低的FFR 值做出治療決策。

5.藥物治療：所有患者均服用阿司匹林 （100 mg/次、每日一次，首次負(fù)荷劑量為300 mg）和氯吡格雷（75 mg/次、每日一次，首次負(fù)荷劑量為600 mg），美托洛爾（每天25 ～200 mg 或任一種β阻滯劑，維持靜息心率55 ～65 次/min），培哚普利（≥2 mg/d 或其他的ACEI，不能耐受ACEI 的給予ARB），阿托伐他?。?0 ～40 mg/d，或其他相似的他汀類藥物，使低密度脂蛋白（LDL）≤1.8 mmol/L］。術(shù)后氯吡格雷口服12 個(gè)月，其余藥物長期口服。對患者的口服藥物進(jìn)行每周追蹤，吸煙的患者停止吸煙，合并糖尿病的患者依照糖尿病?？漆t(yī)師意見給予最優(yōu)化藥物治療。

6.資料收集和隨訪：記錄所有研究對象入院后的臨床資料，包括一般資料、心電圖、心臟彩超、冠心病危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、吸煙史、高脂血癥等）、腎功能及既往PCI、心肌梗死、腦卒中等。術(shù)后隨訪1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月和12 個(gè)月，記錄隨訪期間的臨床表現(xiàn)以及患者CCS 心絞痛分級；觀察主要終點(diǎn)事件［包括全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建（TLR）發(fā)生率］和次要終點(diǎn)事件［包括心絞痛臨床表現(xiàn)（CCS 分級）］發(fā)生情況。再次血運(yùn)重建定義為因急性心肌梗死或嚴(yán)重心絞痛需PCI 者。靶血管定義為非罪犯中度狹窄血管。靶血管不良事件定義為因非罪犯中度狹窄血管所產(chǎn)生的一切不良事件，包括再次血運(yùn)重建、非致死性心肌梗死和死亡。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)均用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0 進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。對隨訪期間每次事件的生存率估計(jì)采用Kaplan-Meier法，生存率的組間比較采用Log-rank test檢驗(yàn)方法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者基線資料比較：共納入71 例患者，對照組35 例，觀察組36 例。觀察組中FFR≥0.8的 患 者 共23 例（63.9%），F(xiàn)FR ＜0.8 共13 例（36.1%）。兩組患者的性別、年齡，高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、腎功能不全，既往PCI 史、心肌梗死和腦卒中等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況分析：（1）入選的71 例患者中共22 例（31.0%）發(fā)生主要終點(diǎn)事件，觀察組6 例（16.7%）［包括全因死亡2 例（5.6%），再次血運(yùn)重建5 例（13.9%），非致死性心肌梗死4 例（11.1%）］，對照組16 例（45.7%）［包括全因死亡5 例（14.3%），再次血運(yùn)重建14例（40.0%），非致死性心肌梗死11 例（31.4%）］。對照組主要終點(diǎn)事件以及組成因素的發(fā)生率較觀察組顯著升高（圖1）。（2）靶血管不良事件發(fā)生：觀察組患者再次血運(yùn)重建2 例（5.6%），非致死性心肌梗死2 例（5.6%）；對照組患者再次血運(yùn)重建11 例（31.4%），非致死性心肌梗死10 例（28.6%）；兩組再次血運(yùn)重建及非致死性心肌梗死分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（3）Kaplan-Meier生存率分析顯示，兩組患者無主要終點(diǎn)事件和再次血運(yùn)重建生存率分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；無全因死亡與非致死性心肌梗死生存率分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表1 兩組患者基線資料比較

3.次要終點(diǎn)事件發(fā)生情況分析：隨訪術(shù)后12個(gè)月期間患者心絞痛臨床表現(xiàn)，對于無心絞痛表現(xiàn)的患者心絞痛設(shè)為0 級，統(tǒng)計(jì)分析顯示，觀察組心絞痛情況較對照組顯著改善（表3）。

表2 兩組Kaplan-Meier生存率分析

討 論

FFR 在1993 年由Pijls 等[10]首次提出以來，廣泛應(yīng)用于臨界病變、多支病變、分叉病變等。隨著DEFER、COURAGE、FAME、FAME Ⅱ等大型臨床研究結(jié)果的公布，將FFR 推向頂峰，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)PCI 治療策略的選擇。Pim等[11]回顧分析FAME 研究人群，F(xiàn)FR 指導(dǎo)PCI 患者中，1329 處（94%）病變成功行FFR 檢測，其中640 處（48.2%）病變處于50%～70%狹窄，且這48.2% 的患者中，有218 處（34.1%）FFR＜0.8。FAME 研究[12]中入選不穩(wěn)定型心絞痛或非ST 段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者共328 例，但對罪犯血管行PCI 后，在給予最優(yōu)化藥物治療時(shí)，不良事件是否發(fā)生變化，以及對于非罪犯中度狹窄血管是行PCI 治療，還是暫且最優(yōu)化藥物治療，未進(jìn)行研究。本研究入選不穩(wěn)定型心絞痛多支血管病變患者，對已明確的罪犯血管行PCI 治療，對中度狹窄血管行FFR 檢測，根據(jù)FFR 值決定是否行PCI 治療。

圖1 兩組患者不良事件累計(jì)發(fā)生率分析

表3 兩組患者術(shù)后隨訪不同時(shí)間心絞痛分級比較［例（%）］

本研究中不穩(wěn)定型心絞痛多支血管病變患者，對于非罪犯中度狹窄血管常規(guī)使用FFR 指導(dǎo)PCI治療，隨訪12 個(gè)月，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率和再次血運(yùn)重建發(fā)生率較單純CAG 指導(dǎo)PCI 治療顯著降低。觀察組行FFR 檢測，發(fā)現(xiàn)36.1%中度狹窄血管FFR 值＜0.8，與FAME 研究[1]基本一致。

本研究結(jié)果和既往試驗(yàn)研究結(jié)果的不同可能有以下幾點(diǎn)原因：（1）對于很多臨床試驗(yàn)，不穩(wěn)定型心絞痛患者給予最優(yōu)化藥物治療或者PCI 治療，但是并未在FFR 指導(dǎo)下行PCI 或者藥物治療，對于該處冠狀動(dòng)脈狹窄是否能在功能學(xué)上導(dǎo)致患者心絞痛發(fā)作，目前還未得到證實(shí)，如FRISC-Ⅱ、ICTUS、RIAT-3 等研究并未采取FFR 指導(dǎo)PCI 治療[13]。臨床實(shí)踐中，采取FFR 指導(dǎo)PCI 的比例小于三分之一[14]。本研究中，觀察組研究對象均采取FFR 檢測，PCI 術(shù)后亦行FFR 檢測，使病變部位血管達(dá)到功能學(xué)重建。（2）PCI 所有置入的支架均為西羅莫司藥物洗脫支架，這可能是減少血運(yùn)重建比例的原因之一[15]。局部抗缺血藥物的使用與COURAGE 研究[16]類似，且比既往一般試驗(yàn)研究[17]使用濃度更高。（3）本研究主要終點(diǎn)事件不僅包括全因死亡、非致死性心肌梗死，而且將再次血運(yùn)重建納入范圍內(nèi)，這在既往試驗(yàn)研究中比較少見。已經(jīng)證明，急性冠狀動(dòng)脈綜合征高危人群經(jīng)血運(yùn)重建可以改善生存率和降低心肌梗死的發(fā)生率[18]。（4）觀察組心絞痛臨床表現(xiàn)較對照組顯著改善，可能與觀察組完全功能學(xué)重建相關(guān)。

結(jié)合本研究結(jié)果及臨床分析，并非每次施行介入手術(shù)都需要測定FFR，若患者表現(xiàn)出典型性胸痛，心電圖及心臟彩超等輔助無創(chuàng)檢查結(jié)果呈陽性，并且CAG 結(jié)果也同樣顯示胸痛因該罪犯血管所致，可直接進(jìn)行支架置入術(shù)治療。但這類簡單病例較少，對于中度狹窄的血管，為更好地指導(dǎo)治療，建議行FFR 檢測，根據(jù)FFR 決定是否行PCI 治療，并且使用FFR 決定是否對中度狹窄血管行支架置入治療，可以節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用并且改善患者的臨床預(yù)后。

本研究局限性：（1）入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，研究樣本量少，術(shù)后隨訪時(shí)間相對較短，對心血管事件的預(yù)測存在一定局限性，仍需大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。（2）隨訪期間雖然基于嚴(yán)格控制相關(guān)指標(biāo)，但是不能改善所有患者生活習(xí)慣等問題，可能對研究結(jié)果造成一定影響。（3）隨訪期間出現(xiàn)的不良事件，對行PCI 的患者未再行FFR 檢測，不能排除PCI 后未達(dá)到完全血運(yùn)重建的可能。（4）入選人群中可能合并微循環(huán)重度病變的患者，重度微循環(huán)疾病導(dǎo)致FFR 測量出現(xiàn)誤差，F(xiàn)FR 測量值將高于預(yù)期值并會(huì)低估心外膜血管狹窄的嚴(yán)重程度，為更好地排除此項(xiàng)，可行心肌灌注顯像或行微循環(huán)阻力指數(shù)檢測，明確微循環(huán)病變狀況。（5）此研究入選的人群只是冠狀動(dòng)脈多支血管病變不穩(wěn)定型心絞痛患者，對于穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死等患者已排除，以上論證不能擴(kuò)展至該類人群。

總之，在多支不穩(wěn)定型心絞痛患者中，使用壓力導(dǎo)絲測出的FFR 值來決定是否對非罪犯中度病變進(jìn)行血運(yùn)重建是安全的。隨訪12 個(gè)月后，F(xiàn)FR 結(jié)合CAG 指導(dǎo)PCI 治療較單純CAG 指導(dǎo)PCI 的不良事件發(fā)生率顯著減少，尤其在再次血運(yùn)重建方面，并且心絞痛臨床表現(xiàn)顯著緩解。治療中，對于非罪犯中度狹窄血管在FFR 指導(dǎo)下行PCI 治療，具有臨床借鑒意義。

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